Маркеры ретинальной ишемии при тромботической микроангиопатии, ассоциированной со злокачественной артериальной гипертензией, по данным оптической когерентной томографии

Злокачественная артериальная гипертензия (ЗАГ) — клинический синдром, характеризующийся тяжелой стойкой диастолической артериальной гипертензией (140 мм рт.ст. и более) с признаками ишемического повреждения органов-мишеней — почек, сердца, головного мозга, глаз [1]. В настоящее время ЗАГ рассматривается как одна из причин тромботической микроангиопатии (ТМА) — особого варианта поражения сосудов микроциркуляторного русла, которое характеризуется множественными тромбозами, приводящими к развитию ишемического повреждения органов, и являющимся жизнеугрожающим состоянием при отсутствии лечения [2].

Морфологически ТМА проявляется отеком и отслойкой эндотелиальных клеток, формированием тромбов в местах эндотелиального повреждения, что является причиной окклюзии сосудов и воспаления сосудистой стенки. К основным клиническим проявлениям ТМА относят микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению потребления и ишемическое поражение органов, в первую очередь почек и центральной нервной системы, вследствие нарушения перфузии. Лабораторными признаками острой ТМА являются шизоциты в мазке периферической крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы и снижение уровня гаптоглобина в сыворотке крови [3, 4].

Поскольку почки являются одним из основных органов-мишеней ТМА, ее верификация осуществляется с помощью нефробиопсии. Однако пациентам с ЗАГ нефробиопсию выполняют крайне редко ввиду опасности кровотечений из-за трудно контролируемого артериального давления, а также наличия тромбоцитопении, что затрудняет своевременное установление диагноза.

Проведенные исследования подтверждают связь между наличием патологии почек, а также артериальной гипертензии почечного генеза и изменениями на глазном дне, косвенно указывая на единый механизм поражения сосудов этих органов [5], что может объясняться сходным строением микроциркуляторного русла почек и глаза. S. Ameda и соавторы отмечают нарушение зрения при ЗАГ, вплоть до внезапной его потери, что, вероятно, обусловлено скоростью развития ишемии глаза при такой патологии [6]. Кроме того, ТМА, ассоциированная с ЗАГ, также является причиной поражения сетчатки и зрительного нерва [7].

Своевременная диагностика и современный подход к терапии этой патологии основаны на изучении состояния органов-мишеней. Оптическая когерентная томография (ОКТ) является неинвазивным высокотехнологичным методом исследования, который позволяет оценить структурные изменения сетчатки in vivo с микронным разрешением [8]. Кроме того, неинвазивное исследование ретинальных сосудов стало возможным благодаря применению ОКТ с функцией ангиографии (ОКТА), позволяющей оценивать отдельные сосудистые сплетения сетчатки, степень их ишемии и наличие патологического поражения микроциркуляторного русла сетчатки [9].

Помимо известных очаговых патологических изменений сетчатки при артериальной гипертензии, выявляемых с помощью ОКТ, и определяемых уже при офтальмоскопии, таких как твердые экссудаты, представляющие собой очаговые гиперрефлективные очаги в наружных слоях сетчатки, ватообразные очаги — утолщение слоя нервных волокон сетчатки, а также отек диска зрительного нерва, существует ряд ОКТ-признаков, не визуализируемых офтальмоскопически.

Микроциркуляторное русло сетчатки имеет сложное строение. Поверхностное и глубокое ретинальные сосудистые сплетения обеспечивают кислородом внутренние и средние слои сетчатки, в то время как наружные слои сетчатки получают питание от хориокапилляров. По данным W. Wong и соавторов, для ЗАГ характерны выраженные ишемические изменения в хориокапиллярах, приводящие к острому очаговому поражению ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в виде черных пятен на глазном дне (пятна Эльшнига — участки инфаркта хориоидеи), а также ОКТ-признаки серозной отслойки нейроэпителия вследствие нарушения перфузии хориоидеи [10].

Однако большинство исследователей отмечают при сосудистых заболеваниях, в том числе при артериальной гипертензии, патологические изменения во внутренних и средних слоях сетчатки, визуализируемые с помощью ОКТ [11, 12]. Подобные изменения могут проявляться так называемыми зонами дезорганизации внутренних ретинальных слоев (DRIL — disorganization of retinal inner layers), отражающими степень ишемического поражения сетчатки, и связаны с изменениями капиллярного русла сетчатки и нарушением перфузии тканей [13]. По мнению G. Alan и соавторов, атрофия внутренних и средних слоев сетчатки свидетельствует о нарушении ретинального кровообращения [14].

Ряд источников указывают на ОКТ-признаки поражения преимущественно внутреннего ядерного слоя (ВнЯС) сетчатки в виде гиперрефлективных очагов, с дальнейшей атрофией в виде истончения этого слоя и элевацией наружных слоев сетчатки при различных ишемических патологических состояниях, в том числе при артериальной гипертензии [15, 16]. Этому ОКТ-признаку, представляющему собой очаговый инфаркт средних слоев сетчатки, разные авторы дают различные наименования. Однако большинство авторов обозначают данный признак ОКТ термином парацентральная острая срединная макулопатия (ПОСМ) [17, 18]. С появлением ОКТА стала понятна ишемическая этиология ПОСМ, а именно, изолированная ишемия в бассейне глубокого сосудистого сплетения сетчатки [19].

Цель исследования — определить маркеры ретинальной ишемии при ТМА глаза, ассоциированной с ЗАГ.

Совместно с сотрудниками отделения нефрологии ГБУЗ «ГКБ им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ» обследованы 6 пациентов (12 глаз) с диагнозом ТМА, ассоциированной с ЗАГ. Средний возраст составил 40,2±5,8 года (5 мужчин, 1 женщина).

Показатели артериального давления (АД). Максимальный уровень систолического АД составил 290—270 мм рт.ст. (50%), 260—220 мм рт.ст. (50%). Максимальный уровень диастолического АД — 200 мм рт.ст. (16,7%), 160—150 мм рт.ст. (33,3%), 140 мм рт.ст. (50%).

У всех пациентов выявлено нарушение функции почек — повышение уровня креатинина крови и снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (табл. 1).

Таблица 1. Общая и лабораторная характеристика обследованных пациентов

Примечание. * — референсные значения.

Синдром ТМА подтвержден у всех пациентов с помощью нефробиопсии, в результате которой выявлены признаки острого микроангиопатического процесса в виде отека эндотелиальных клеток капилляров клубочков, тромбы в просвете мелких артерий, артериол и капилляров. При этом такие лабораторные признаки острой ТМА, как снижение уровня гемоглобина в крови и тромбоцитопения, шизоциты в мазке периферической крови, отмечались не у всех пациентов из исследуемой группы.

Помимо стандартного офтальмологического обследования всем пациентам проведена ОКТ (OCT Spectralis (Heidelberg Engineering, Германия)), а также ОКТА (REVO (Optopol Technology Sp. z o.o, Польша)). Выполнен анализ качественных изменений на ОКТ, а также подсчет средних значений толщины ВнЯС, наружного ядерного и наружного плексиформного слоев сетчатки.

Группу контроля составили 6 здоровых лиц (12 глаз) соответствующего пола и возраста с уровнем артериального давления в пределах нормальных значений и не имеющих заболевания почек в анамнезе.

Статистический анализ. Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлены в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics v.26 (разработчик — IBM Corporation, США). При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывали t-критерий Стьюдента. Полученные значения t-критерия Стьюдента оценивали путем сравнения с критическими значениями. Различия показателей считали статистически значимыми при уровне p<0,05. Для оценки уровня значимости различий использовали точный критерий Фишера. Полученное значение точного критерия Фишера p>0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий. Значение p<0,05 — об их наличии.

Жалобы на снижение остроты зрения обоих глаз предъявляли 2 пациента, преходящее снижение остроты зрения — 3, появление «темных пятен» перед глазами — 1, жалобы отсутствовали у 1 пациента. Максимально корригированная острота зрения обоих глаз составила: 1,0—0,8 (2 пациента), 0,7—0,6 (3 пациента), 0,5 (1 пациент). При проведении биомикроскопии переднего отрезка глаза патологические изменения не выявлены. Уровень внутриглазного давления на момент осмотра был в пределах нормы у всех пациентов. При офтальмоскопии у всех пациентов обнаружены симптомы билатеральной гипертонической нейроретинопатии: симптом артериовенозного перекреста II—III степени (12 глаз), очаги твердых экссудатов (8 глаз) и интраретинальные кровоизлияния в макуле (2 глаза), «ватообразные» очаги в макуле и у границы диска зрительного нерва (ДЗН) (4 глаза), отек ДЗН (2 глаза).

На ОКТ (рис. 1, а, б) обнаружены очаги гиперрефлективных включений в наружных слоях сетчатки, соответствующие отложению твердых экссудатов, участки утолщения слоя нервных волокон сетчатки, соответствующие локализации «ватообразных» очагов, а также очаги дезорганизации и атрофии внутренних слоев сетчатки (табл. 2).

Рис. 1. Результаты оптической когерентной томографии сетчатки.

а — пациент 1: гиперрефлективные включения, соответствующие отложению твердых экссудатов (красная стрелка), участки утолщения слоя нервных волокон сетчатки, соответствующие локализации «ватообразных» очагов (синяя стрелка); б — пациент 2: зона дезорганизации внутренних слоев сетчатки с участками истончения и атрофии (желтая стрелка), расположенная периваскулярно (периваскулярная зона — рамка).

Таблица 2. Качественные показатели оптической когерентной томографии при тромботической микроангиопатии, ассоциированной со злокачественной артериальной гипертонией

Кроме того, у 5 (83%) пациентов обследуемой группы в макулярной зоне сетчатки обнаружены билатеральные преимущественно множественные (в количестве от 3 до 7 у каждого пациента) локальные участки истончения ВнЯС с элевацией наружного плексиформного и наружного ядерного слоев (рис. 2, а, б). Большинство (67%) очагов имели периваскулярную локализацию (см. табл. 2), у обследованных группы контроля подобные изменения на ОКТ не выявлены. При анализе количественных показателей ОКТ обнаружено статистически значимое истончение ВнЯС у пациентов группы ТМА, ассоциированное с ЗАГ, по сравнению с обследованными группы контроля (p=0,004) (табл. 3).

Рис. 2. Результаты оптической когерентной томографии сетчатки пациента 5.

а — участки локального истончения внутреннего ядерного слоя с элевацией наружного плексиформного и наружного ядерного слоев в перифовеолярной зоне сетчатки параваскулярно (красные стрелки); б — участки локальных изменений сетчатки: истончение внутреннего ядерного слоя (желтая стрелка) с элевацией наружного плексиформного (зеленая стрелка) и наружного ядерного слоев (синяя стрелка).

Таблица 3. Количественные показатели оптической когерентной томографии у пациентов с тромботической микроангиопатией, ассоциированной со злокачественной артериальной гипертонией, и у обследованных группы контроля

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. n — количество глаз; ТМА — тромботическая микроангиопатия; ЗАГ — злокачественная артериальная гипертензия. Жирным шрифтом выделена достоверность различий по сравнению с контрольной группой (p<0,005).

С целью выявления связи обнаруженных изменений на ОКТ с нарушением микроциркуляции сетчатки проведена ОКТА, по данным которой обнаружено соответствие зон локального истончения ВнЯС с элевацией наружных слоев зонам обеднения капиллярного русла на уровне глубокого сосудистого сплетения сетчатки (рис. 3).

Рис. 3. Результаты оптической когерентной томографии сетчатки.

а — en face; б — периваскулярная зона ишемии; в — ангиорежим, глубокое сосудистое сплетение сетчатки: обеднение капиллярного русла (границы отмечены красными стрелками); г — фотография глазного дна в инфракрасном свете.

Синдром ТМА представляет собой особый тип поражения сосудов микроциркуляторного русла (артерий малого калибра, артериол и капилляров), обусловленный повреждением эндотелия сосудов, что приводит к системному микротромбообразованию с развитием ишемии разных органов-мишеней [20]. ТМА объединяет группу гетерогенных заболеваний со сходными клиническими проявлениями, но различным патогенезом. К первичной ТМА относят тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, типичный или шига-токсин-опосредованный гемолитико-уремический синдром (ГУС) и атипичный или комплемент-опосредованный ГУС. Причины развития вторичной ТМА многообразны и включают аутоиммунные заболевания, вирусные инфекции, осложнения беременности, прием некоторых лекарственных препаратов, а также ЗАГ. Примечательно, что ЗАГ может быть причиной ТМА и ее следствием, вопрос о том, что первично, до сих пор остается дискутабельным.

Для верификации ТМА почек проводят нефробиопсию, которая является крайне опасной процедурой из-за возможности кровотечений при ЗАГ, особенно, в сочетании с тромбоцитопенией. Исследовать микроциркуляторное русло глаза можно прижизненно неинвазивными диагностическими методами. Учитывая анатомическое сходство микроциркуляторного русла почек и глаза, определение маркеров глазной ишемии при ТМА, ассоциированной с ЗАГ, представляет особый интерес, позволяя осуществлять своевременную диагностику и адекватную терапию этого тяжелого заболевания, даже при отсутствии лабораторных признаков ТМА.

В результате исследования сетчатки пациентов с ТМА, ассоциированной с ЗАГ, на ОКТ выявлены изменения офтальмоскопической картины, характерные для артериальной гипертензии: очаги гиперрефлективных включений в наружных слоях сетчатки, соответствующие отложению твердых экссудатов; участки утолщения слоя нервных волокон сетчатки, соответствующие локализации «ватообразных» очагов.

Кроме того, у большинства (83%) пациентов обнаружены билатеральные преимущественно множественные периваскулярные очаги истончения ВнЯС с элевацией наружного плексиформного и ядерного слоев сетчатки парацентральной локализации, у обследованных группы контроля подобные изменения отсутствовали. Гиперрефлективное полосообразное поражение средних слоев центральной сетчатки, по данным ОКТ, большинство авторов определяют как ПОСМ — острое ретинальное повреждение, ассоциированное с ишемией средних слоев парафовеальной сетчатки и возникшее по причине вероятной окклюзии глубокого капиллярного ретинального сплетения [16—19]. В исходе ПОСМ формируется истончение ВнЯС с деформацией наружных слоев сетчатки [18, 21—25], которые ряд авторов считают хронической формой ПОСМ [22, 25]. Ишемическая этиология ПОСМ стала понятна в результате появления ОКТА — метода, позволяющего неинвазивно послойно визуализировать сосудистое русло сетчатки и хориоидеи [15—19].

G. Casalino и соавторы полагают, что истончение ВнЯС обусловлено очаговой ишемией на уровне промежуточного и глубокого капиллярных сплетений сетчатки [24]. Подобные изменения на ОКТ выявляют при различных ишемических состояниях [18, 21]. M.A. Burnasheva и соавторы обнаружили изменения на ОКТ, соответствующие хронической форме ПОСМ, почти у 89% пациентов с умеренной гипертензией при отсутствии статистически значимых различий плотности поверхностного и глубокого капиллярных сплетений сетчатки по сравнению с данными ОКТА пациентов контрольной группы [21]. Авторы рассматривают подобные единичные изменения по данным ОКТ в качестве наиболее раннего признака нарушения ретинальной микроциркуляции.

Группа авторов из США сообщают о сходных изменениях на ОКТ при кардио- и цереброваскулярной патологии [26], введя термин ретинальные ишемические периваскулярные повреждения (retinal ischemic perivascular lesions — RIPL). Авторы предполагают ишемическую природу возникновения RIPL, которые представляют собой атрофию и истончение внутреннего ядерного слоя сетчатки с компенсаторным смещением наружного плексиформного и ядерного слоев (см. рис. 3). Данное изменение на ОКТ статистически значимо чаще обнаруживали у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. По мнению авторов, RIPL может быть биомаркером очаговой ишемии сетчатки при сердечно-сосудистой патологии.

При ТМА, ассоциированной с ЗАГ, выявляемые при ОКТ множественные билатеральные очаги истончения внутреннего ядерного слоя с элевацией наружных слоев сетчатки, по нашему мнению, представляют хроническую форму ПОСМ с переходом в атрофию внутреннего ядерного слоя. На снимках ОКТА выявлены зоны обеднения глубокого сосудистого сплетения сетчатки, соответствующие очагам, определяемым при проведении ОКТ. Мы полагаем, что наличие очагового, преимущественно периваскулярного повреждения сетчатки (по данным ОКТ) у пациентов с ТМА, ассоциированной с ЗАГ, является результатом локальной ишемии глубокого капиллярного ретинального сплетения. Учитывая подтвержденную у всех пациентов посредством нефробиопсии ТМА почек и анатомическое сходство строения микроциркуляторного русла почек и глаза, можно предположить, что данные очаги являются экстраренальным проявлением ТМА, ассоциированной с ЗАГ. В свою очередь, данное проявление обусловлено генерализацией микроангиопатического процесса и распространением его на микроциркуляторное русло глаза.

Кроме того, обращает на себя внимание частота выявления данного томографического признака: при обследовании 6 человек мы выявили большое количество участков хронической ПОСМ (21 очаг у 5 пациентов группы, от 3 до 7 у каждого пациента билатерально), что может свидетельствовать о тяжести процесса и степени поражения системы микроциркуляции глаза.

Помимо очаговых изменений на ОКТ, при ТМА, ассоциированной с ЗАГ, мы выявили статистически значимое истончение ВнЯС, что может являться результатом ишемии внутренних слоев сетчатки, предположительно глубокого капиллярного сплетения с последующей атрофией ВнЯС сетчатки [27]. У всех пациентов, по данным ОКТА, обнаружены зоны обеднения глубокого сосудистого сплетения сетчатки. Однако нам не удалось провести корреляционный анализ средней толщины ВнЯС сетчатки и плотности глубокого капиллярного сплетения сетчатки по причине недостаточного числа пациентов. Необходимы дальнейшие исследования взаимосвязи ОКТ и ОКТА биомаркеров с увеличением исследуемой выборки.

Таким образом, маркерами ретинальной ишемии, по данным оптической когерентной томографии, при тромботической микроангиопатии, ассоциированной со злокачественной артериальной гипертензией, являются очаги истончения внутреннего ядерного слоя с элевацией наружного плексиформного и наружного ядерного слоев сетчатки преимущественно периваскулярной локализации. Очаги на оптических когерентных томограммах в ангиорежиме соответствуют участкам обеднения глубокого капиллярного сплетения сетчатки. Очаги истончения внутреннего ядерного слоя с элевацией наружных слоев сетчатки на оптических когерентных томограммах являются, вероятно, исходом парацентральной острой срединной макулопатии. Учитывая подтвержденную посредством нефробиопсии тромботическую микроангиопатию почек и анатомическое сходство строения микроциркуляторного русла почек и глаза, можно предположить, что очаги «хронической» парацентральной острой срединной макулопатии, по данным оптической когерентной томографии, при злокачественной артериальной гипертонии являются биомаркерами тромботической микроангиопатии глаза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Ш, Н.К., Т.С.

Сбор и обработка материала: Е.К., М.Д.

Статистическая обработка данных: Е.К.

Написание текста: Е.К.

Редактирование: В.Ш., Н.К., Т.С., М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.