Неоваскулярная глаукома (НВГ) относится к вторичным глаукомам, в основе ее развития лежит неоваскуляризация радужки и пролиферация фиброваскулярной ткани в углу передней камеры глаза (УПК). Ее характерной особенностью является так называемая рефрактерность ― устойчивость к общепринятым методам лечения. Впервые неоваскуляризация радужной оболочки глаза была описана в 1868 г. Bader. Позже, в 1879 г., Deutschmann показал взаимосвязь неоваскуляризации радужной оболочки и повышения внутриглазного давления (ВГД). Дальнейшие исследования, выполненные Nettleship в 1888 и 1906 г., позволили связать возникновение новообразованных сосудов в радужной оболочке с развитием диабетической ретинопатии и тромбозом центральной вены сетчатки [1]. Клинико-морфологическая характеристика позволяет выделить три стадии в развитии патологического процесса: рубеоз радужки, открытоугольную НВГ и закрытоугольную НВГ. На стадии рубеоза радужки возможны контроль и замедление процесса неоваскуляризации. При переходе ко второй или третьей стадии возникают трудно управляемые процессы, в значительной степени влияющие на эффективность лечения [2].
Эпидемиология НВГ разнообразна, зависит от многих факторов, в том числе и от причин, вызывающих повышение офтальмотонуса. В США пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) является основной причиной НВГ, на долю которой приходится 52,38% случаев. Следующими по частоте причинами являются окклюзия центральной вены сетчатки (ОЦВС) и неизвестные факторы, на которые приходятся 36,90 и 10,71% соответственно. В Корее ПДР, глазной ишемический синдром (ГИС) и ОЦВС являются основными причинами НВГ с соответствующими долями 67; 17 и 11%. Опубликованные в Китае данные показали, что 39,7% НВГ были вызваны ПДР, 22,9% — ОЦВС и 2,3% — ГИС [3].
Анализ современных научных публикаций позволяет выделить несколько групп заболеваний, приводящих к развитию НВГ [1]:
1. Глазные сосудистые патологии (ПДР, ОЦВС и ее ветвей, ГИС, окклюзия центральной артерии сетчатки, ретинопатия недоношенных).
2. Другие глазные патологии (регматогенная отслойка сетчатки, хронические увеиты, новообразования органа зрения).
3. Послеоперационные осложнения (катарактальная хирургия, витрэктомия, хирургия отслойки сетчатки).
4. Заболевания, не связанные с патологией органа зрения (окклюзия сонных артерий, каротидно-кавернозная фистула, лигация сонных артерий, болезнь Хортона, болезнь Такаясу).
Как видно из приведенной статистики, наиболее частыми причинами, приводящими к НВГ, являются ПДР, ОЦВС и ГИС [4—6]. В отличие от ОЦВС, при которой НВГ возникает в течение 3 мес от момента возникновения окклюзии, развитие гипоксии и ишемии при диабетической ретинопатии происходит относительно медленно. Основными факторами, вызывающими сосудистые осложнения при сахарном диабете, являются хроническая гипергликемия, окислительный стресс, ишемия-реперфузия и хроническое воспаление. В норме уровни фактора ангиогенеза эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) и ангиопоэтина-2 находятся в равновесии [7]. Исследования показали, что гипоксия и ишемия сетчатки приводят к выработке большого количества факторов, связанных с неоваскуляризацией [8, 9]. Это ведет к дисбалансу между процессами про- и антиангиогенеза. Таким образом, дисбаланс стимулирует ангиогенез и способствует формированию новых сосудов и пролиферативных мембран на глазном дне, в радужке и УПК. Связанными с ангиогенезом факторы являются VEGF, фактор роста гепатоцитов, индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа, инсулиноподобный фактор роста, фактор некроза опухоли (ФНО), воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [8—12].
VEGF является наиболее широко изученной группой факторов, участвующих в патогенезе НВГ [13—15]. Их продуцируют различные клетки сетчатки (клетки Мюллера, ретинальный пигментный эпителий, перициты и ганглиозные клетки), а также беспигментный цилиарный эпителий. Важно отметить, что небольшое количество VEGF требуется в нормальных глазах для поддержания нормального кровоснабжения глаза и нормального функционирования сетчатки [16]. Однако сверхэкспрессия VEGF может индуцировать разрушительный патологический неоваскулогенез. Повышенные уровни VEGF были обнаружены в водянистой влаге пациентов с НВГ, особенно после глазной хирургии, которая может способствовать диффузии VEGF в переднюю камеру [17] и указывает на критическую роль VEGF в патогенезе НВГ. Экспериментальные данные также показали, что инъекции человеческого рекомбинантного фактора VEGF приматам достаточно для развития неоваскуляризации радужки и НВГ [1].
В основном существует пять подтипов VEGF, каждый из которых может связываться со специфическими рецепторами подтипа и стимулировать тканеспецифический ангиогенез. Среди них VEGF-A является изоформой, наиболее тесно связанной с неоваскуляризацией, которая ингибирует клеточный апоптоз и дегенерацию капилляров и участвует в выживании эндотелиальных клеток. Уровень VEGF-A заметно повышен в стекловидном теле пациентов с ПДР [18]. Состояние гипергликемии и гипоксии вызывает каскад воспалительных реакций, стимулируя экспрессию VEGF, приводит к потере перицитов, апоптозу эндотелиальных клеток, утолщению базальной мембраны, что в совокупности приводит к разрушению гематоретинального барьера [19, 20]. Эти морфологические изменения в структуре ткани значительно усиливают диффузию факторов ангиогенеза и воспаления, тем самым запуская последующие биологические процессы. Также в результате хронической гипергликемии происходит накопление конечных продуктов гликирования, вызывая изменение белков внеклеточного матрикса, повреждение сосудов сетчатки и апоптоз клеток [21].
Все больше данных свидетельствует о том, что именно хроническое воспаление является ключевым фактором окклюзии капилляров и гипоксии в патогенезе НВГ, усиливая экспрессию VEGF и сосудистые аномалии [22, 23], хотя подробный молекулярный механизм остается неоднозначным. Было показано, что пациенты с ДР имеют более высокие уровни воспалительных цитокинов (например, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1β) и нейтрофилов в стекловидном теле [24]. Более того, уровни VEGF-A и ИЛ-8 в водянистой влаге пациентов с НВГ значительно выше, чем в контрольных группах, даже получавших анти-VEGF-терапию и после панретинальной лазерной коагуляции сетчатки (ПРЛКС) [23]. В воспалительной микросреде клетки Мюллера, микроглия, астроциты и T-клетки активируются, секретируя ФНО-α, ИЛ-6, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1) и VEGF, вызывая повреждение эндотелия, нарушение гематоретинального барьера и нейродегенерацию [19, 25]. Более того, недавно было обнаружено, что уровень лейкоцитов, нейтрофилов, соотношение нейтрофилы/лимфоциты и соотношение лимфоциты/моноциты связаны с процессом НВГ, а соотношение нейтрофилы/лимфоциты значительно выше при НВГ, вторичной по отношению к ОЦВС или ПДР, по сравнению со здоровыми людьми [26], что может представлять собой потенциальный биомаркер НВГ [27]. Исследования показывают, что интравитреальное введение (ИВВ) триамцинолона снижает экспрессию VEGF и проницаемость сосудов, ингибирует гибель клеток сетчатки, уменьшает лейкостаз и, в итоге, улучшает остроту зрения и функциональное состояние сетчатки [28]. Патогенез НВГ в глазах с увеитом до сих пор неизвестен. Исследования показали, что противовоспалительную терапию можно рассматривать в качестве первого выбора при переднем увеите, связанным с НВГ [29].
Стратегической целью лечения глаукомы, в том числе и неоваскулярной, является сохранение зрения при приемлемом качестве жизни. Реализация этой цели заключается в комплексном подходе, предусматривающем определенный алгоритм лечебных мероприятий: ПРЛКС, ИВВ анти-VEGF-препаратов, топическую гипотензивную терапию, хирургические вмешательства. Специальное внимание уделяют лечению коморбидных состояний. На основании рекомендаций Европейского глаукомного общества в части, касающейся НВГ, раннее выявление ишемии сетчатки и своевременное ее устранение являются наиболее важными аспектами лечения, которые минимизируют прогрессирование последующего процесса неоваскуляризации [30, 31].
С целью устранения ишемии сетчатки рекомендуют ПРЛКС и ИВВ анти-VEGF-препаратов [12]. Не всегда лечение НВГ оптимально начинать с проведения ПРЛКС [4, 32]. Согласно исследованиям разных авторов, ИВВ анти-VEGF-препаратов показало свою эффективность [4, 13, 33]. Периодическое их введение приводит к более быстрой регрессии неоваскуляризации, чем при ПРЛКС, и может быть подходящей терапией перед ее проведением. Тем не менее каждая доза инъекции анти-VEGF-препарата может действовать только до 6 нед, а трудности проникновения анти-VEGF-препарата в УПК ограничивают его эффективность в отношении воздействия на иридокорнеальную неоваскуляризацию. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для оптимизации метода доставки, дозы, времени и агента для введения анти-VEGF-препарата. ПРЛКС является общепризнанной процедурой при ишемических состояниях сетчатки, она уменьшает неоваскуляризацию переднего сегмента глаза, что предотвращает развитие НВГ. Рекомендуется проведение ПРЛКС в ближайшие сроки после выявления ишемии сетчатки. Если проведение ПРЛКС невозможно из-за непрозрачности преломляющих сред, следует выполнить ИВВ анти-VEGF-препарата и операцию по восстановлению прозрачности преломляющей среды с целью создания адекватных условий для проведения ПРЛКС, включая экстракцию катаракты или витрэктомию [34]. При своевременном лечении на ранней стадии вполне возможно, что неоваскуляризация регрессирует и этот процесс будет остановлен.
Наряду с ИВВ анти-VEGF-препаратов и ПРЛКС НВГ требует активного вмешательства для снижения ВГД [31, 35, 36]. Лекарственные препараты, применяемые при НВГ, включают гипотензивные капли, такие как ингибиторы карбоангидразы, бета-блокаторы и агонисты альфа-2-рецепторов. Препараты простагландинового ряда не рекомендуются, так как они могут поддерживать воспалительный процесс. Топическое применение стероидов и циклоплегиков может быть использовано для уменьшения воспаления. Другие лекарства, такие как гиперосмотические агенты (маннитол и др.), можно вводить временно для снижения ВГД [37—39].
В большинстве случаев медикаментозной терапии недостаточно для контроля ВГД и предотвращения дальнейшей потери зрения при закрытоугольной НВГ. Как только возникает блокада дренажной зоны УПК, медикаментозная терапия при НВГ оказывается практически неэффективной.
Хирургическое лечение НВГ включает трабекулэктомию в сочетании с антиметаболитами, дренажными устройствами, циклофотокоагуляцию и циклокриотерапию. Трабекулэктомия оказывается менее эффективна при НВГ из-за воспалительного процесса и неизбежного послеоперационного рубцевания. Важно отметить, что VEGF участвует не только в ангиогенезе, но и в процессах заживления ран и эпителизации. Кроме того, есть некоторые данные, свидетельствующие о высокой концентрации VEGF в теноновой оболочке у пациентов с неудачным исходом хирургических вмешательств, что также может объяснять высокую частоту неудач трабекулэктомии по поводу НВГ [8].
Многочисленные исследования подтверждают, что имплантация дренажных устройств более эффективна при рефрактерной глаукоме, такой как НВГ [8, 37, 40]. Дренажные устройства для глаукомы включают клапанные и неклапанные имплантаты. Имплантаты с клапаном рекомендуются для НВГ из-за их высокой эффективности и безопасности в снижении ВГД. Глаукомный клапан Ахмеда (КА), созданный Матином Ахмедом в 1993 г., обладает лучшим механизмом контроля ВГД и широко используется в клинической практике. В настоящее время существует не менее одиннадцати доступных моделей КА. Метаанализ, сравнивающий эффективность лечения НВГ, показал, что установка КА обеспечивают лучшую остроту зрения по сравнению с другими устройствами [41].
В последнее время все большее внимание привлекает микроинвазивная хирургия глаукомы, но ее эффективность при НВГ нуждается в дальнейшем подтверждении.
Лазерная циклокоагуляция по-прежнему является еще одним широко применяемым в клинической практике методом, который доказал свою эффективность в снижении ВГД и облегчении боли при далекозашедших формах НВГ [42]. Недавно была разработана микроимпульсная транссклеральная лазерная циклокоагуляция (MP-TSCPC), как заявляется, приводящая к меньшему повреждению цилиарного тела [43]. Все больше исследований подтверждают, что MP-TSCPC является успешным методом снижения уровня ВГД при рефрактерной глаукоме со значительно меньшими осложнениями по сравнению с традиционными циклодеструктивными процедурами [44—46].
Во многих исследованиях была показана более выраженная эффективность лечения при комбинации ИВВ анти-VEGF-препаратов, ПРЛКС и хирургических вмешательств [32, 33, 47—51].
В одной из работ рассмотрен вариант лечения неоваскулярной глаукомы у пациента с ПДР на обоих глазах и признаками неоваскуляризации УПК [32]. В данном исследовании акцент был сделан на интракамеральное введение бевацизумаба. Однако данный способ показал свою эффективность лишь в качестве дополнения к хирургическому лечению (промыванию передней камеры), поскольку частое проведение вышеописанной процедуры могло вызвать формирование декомпрессионной ретинопатии, приводящее к резкому снижению ВГД и экссудативной отслойке сетчатки. Однако следует отметить, что ИВВ анти-VEGF-препарата может быть эффективной мерой для устранения гифемы с целью улучшения обзора для дальнейшей ПРЛКС.
Y. Sun и соавторы разделили всех пациентов с НВГ по группам в соответствии с нозологической формой, вызвавшей неоваскулогенез. Всего групп было две: пациенты с ОЦВС и пациенты с ПДР. Уровень ВГД, сохранность зрительных функций и состояние радужной оболочки и УПК фиксировались перед курсом терапии и после него. В результате проведенного исследования была отмечена эффективность анти-VEGF-терапии в предотвращении распространения неоваскуляризации. Однако для достижения лучших результатов авторы рекомендовали сочетать введение бевацизумаба и антиглаукомную хирургию (в сочетании с факоэмульсификацией и/или витрэктомией). Кроме того, авторы не исключали возможности проведения ПРЛКС через некоторое время после снижения ВГД и стабилизации зрительных функций [13].
В ряде работ была отмечена эффективность лечения неоваскулярной глаукомы посредством введения бевацизумаба в сочетании с циклофотокоагуляцией [47, 48]. D. Vasudev и соавторы подчеркивают долгосрочное сохранение нормальной анатомии УПК у пациентов, получающих комбинированное лечение, по сравнению с пациентами, получающими либо интравитреальные инъекции, либо ПРЛКС. Всего было исследовано 23 пациента, у 12 из которых лечение включало как проведение ПРЛКС, так и применение анти-VEGF-терапии. У оставшихся 11 больных лечение сводилось к выполнению ПРЛКС без вспомогательных методов лечения. При этом в группе, получавшей комбинированную терапию, уровень ВГД был более приближен к целевому, чем в группе пациентов, проходивших только ПРЛКС. Это позволило подтвердить предположение о необходимости комбинированной терапии при лечении НВГ [48].
В исследованиях [49, 50] рассматривались две группы пациентов, которым была показана субтотальная витрэктомия. Первой группе пациентов проводили хирургическое лечение без предшествующего ИВВ анти-VEGF-препарата, в то время как вторая группа проходила предварительную процедуру ИВВ ранибизумаба. В ходе исследования было выявлено, что риск интраоперационного кровотечения ниже в группе пациентов, получавших анти-VEGF-терапию до хирургического вмешательства, что облегчало дальнейшее проведение ПРЛКС. Кроме того, время проведения операции во второй группе пациентов было также значительно ниже.
X. Shen и соавторы оценивали эффективность ИВВ ранибизумаба в сочетании с ПРЛКС и дальнейшим проведением трабекулэктомии. Кроме того, они рассматривали возможность лечения НВГ с помощью имплантации КА [52]. В первой группе пациентов полный регресс неоваскуляризации отмечался уже через неделю после проведения интравитреальной инъекции и ПРЛКС. При этом показатель достижения наибольшей остроты зрения превысил 80%. Через год после проведения комбинированного лечения удалось достигнуть максимально возможной остроты зрения и значительного снижения ВГД. Следует отметить, что подобный эффект отмечался и в группе пациентов, которым было проведено комбинированное лечение с имплантацией КА.
J.T. Sun и соавторы и A. Lyssek-Boron и соавторы в своих исследованиях оценивали применение антиглаукомных операций и имплантаций дренажных устройств [53, 54]. В работе [53] описаны пациенты с НВГ на фоне длительно существующей ПДР и ишемической ОЦВС, а также пациенты, у которых вторичная глаукома была вызвана другими заболеваниями без неоваскуляризации УПК. Антиглаукомная хирургия проводилась с применением дренажа Ex-press. Авторы обращают внимание на то, что уровень послеоперационного ВГД зависел от этиологии глаукомы. Так, в группе пациентов с НВГ ВГД сразу после операции было выше, чем у пациентов с обычно протекающей глаукомой. Однако через месяц после операции уровень ВГД снова повышался даже в случаях отсутствия блока УПК. В другом исследовании рассматривалось комбинированное лечение НВГ, возникшей на фоне ПДР, которое заключалось в одномоментной витрэктомии и имплантации КА. Во всех случаях отмечалось значительное снижение уровня ВГД, что позволило сделать заключение о целесообразности выполнения комбинированного лечения НВГ, обеспечивающего высокую эффективность [54, 55].
D. Brouzas и соавторы проанализировали лечение 11 пациентов, пятеро из которых перенесли витрэктомию по поводу тракционной отслойки сетчатки и гемофтальма. У остальных пациентов неоваскуляризация была следствием ОЦВС. На первом этапе лечения было проведено от одного до трех ИВВ бевацизумаба (данный препарат рассматривался в качестве вспомогательной меры лечения НВГ). В результате лечения уменьшилась неоваскуляризация, однако из-за остававшегося повышенным ВГД было необходимо проведение комбинированной терапии. В зависимости от уровня давления и клинической ситуации в качестве второго этапа рассматривались назначение антиглаукомных капель, проведение ПРЛКС или установка КА [49].
I. Putera и соавторы описали лечение пациента с НВГ, развившейся в результате ПДР, которое заключалось в комбинированной терапии (имплантация КА и ИВВ бевацизумаба с дальнейшим проведением ПРЛКС). После комбинации вышеописанных методов лечения пациенту понадобилось проведение нидлинга в сочетании с внутрикамерным введением бевацизумаба. Тем не менее возникла необходимость назначения антиглаукомных капель (тимолола и бринзоламида), поскольку уровень ВГД не соответствовал целевым значениям. После проведенного комплексного лечения была достигнута нормализация ВГД [50].
НВГ по форме относится к вторичным глаукомам. Среди причин называют как интра-, так и экстраокулярные факторы. Она имеет сложный патогенез, отличается клиническим полиморфизмом и рефрактерным характером течения. Современный алгоритм лечения предполагает комбинированные методики, включающие интравитреальное введение анти-VEGF-препаратов, ПРЛКС и хирургические вмешательства, включая дренажную хирургию. Такой комплексный подход способен замедлить прогрессирование заболевания и создать условия для сохранения зрительных функций. Важное значение имеют раннее выявление признаков неоваскуляризации при наличии факторов риска и корректные меры профилактики. Появление новых сведений об участии цитокинов в патогенезе неоваскуляризации свидетельствует о необходимости их дальнейшего изучения.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.