Наследственные оптические нейропатии (НОН) — группа нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся первичной потерей структуры и функции ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) с последующей гибелью их аксонов, развитием частичной атрофии зрительных нервов. В зависимости от генетического варианта клиническая картина НОН может несколько различаться, однако, как правило, заболевание имеет ряд типичных особенностей: снижение остроты зрения обоих глаз, развитие дисхроматопсии, наличие центральных или центроцекальных скотом, побледнение диска зрительного нерва (ДЗН) и уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), преимущественно папилломакулярного пучка [1, 2].

По оценке ряда авторов, наиболее распространенными являются наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) и аутосомно-доминантная оптическая нейропатия (АДОН). Как правило, пациенты с НОНЛ и АДОН имеют нарушения только со стороны органа зрения, лишь в некоторых случаях оптическая нейропатия может быть всего одним из симптомов тяжелой наследственной патологии. Аутосомно-рецессивные оптические нейропатии (АРОН), в отличие от НОНЛ и АДОН, часто характеризуются не только поражением органа зрения, но и широким спектром экстраокулярных проявлений, связанных с митохондриальной дисфункцией, включая мозговую, сердечную, мышечную или слуховую симптоматику [3—6].

Развитие оптической нейропатии как при синдромальных, так и при несиндромальных патологиях — это уникальная клиническая особенность митохондриальных заболеваний. Связано это с тем, что внутриглазная часть аксонов ГКС лишена миелиновой оболочки и, следовательно, крайне энергозависима [7], поэтому, как правило, при митохондриальных нарушениях основным патологическим офтальмологическим паттерном является поражение ГКС [5].

Несиндромальные АРОН изначально описывались в литературе как исключительно редкие, врожденные и очень тяжелые формы НОН. Однако в 2000-е годы появилось понимание, что частота встречаемости рецессивных форм НОН существенно недооценена, а их клиническое разнообразие — от тяжелой врожденной формы до медленно прогрессирующей оптической нейропатии с поздним дебютом — мало изучено. В 2003 г. был локализован ген на хромосоме 8q21-q22 [6] и выделены пять патогенных генетических вариантов, вызывающих развитие клинической симптоматики АРОН. Позже были определены гены TMEM126A, ACO2, RTN4IP1, WFS1 и NDUFS2, кодирующие соответственно: белок внутренней мембраны митохондрий, участвующий в сборке I комплекса дыхательной цепи митохондрий (ДЦМ) [8, 9]; митохондриальную аконитазу [10, 11]; митохондриальную оксидоредуктазу [12]; трансмембранный белок вольфрамин, участвующий в регуляции жизненного цикла нервных клеток [13, 14]; 49 кДа центральную субъединицу I комплекса дыхательной цепи митохондрий [15, 16].

Несмотря на достаточное количество генов, ассоциированных с АРОН, аутосомно-рецессивные формы НОН в некоторых исследованиях встречаются несколько реже доминантных. Группа ученых из университетской клиники Angers (Франция), во главе с M. Charif в 2021 г. опубликовала результаты исследования [3] с участием 1102 пациентов с различными формами НОН. У всех пациентов первоначально были исключены мутации митохондриальной ДНК (мтДНК), далее проводился поиск мутаций с помощью секвенирования нового поколения в 22 генах ядерной ДНК (яДНК). У 186 (17%) пациентов были обнаружены мутации, ассоциированные с АДОН, в то время как у 59 (5%) пациентов определялись мутации, связанные с АРОН. По данным исследования, наиболее распространенным генетическим вариантом, встречающимся среди пациентов, была мутация p.R55X в гене TMEM126A (8,47%), кодирующем протеин внутренней мембраны митохондрий [8]. Рецессивные варианты в гене ACO2 были обнаружены в 13 (22,3%) семьях, а у представителей 9 (15,2%) семей обнаруживался вариант RTN4IP1 в рецессивной форме. Рецессивные варианты в генах SPG7 (8,47%), OPA1 (5,08%) и SLC25A46 (1,69%), YME1L1 были ассоциированы с синдромальными оптическими нейропатиями. Данное молекулярно-генетическое исследование позволило выявить генетический дефект в 22% случаев и было ограничено поиском мутаций только в 22 генах яДНК, ассоциации которых с НОН были известны.

Мутации в гене ACO2. Ген митохондриальной аконитазы ACO2 кодирует фермент, который катализирует превращение цитрата в изоцитрат в цикле трикарбоновых кислот [17]. Как правило, мутации в гене ACO2 имеют доминантный тип наследования. В 2012 г. впервые была описана гомозиготная мутация в гене ACO2, ассоциированная с развитием тяжелой ферментной недостаточности с аутосомно-рецессивным характером наследования, приводящей к инфантильной цереброретинальной дегенерации, или, иначе, амавротической идиотии [18]. В 2021 г. M. Charif и соавторы опубликовали еще одну статью [4], в которой представили результаты исследования с участием около 1000 человек европейского происхождения с генетически не подтвержденным диагнозом НОН. Было выявлено, что АДОН развиваются в результате моноаллельных мутаций в ACO2 и встречаются значительно чаще, чем рецессивные варианты. У 61 пациента с НОН были обнаружены мутации в гене ACO2, ассоциированные с развитием как АДОН, так и АРОН. У 50 пациентов были обнаружены гетерозиготные мутации гена ACO2, связанные с АДОН, в то время как у 11 пациентов — биаллельные мутации, ассоциированные с АРОН. К тому же рецессивные НОН сопровождаются экстраокулярной симптоматикой в 27% случаев, в то время как доминантные — только в 11%. Синдромальные АРОН, ассоциированные с ACO2, приводят к развитию тяжелой прогрессирующей неврологической патологии: атаксии, энцефалопатии, умственной отсталости, микроцефалии, атрофии мозжечка и зрительных нервов, нередко в патологический процесс вовлекается и сетчатка [10, 18—20]. Оптическая нейропатия является постоянным и отличительным признаком как синдромальных, так и несиндромальных вариантов заболеваний, связанных с мутацией в гене ACO2. В литературе описано лишь несколько случаев изолированной оптической нейропатии. Так, в исследовании M.D. Metodiev и соавторов приведено описание двух пациентов из одной семьи французского происхождения с изолированной оптической нейропатией, вызванной биаллельными мутациями в гене ACO2. У обоих пациентов в возрасте 3—5 лет отмечалось снижение остроты зрения, в дальнейшем были выявлены центроцекальные скотомы, дисхроматопсия, побледнение ДЗН и истончение СНВС, экстраокулярная симптоматика отсутствовала. У обоих пациентов были обнаружены биаллельные гетерозиготные мутации p.Leu74Val и p.Gly661Arg в гене ACO2 [10]. Позже J.C. Kelman и соавторы описали еще двух пациентов с АРОН из одной семьи. У обоих братьев были обнаружены компаунд-гетерозиготные мутации в гене ACO2 NM_001098.2: c.220C>G (p.Leu74Val) и NM_001098.2: c.2208 + 1dup [21]. В 2020 году S. Gibson и соавторы описали еще две компаунд-гетерозиготные мутации в гене ACO2 у двух детей с АРОН из одной семьи: c.1894G>A (p.Val632Met) и c.487G>T (p.Val163Leu) [17]. Примечательно, что при мутациях в гене ACO2 клиническое течение оптической нейропатии у пациентов с рецессивным вариантом наследования более тяжелое по сравнению с пациентами с доминантной формой НОН. Так, согласно данным исследования группы ученых во главе с M. Charif, свыше 60% пациентов с АРОН имеют остроту зрения ниже 0,1, в то время как острота зрения у пациентов с АДОН более чем в 80% случаев выше 0,1 [4].

Мутации в гене MCAT. Гомозиготные мутации p.L81R и p.R212W в гене MCAT также описаны в ассоциации с синдромальной и несиндромальной формами АРОН [22, 23]. Предполагается, что ген MCAT кодирует трансацилазу малонил-КоА — митохондриальный протеин, участвующий в биосинтезе жирных кислот. Протеин локализуется в митохондриях, где он катализирует перенос малонильной группы от малонил-КоА к митохондриальному белку-носителю ацилу [23, 24].

Совместная работа группы китайских и японских ученых под руководством H. Li и M. Yamamoto стала первым исследованием, в котором рассматривалась ассоциация мутаций в гене MCAT с развитием АРОН [22]. Авторы указывают, что экспрессия гена MCAT происходит исключительно в митохондриях ГКС, которые ввиду своей высокой метаболической активности отличаются содержанием большого количества митохондрий. Мутации в гене приводят к нестабильности структуры белка MCAT, что, в свою очередь, существенно снижает экспрессию гена, изменяя морфологическую структуру внутренней мембраны митохондрий. В эксперименте было показано, что у мышей с нокаутом гена MCAT определялось повреждение СНВС, сходное по патогенетическому механизму с фенотипом оптической нейропатии. В исследовании были описаны два брата китайского происхождения, которым в возрасте 8 лет была диагностирована несиндромальная оптическая нейропатия. У обоих пациентов наблюдалось постепенное снижение зрения, при офтальмоскопии было выявлено побледнение ДЗН и истончение СНВС во всех квадрантах, по данным оптической когерентной томографии. Помимо частичной атрофии зрительных нервов, у этих пациентов наблюдался горизонтальный нистагм, однако других нарушений со стороны органа зрения и экстраокулярных симптомов выявлено не было. У обоих пациентов по результатам полного секвенирования экзома были обнаружены две гомозиготные миссенс-мутации — p.L81R и p.R212W — в гене MCAT. Эти данные указывают на важную роль гена MCAT в поддержании нормальной функции митохондрий, а мутации p.L81R и p.R212W в этом гене могут приводить к прогрессирующей оптической нейропатии.

Позже французскими исследователями был описан еще один случай АРОН у молодой женщины с гомозиготной миссенс-мутацией p.Asp171Asn в гене MCAT [23]. S. Gerber и соавторы провели полное секвенирование экзома у пациентов из 51 семьи с генетически не подтвержденным диагнозом НОН и обнаружили компаунд-гетерозиготную мутацию у одной пациентки французского происхождения. В возрасте 20 лет у нее случилось внезапное двустороннее снижение остроты зрения, впоследствии были выявлены центральная скотома, дисхроматопсия и истончение СНВС, по данным оптической когерентной томографии. Клиническая картина оптической нейропатии у этой пациентки соответствовала клиническому течению НОН.

Мутации в гене WFS1, локализованном преимущественно в 8-м экзоне, приводят к апоптозу нервных клеток в результате нарушения структуры трансмембранного белка вольфрамина, участвующего в регуляции кальциевого обмена в эндоплазматическом ретикулуме [13, 14]. Существует около 150 мутаций этого гена [13], как правило, они ассоциированы с большим разнообразием клинических проявлений с доминантным и рецессивным типом наследования, включая синдром Вольфрама, изолированную АРОН, изолированную АДОН, а также АРОН в сочетании с тугоухостью [25—28]. По данным J. Grenier и соавторов, биаллельные мутации в гене WFS1 были обнаружены у 3 из 24 пациентов с несиндромальной АРОН, у 8 пациентов с аутосомно-рецессивным синдромом Вольфрама; гетерозиготные мутации были обнаружены у 4 из 20 неродственных пациентов с АДОН [29].

Мутации в гене RTN4IP. До недавнего времени роль мутаций в гене RTN4IP1 в развитии клинической симптоматики НОН рассматривалась как несущественная. RTN4IP1 кодирует митохондриальный протеин, определяющий активность фермента хинон-оксидоредуктазы, который, в свою очередь, принимает участие в функционировании I и IV комплексов ДЦМ, а также в процессах формирования и ветвления дендритов [12]. Наиболее частыми клиническими проявлениями таких мутаций были тяжелые ювенильные энцефалопатии с ранним дебютом, а также выраженная мышечная слабость. Однако C. Angebault и соавт. [12] описали четыре семьи с клинической картиной НОН. У всех пациентов были обнаружены мутации в гене RTN4IP1, кодирующем митохондриальный фермент убихинон-оксидоредуктазу. RTN4IP1 относится к семейству ретикулонов, кодирующих белки наружной мембраны митохондрий и принимающих участие в процессах роста и ветвления дендритов. Отмечается, что ортологичный ему ген RAD8 участвует в процессе преобразования ультрафиолетового излучения в нервный импульс [12, 30]. При анализе фибробластов у пациентов с клиническими проявлениями НОН было отмечено снижение экспрессии белка, кодируемого геном, что приводило к нарушениям I и IV комплексов ДЦМ, а также к повышенной чувствительности фибробластов кожи к ультрафиолетовому излучению. С помощью полного секвенирования экзома у двух представителей первой семьи с неуточненным ранее генетическим диагнозом была обнаружена нуклеотидная замена p.Arg103His в гомозиготном состоянии, изменяющая функции RTN4-связывающего белка. Во второй и третьей семьях был обнаружен генетический вариант p.Arg103His в гомозиготном состоянии. У обоих пациентов авторы описывали легкое или средней тяжести течение заболевания. В четвертой семье нуклеотидная замена c.308G>A была обнаружена у двух сестер с ранним дебютом снижения зрения. У обеих девушек помимо билатеральной оптической нейропатии отмечались также нистагм, статокинетический мозжечковый синдром и трудности в обучении. Авторы обратили внимание на довольно ранний дебют заболевания у всех пациентов с мутациями в гене RTN4IP1, что, по их мнению, может приводить как к нарушению формирования нормального зрительного акта, так и к более ранним функциональным нарушениям на клеточном уровне, возможно, в пренатальном периоде. Авторы, исходя из молекулярных функций RTN4IP1, предполагают, что мутации в нем вызывают комбинированные изменения в ГКС: нарушают функции митохондрий, негативно влияют на процессы восприятия ультрафиолетового излучения, а также вызывают нарушения процессов роста, формирования и ветвления дендритов.

Мутации в гене TMEM126A. Еще один ген, мутации в котором ассоциированы с развитием АРОН, — TMEM126A. Изначально наличие мутаций в данном гене связывали с ювенильными энцефалопатиями, однако в ряде исследований [8, 31] показана взаимосвязь между изменениями в гене и развитием оптической нейропатии. Гомозиготная нонсенс-мутация p.Arg55X в гене TMEM126A была впервые идентифицирована у пациентов с несиндромальной АРОН в 2009 г. [8]. С тех пор эта же мутация была выявлена у других пациентов североафриканского происхождения с несиндромальной АРОН [31, 32]. В 2012 г. D. Julie и соавторы описали семью марокканского происхождения с тремя детьми, страдающими рецессивным вариантом несиндромальной оптической нейропатии. У детей была идентифицирована гомозиготная мутация p.Arg55X в гене TMEM126A, в то время как оба клинически здоровых родителя оказались носителями гетерозиготной мутации. Интересно, что у четвертого ребенка, носителя гетерозиготной мутации, наблюдалась лишь временная потеря зрительных функций после физической нагрузки [32]. Позже были идентифицированы другие однонуклеотидные варианты мутаций сплайсинга в гене TMEM126A, являющиеся причиной развития несиндромальной АРОН: мутация c.86+2T>C в гомозиготном состоянии у пациентки турецкого происхождения, мутация p.S36 L в гомозиготном состоянии у двух пациентов из Ирака [11], гомозиготная мутация c.497A>G, p.Q166R у пациентки из Италии [33]. У всех пациентов отсутствовали признаки синдромальной патологии. Характерными для АРОН, ассоциированной с мутациями в гене TMEM126A, являются ранний дебют, побледнение ДЗН и наличие центральной скотомы; некоторые пациенты помимо оптической нейропатии имели признаки нейросенсорной тугоухости легкой степени [31].

Изначально предполагалось, что TMEM126A, являясь белком мРНК, локализованным на внутренней мембране митохондрий, участвует в синтезе крупных митохондриальных белковых комплексов [34—37], необходимых для нормального функционирования ГКС. Позднее, в 2021 г., L.E. Formosa и соавторы установили, что TMEM126A участвует в сборке ND4-модуля дистального региона I комплекса ДЦМ [9].

Мутации в гене NDUFS2. До недавнего времени считалось, что мутации в этом гене ассоциированы с тяжелой синдромальной патологией, например с синдромом Ли, Ли-подобными синдромами, прогрессирующей энцефаломиопатией с ранним началом [38—41]. Ранее в литературе были описаны 11 пациентов из 9 семей с изолированной недостаточностью I комплекса ДЦМ, связанной с мутацией NDUFS2. У всех пациентов был диагностирован синдром Ли или Ли-подобный синдром, и примечательно, что у 7 из 11 пациентов заболевание сопровождалось офтальмологической симптоматикой, характерной для НОНЛ. У четырех оставшихся пациентов офтальмологическое обследование не было проведено в связи с тяжелым общим состоянием. Предположительно, оптическая нейропатия является постоянным признаком и отличительной чертой заболеваний, вызванных мутацией в гене NDUFS2. В 2017 г. S. Gerber и соавторы впервые описали изолированное поражение зрительного нерва с типичной для НОНЛ клинической картиной. Три пациента из одной семьи французского происхождения обратились к офтальмологу с жалобами на острое, безболезненное, практически одновременное снижение зрения на обоих глазах, экстраокулярные симптомы при этом отсутствовали. На момент обращения при офтальмологическом осмотре были выявлены отек ДЗН и извитость сосудов, дисхроматопсия, центральная и центроцекальные скотомы. Через год у всех пациентов развилась частичная атрофия зрительного нерва. При проведении скрининга мутации в генах OPA1, SPG7, TMEM126A, ACO2 и RTN4IP1 были исключены. Все пациенты несли компаунд-гетерозиготную мутацию c.158A>G (p.Tyr53Cys) и c.923A>G (p.Tyr308Cys) в гене NDUFS2. Было выдвинуто предположение, что наличие в одном локусе двух рецессивных аллелей в гетерозиготном состоянии может привести к развитию изолированной несиндромальной оптической нейропатии. В отличие от ранее описанных мутаций в гене NDUFS2 с тяжелым мультисимптомным фенотипом, изолированная оптическая нейропатия сопровождалась незначительным снижением функции I комплекса ДЦМ: показатели активности I комплекса в фибробластах кожи пациентов были сопоставимы с показателями в фибробластах кожи лиц контрольной группы [15]. Согласно имеющимся исследованиям, зачастую именно компаунд-гетерозиготные мутации приводят к развитию изолированной АРОН.

Мутации в гене DNAJC30. Работа I комплекса ДЦМ, синтез которого кодируется как мтДНК, так и яДНК, нарушается при НОНЛ. I комплекс ДЦМ крайне чувствителен к воздействию окислительного стресса. Для поддержания его высокой функциональности каждая субъединица может подвергаться репарации вне зависимости от сохранности оставшегося комплекса. Было показано, что накопление нефункционирующих субъединиц I комплекса ДЦМ происходит в отсутствие белка DNAJC30. Дальнейшие исследования протеома и баз белковых взаимодействий показали взаимодействие DNAJC30 с субъединицами N-модуля, находящегося в части I комплекса, расположенной в матриксе митохондрий. По-видимому, белок DNAJC30, являясь шапероном I комплекса дыхательной цепи, способствует своевременной репарации и деградации поврежденных субъединиц N-модуля I комплекса, а также замене их на новые субъединицы [42].

В 2018 г. были описаны биаллельные мутации ядерного гена DNAJC30, ассоциированные с развитием АРОН с типичной клинической картиной НОНЛ. В ходе исследований у 33 пациентов были идентифицированы мутации в ядерном гене DNAJC30: у 29 пациентов были обнаружены гомозиготные мутации c.152A>G (p.Tyr51Cys), у четырех пациентов — гомозиготные мутации c.232C>T (p.Pro78Ser) и c.302T>A (p.Leu101Gln), при этом необходимо отметить, что мутаций мтДНК, которые могли бы послужить причиной развития заболевания, у этих пациентов выявлено не было. Ожидалось, что мутации в гене DNAJC30 приведут к развитию тяжелых мультисистемных патологий, которые обычно развиваются в результате мутаций в генах, кодирующих три основные субъединицы I комплекса ДЦМ, однако при этой мутации наблюдалось развитие изолированного поражения со стороны органа зрения [43]. Лишь одной пациентке из Германии в возрасте двух лет был диагностирован синдром Ли, ассоциированный с гомозиготной мутацией в гене DNAJC30. Интересно, что большинство пациентов с мутацией p.Tyr51Cys в гене DNAJC30 — выходцы из стран Восточной Европы: России, Польши, Украины, Румынии [42]. Кроме того, в России вклад мутаций в гене DNAJC30 в развитие НОН значительно выше, так как на АРОН, ассоциированную с мутацией в гене DNAJC30, приходится четверть всех случаев с НОН с клинической картиной НОНЛ. В исследовании Н.Л. Шеремет и соавторов была проанализирована выборка из 107 пациентов с клинической картиной НОНЛ: мутации мтДНК были выявлены в 77,6% случаев (83 пациента), а мутации гена DNAJC30 — в 22,4% случаев (24 пациента) [44].

Как для НОНЛ, так и для АРОН, связанной с геном DNAJC30, характерны неполная пенетрантность и явное преобладание мужского пола среди пациентов с развившимся заболеванием в соотношении 5:1. Несмотря на ряд сходных симптомов, характерных для НОН, ассоциированных с мутациями мтДНК и яДНК, были выявлены незначительные различия в возрасте манифестации заболевания и в скорости восстановления остроты зрения. При АРОН восстановление зрительных функций наблюдается чаще, к тому же восстановление происходит в более ранние сроки по сравнению с НОНЛ, развивающимися в результате мутаций мтДНК. Кроме того, есть предположение, что пациенты с АРОН, ассоциированной с геном DNAJC30, лучше отвечают на терапию идебеноном [42].

Таким образом, АРОН представляют особый интерес среди других генетических вариантов НОН. Несмотря на то что мутации в генах, ассоциированных с АРОН, в основном приводят к серьезной синдромальной патологии, нельзя недооценивать их вклад в развитие изолированных форм НОН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.