Болезнь Бехчета (ББ), согласно последним научным представлениям, является аутоантиген-опосредованным аутовоспалительным заболеванием неизвестной этиологии, которое характеризуется мультисистемным васкулитом, рецидивирующим течением язвенного процесса в ротовой полости и на гениталиях, частым поражением глаз, суставов, желудочно-кишечного тракта, нервной и сердечно-сосудистой систем [1]. Заболевание встречается преимущественно в странах Центральной и Восточной Азии, Средиземноморского побережья (по ходу Великого шелкового пути).

В соответствии с современной классификацией, принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г., ББ относят к группе системных васкулитов без преобладающего типа сосудистого поражения (васкулит с вариабельным диаметром пораженных сосудов) [2]. Заболевание впервые было выделено в отдельную нозологическую форму в 1917 г. турецким дерматологом Хулуси Бехчетом, который описал классическую триаду симптомов — увеит, афтозный стоматит и язвенное поражение гениталий, но впервые этот симптомокомплекс был описан еще Гиппократом в V в. до н.э. В связи с полиморфизмом симптомов и вариабельностью их сочетаний Европейская антиревматическая лига (European League Against Rheumatism, EULAR) в 2018 г. рекомендовала заменить термин «болезнь Бехчета» на «синдром Бехчета» [3].

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез ББ до настоящего времени остаются до конца не изученными. Предполагают влияние различных этиологических факторов, таких как бактериальная и вирусная инфекции, гормональные нарушения, нарушения врожденного (innate) и приобретенного (адаптивного) иммунитета, стресс и загрязнение окружающей среды, а также нарушения микробиома ротовой полости и желудочно-кишечного тракта.

Предполагается, что в патогенезе ББ ключевую роль играет аутоиммунный каскад, поддерживающий сигналы от поврежденных клеток организма, вследствие чего развивается гиперреакция иммунной системы на внешние стимулы, что ведет к неконтролируемой активации приобретенного иммунитета с нарушением функции T-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток [4—8].

Генетически обусловленная природа болезни подтверждается определенным географическим распространением, семейной агрегацией, ассоциацией с генами комплекса гистосовместимости и другими генами.

Хорошо известна ассоциация ББ с антигеном гистосовместимости HLA-B51, частота выявления которого при этом заболевании, по разным данным, составляет от 40 до 80%, причем достоверно чаще этот антиген выявляют у мужчин с тяжелым поражением глаз и неврологическими нарушениями.

Из других генов HLA-комплекса определенное значение в развитии болезни может играть ген MIC-A. Он отличается высоким полиморфизмом и часто выявляется у пациентов с другими иммуновоспалительными заболеваниями, в том числе спондилоартритами (СпА). Этот факт интересен в контексте давно известных клинических перекрестов между ББ и СпА, которые нередко создают диагностические трудности. Общие клинические признаки ББ и СпА в свое время послужили причиной включения этого заболевания в группу СпА. Следует отметить, что примерно у 6% пациентов с ББ с поражением глаз выявляют сочетание антигенов HLA-B5(51) и ассоциированного со СпА HLA-В27, которое, вероятно, может лежать в основе перекрестной клинической симптоматики [9—12].

Определенный интерес представляют также отдельные гены, не относящиеся к HLA-комплексу, — гены, кодирующие синтез ряда цитокинов, факторов роста, молекул адгезии. Некоторые из них также являются общими для ББ и СпА: аминопептидаза эндоплазматического ретикулума (ERAP1), ген рецептора интерлейкина-23 (ИЛ-23R) [13, 14].

Сообщалось также и о других генетических ассоциациях при ББ, в том числе с генами KIR-комплекса (иммуноглобулиноподобный рецептор клеток-киллеров), полиморфизмы генов ИЛ-37, ИЛ-18, лептина [15, 16].

ББ относится к иммуновоспалительным заболеваниям, связанным с дисбалансом как врожденного, так и приобретенного иммунитета и с активацией T-лимфоцитов-хелперов 1-го типа (Th-1). Роль Th1-звена иммунного ответа при ББ подтверждалась повышенной экспрессией интерферона-γ, ИЛ-2, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-1а, -6, -12, -13, -15 и других провоспалительных цитокинов. Существуют доказательства важной роли в развитии ББ повышения уровня цитокинов, ассоциирующихся с Th17, в частности ИЛ-17, ИЛ-23, которые имеют значение как в инициации, так и в поддержании воспалительной реакции [17].

Определенную роль в патогенезе ББ играет сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). В одном из недавних исследований оценивали уровни VEGF и растворимого рецептора к VEGF (sVEGFR-1) у больных ББ с тяжелыми органными поражениями и сосудистыми нарушениями [18].

Оказалось, что сывороточные уровни VEGF и sVEGFR-1, а также соотношение VEGF/sVEGFR-1 были достоверно выше у пациентов с ББ в сравнении с контрольной группой, что подтвердило значение этого фактора в развитии тромбозов при ББ.

Для выявления новых серологических биомаркеров, ассоциированных с ББ, Y. Cheng и соавт. [19] было выполнено исследование протеомного профиля циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов с ББ.

Исследование циркулирующих иммунных комплексов, выделенных из сыворотки крови пациентов с ББ, с применением масс-спектрометрии позволило идентифицировать по крайней мере 17 потенциальных антигенов, ассоциированных с ББ. Один из выделенных белков — антитела к тубулину-1 — выявляли при ББ с чувствительностью и специфичностью 61,36 и 88,4% соответственно. Дальнейший анализ показал, что антитубулин-1с ассоциирован с риском развития тромбозов глубоких вен и узловатой эритемой.

В другом исследовании, касающемся роли антигенов и антител при ББ, исследовали антитела класса IgM к альфа-енолазе (AAEA) (гликолитический фермент, содержащийся во многих тканях человека), их возможную ассоциацию с клиническими проявлениями ББ и воспалительной активностью [20].

Высокий уровень IgM AAEA достоверно чаще наблюдали у пациентов с ББ в сравнении с энтеропатическими СпА и здоровыми людьми и достоверно чаще при высокой активности ББ в сравнении с неактивным заболеванием. Эти данные подтверждают предположение о том, что альфа-енолаза может быть одним из ключевых таргетных антигенов, ассоциированным с активностью болезни, слизисто-кожными и скелетно-мышечными проявлениями.

Обсуждались роль других биологически активных молекул — хемокинов и их рецепторов, а также растворимого CD4-лиганда (sCD40L) — в развитии ББ и их ассоциация с активностью и клиническими проявлениями болезни [21].

В исследовании S.F. Perazzio и соавт. [22] было показано, что уровни рецепторов CD40L в плазме крови были значительно выше у пациентов с ББ в сравнении с контрольной группой, что позволило предположить роль пути CD40 — CD40L в инициации патологического процесса у больных ББ. Предполагают, что CD40L, наряду с Toll-подобными рецепторами (TLR), компонентами других рецепторов с различными лигандами, участвуют в высвобождении внеклеточных ловушек нейтрофилов (neutrophil extracellular traps, NET). NET представляют собой сети внеклеточных волокон, в основном состоящих из ДНК нейтрофилов. Активация и высвобождение NET или NETоз в организме человека играет как физиологическую (защитную), так и патологическую роль, связанную с процессами воспаления и тромбообразования, которые наблюдают в том числе при ББ.

Определенное значение в патогенезе ББ придавали белкам теплового шока (heat shock protein, HSP). Экспрессия этих белков активируется при повышении температуры и других клеточных стрессах. В физиологических условиях они выполняют функцию защиты от бактерий, а также ответственны за формирование полноценной структуры белка (фолдинг). Иммунная гиперреактивность в ответ на HSP, который становится повреждающим сигналом для иммунной системы, с дальнейшей активацией звеньев T- и B-клеточного иммунитета, высвобождением провоспалительных цитокинов может рассматриваться как часть антимикробной или иной защиты организма. Роль HSP в патогенезе глазных проявлений ББ подтверждалась на животных моделях увеита, которые удавалось купировать введением компонентов HSP [23].

Под действием лимфоцитов происходит активация эндотелиальных клеток и нейтрофилов, которые, в свою очередь, демонстрируют повышенную фагоцитарную активность, хемотаксис, продуцируют свободные радикалы и лизосомальные ферменты.

Что касается непосредственной роли инфекционных агентов в развитии болезни, то, несмотря на многолетнюю (более 80 лет) историю изучения этого вопроса, истинная роль бактерий и вирусов в развитии ББ остается неясной [24—28].

Клиническая картина и диагностика

В силу отсутствия каких-либо специфических лабораторных маркеров ББ ключевую роль в постановке диагноза играют клинические проявления заболевания. В течение длительного времени использовались критерии, разработанные в 1990 г. Международной группой по изучению болезни Бехчета (International Study Group for Behçet s Disease, ISGBD). В 2014 г. разработаны новые критерии ББ, основанные на балльной оценке клинических признаков (см. таблицу).

Критерии болезни Бехчета (ISGBD, 2014)

В соответствии с этими критериями заболевание может быть классифицировано как ББ при сумме баллов ≥4. При этом тест патергии не является обязательным и не учитывается при первичном подсчете баллов. Тем не менее, если этот тест выполнен и оказался положительным, может быть добавлен один дополнительный балл [29, 30].

Особенности клинических проявлений ББ могут существенно различаться у разных пациентов. Общим для всех признаком является чередование периодов обострений и ремиссий заболевания, приводящих к постепенному развитию необратимых изменений в пораженных органах и тканях [31].

Поражение слизистых оболочек — наиболее характерный клинический признак ББ, который развивается у абсолютного большинства пациентов. При этом афтозный стоматит в 47—86% случаев служит первым проявлением заболевания, которое может за несколько лет предшествовать проявлениям других симптомов [32].

Другое классическое проявление ББ — образование генитальных язв, по внешнему виду и характеру течения сходных с язвами слизистой оболочки полости рта [33, 34].

Поражение кожи при ББ может проявляться в виде папулопустулезных высыпаний, узловатой эритемы, тромбофлебита и др. Папулопустулезные высыпания относятся к распространенным кожным проявлениям ББ, их частота выше у пациентов с положительным тестом патергии и поражением суставов [35, 36].

Несмотря на высокую частоту поражения слизистых оболочек и кожи, прогноз заболевания зависит от других клинических проявлений — вовлечения сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта и органа зрения. Поражение кишечника при ББ необходимо дифференцировать с болезнью Крона, язвенным колитом и глютеновой энтеропатией. При этом кишечная симптоматика может быть обусловлена повреждением как слизистой оболочки, так и мезентериальных сосудов [37].

Поражение суставов — достаточно частый симптом, возникающий почти у половины пациентов с ББ, но не являющийся специфичным. В патологический процесс вовлекаются преимущественно крупные суставы (коленные, голеностопные, лучезапястные и локтевые) с развитием неэрозивного моно- или олигоартрита, реже — полиартрита, обычно несимметричного. По разным данным, от 1,6 до 52% пациентов с ББ отмечают боль в спине, при этом у них могут быть рентгенологические признаки спондилита и сакроилиита [10, 12].

Поражение нервной системы (так называемый нейро-Бехчет) при ББ наблюдают в 5—10% случаев, чаще у мужчин. Преобладает поражение центральной нервной системы (ЦНС). Существенное значение в диагностике нейро-Бехчета имеет магнитно-резонансная томография головного мозга, позволяющая дифференцировать ББ с другими заболеваниями ЦНС. В большинстве случаев паренхиматозное поражение ЦНС при ББ протекает в форме подострого менингоэнцефалита. Непаренхиматозное поражение включает в себя васкулит сосудов головного мозга, тромбоз вен и венозных синусов головного мозга и асептический менингит, характеризующийся крайне неблагоприятным прогнозом [38, 39].

Вовлечение сосудистого русла, как и большинство органных поражений, чаще возникает у мужчин и составляет, по данным разных авторов, от 5 до 40%. Результаты морфологического исследования подтверждают наличие васкулита во всех пораженных органах. В отличие от других системных васкулитов для ББ характерно более частое поражение венозного русла, приводящее к повреждению и дисфункции эндотелия сосудов с высоким риском образования тромбозов из-за выраженной воспалительной активности, сопровождающейся гиперкоагуляцией за счет активации эндотелиальных клеток и тромбоцитов. Вследствие поражения vasa vasorum в процесс могут быть вовлечены крупные сосуды [40, 41].

В литературе широко обсуждается связь более тяжелого течения ББ с мужским полом. Причины данного феномена не выяснены, в основном дискутируется вопрос влияния мужских гормонов на иммунный ответ и позитивность по HLA-B5(51) антигену. Предполагают, что эстрогены способны подавлять провоспалительную функцию сосудистого эндотелия и нейтрофилов, чем можно объяснить более мягкое течение болезни у женщин. Однако сывороточный уровень тестостерона и эстрадиола у мужчин с ББ существенно не отличается от такового у здоровых лиц [42, 43].

Поражение глаз относится к ключевым диагностическим критериям и является одним из параметров тяжести течения ББ. По данным разных авторов, частота глазных проявлений при ББ составляет 64—80%. Считается, что увеит при ББ чаще развивается у молодых мужчин на 2—4-м году болезни, но может манифестировать и в дебюте заболевания. Поражение глаз проявляется вначале односторонним воспалением в переднем сегменте глаза: редко — кератит, эписклерит, склерит, чаще — передний увеит. Позже воспаление затрагивает стекловидное тело и задний отрезок глаза (задний увеит). Со временем воспаление приобретает двусторонний характер с рецидивирующим течением.

Передний увеит (иридоциклит) протекает в виде острого негранулематозного поражения продолжительностью до 2—3 мес, с отеком радужки и появлением большого количества воспалительных клеток в переднем сегменте глаза. В 6—30% случаев образуется транзиторный гипопион различной степени выраженности. Гипопион считается специфичным признаком увеита при ББ [44—48].

Поражение задних отделов глаза — сетчатки и сосудистой оболочки (хориоретинит) — возникает у 30—70% пациентов с ББ и в 25% случаев приводит к потере зрения [48]. При заднем увеите наблюдаются васкулит сетчатки, некротические очаги, папиллит и отек макулы. В начальной стадии воспаления выявляются расширение сосудов сетчатки, единичные ретинальные фокусы, кистовидный макулярный отек. В дальнейшем появляются признаки повреждения стенок ретинальных сосудов: муфты, кровоизлияния. В патологический процесс чаще вовлекаются вены (перифлебит), реже артерии (периартериит). При выраженном воспалительном процессе ретинальные сосуды подвергаются окклюзии. На поздних стадиях возникают острые циркуляторные нарушения в сосудах сетчатки и зрительного нерва: тромбоз центральной вены сетчатки, обструкция центральной артерии сетчатки, макулярный отек, иногда образование неоваскулярной мембраны, ишемическая нейропатия. Примерно в 15% случаев отмечают оптический неврит, приводящий к частичной атрофии зрительного нерва, что является частой причиной нарушения зрения. В литературе описана также картина нейроретинита с последующим образованием тракционной отслойки сетчатки, вторичной глаукомы и атрофии зрительного нерва [49—53].

Поражения задних отделов глаза при ББ необходимо дифференцировать с вирусными ретинитами и острым идиопатическим мультифокальным ретинитом.

Интенсивное помутнение стекловидного тела может препятствовать офтальмоскопии глазного дна и затруднять своевременную диагностику воспалительных изменений в заднем сегменте глаза.

Панувеит — сочетание переднего и заднего увеита с поражением стекловидного тела — чаще развивается у мужчин. Рецидивирующее течение процесса с частыми и длительными обострениями (три-четыре обострения в год продолжительностью в среднем до 1 мес), характерное для увеита при ББ, способствует развитию осложнений: атрофических изменений радужной оболочки, задних или передних синехий, осложненной катаракты (которая может быть в том числе следствием проводимого лечения), вторичной глаукомы, дистрофии сетчатки, макулярной дистрофии и атрофии зрительного нерва.

Лечение

В соответствии с рекомендациями EULAR 2018 г., для оптимального ведения пациентов с ББ необходим мультидисциплинарный подход, лечение увеита требует тесного сотрудничества офтальмолога и ревматолога [3].

Целью лечения поражений органа зрения при данном заболевании, как и лечения ББ в целом, является достижение и поддержание клинической ремиссии, что обеспечивает стабилизацию функциональных возможностей пациента, сохранение его качества жизни и трудоспособности.

Объем лечебных мероприятий при увеите зависит от локализации воспаления (передний, задний отрезок глаза либо панувеит), выраженности воспалительной реакции в структурах глаза, факторов неблагоприятного прогноза. Лечение изолированного переднего увеита в отдельных случаях может проводиться топическими глюкокортикоидами (ГК) в сочетании с циклоплегическими агентами. Пара- или ретробульбарные инъекции ГК позволяют быстро купировать воспаление в патологическом очаге. Однако при тяжелом течении заболевания и при наличии факторов неблагоприятного прогноза (молодой возраст, мужской пол, ранний дебют) показано назначение системной иммуносупрессивной терапии.

Для таких пациентов нужно рассматривать терапию циклоспорином A в дозе 2—5 мг/кг в сутки или азатиоприном 100—200 мг/сут.

Вовлечение задних отделов глаза при ББ требует обязательного назначения системной иммуносупрессивной терапии азатиоприном, циклоспорином A, интерфероном-α или ингибиторами ФНО-α. Результаты рандомизированных контролируемых исследований подтверждают высокую эффективность этих препаратов в отношении сохранения остроты зрения и профилактики рецидивов [54, 55].

Для быстрого купирования воспаления показано системное применение ГК (преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела в день в течение месяца с последующим снижением дозы). Для лечения задних, периферических и генерализованных увеитов с 80-х годов ХХ в. в офтальмологии используют пульс-терапию: трехкратное внутривенное капельное введение 500—1000 мг метилпреднизолона с последующим переходом на поддерживающие дозы ГК. При этом в рекомендациях по ведению пациентов с ББ подчеркивается, что системные ГК должны назначаться не в виде монотерапии, а только в комбинации с иммуносупрессантами.

Имеются данные об успешном применении экстракорпоральных методов (гемосорбции и плазмафереза в комбинации с пульс-терапией ГК) в лечении аутоиммунных воспалительных заболеваний глаз, в том числе и при ББ с тяжелым фармакорезистентным течением заболевания. Клинико-лабораторные, морфометрические и биохимические исследования показали эффективность гемосорбции при купировании острого воспалительного процесса и стабилизирующее воздействие этих методов на эпителиальные ткани глаза, иммунную активность, а также на системные проявления основного заболевания [56—58].

При развитии у пациента макулярного отека вследствие окклюзии центральной вены сетчатки, по данным исследования А.В. Шеланковой и соавт. [59], эффективным является интравитриальное введение антиангиогенных (анти-VEGF) препаратов.

В связи с центральной ролью ФНО-α в развитии воспаления, которая была продемонстрирована в ряде лабораторных исследований на животных моделях (повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови и внутриглазной жидкости), возникло предположение о том, что блокирование активности ФНО-α может оказаться эффективным в терапии увеита, ассоциированного с аутоиммунными заболеваниями; это нашло подтверждение и в клинической практике. Ингибиторы ФНО-α в значительной степени изменили подходы к лечению широкого спектра иммуновоспалительных заболеваний, в том числе ассоциированных с увеитом [60].

Ингибиторы ФНО-α при ББ с тяжелыми формами увеита применяются уже два десятилетия. Моноклональные антитела к ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб) оказались высокоэффективными в лечении глазных проявлений ББ, в том числе при длительном применении [61—66]. В 2017 г. адалимумаб официально одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) и Европейским агентством лекарственных средств (European Medicines Evaluation Agency, EMEA) для лечения неинфекционного увеита.

Важно, что своевременное назначение ингибиторов ФНО-α позволяет использовать более низкие дозы ГК («стероидосберегающий эффект»), что уменьшает риск развития ассоциированных с ГК осложнений.

Определенные надежды возлагали и на антиинтерлейкиновые препараты: гевокизумаб, канакинумаб (ингибиторы ИЛ-1), секукинумаб (ингибитор ИЛ-17).

Секукинумаб не продемонстрировал эффекта в лечении увеита при ББ: по результатам рандомизированного контролируемого исследования III фазы с участием 118 пациентов с ББ и увеитом, назначение секукинумаба в дозе 300 мг не привело к снижению частоты рецидивов увеита и уменьшению количества воспалительных клеток в стекловидном теле. В настоящее время секукинумаб не используется для лечения увеита при ББ [67].

В обсервационное ретроспективное исследование по оценке ингибиторов ИЛ-1 анакинры и канакинумаба было включено 19 пациентов (31 глаз) с ББ и увеитом [68]. Пациенты могли получать ингибиторы ИЛ-1 в виде монотерапии либо в комбинации с синтетическими базисными противовоспалительными препаратами или ГК, среди них были как «бионаивные» пациенты, так и получавшие ранее ингибиторы ФНО-α. Через 12 мес лечения частота обострений увеита снизилась с 200 до 49 эпизодов на 100 пациенто-лет. Также к 12-му месяцу лечения достоверно снизились частота ретинальных васкулитов (по данным флюоресцентной ангиографии) и доза применяемых системно ГК. При этом значимых различий между результатами лечения ингибиторами ИЛ-1 и генно-инженерными биологическими препаратами в качестве средств первой или второй линии терапии выявлено не было. Результаты исследования позволили авторам сделать вывод об эффективности ингибиторов ИЛ-1 в лечении увеита, связанного с ББ. Однако это исследование было открытым, ретроспективным, с небольшим количеством пациентов.

Неоднозначны представленные в 2018 г. результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования по оценке эффективности гевокизумаба у пациентов с ББ и увеитом (исследование EYEGUARD) [69]. Гевокизумаб назначали в дозе 60 мг подкожно 1 раз в 4 нед в сравнении с плацебо на фоне снижения дозы ГК. Препарат уменьшал выраженность воспаления в структурах глаза, в том числе макулярный отек, оказывал стероидосберегающий эффект, что в целом позитивно влияло на остроту зрения, однако достоверно не отражалось на развитии обострений увеита. Таким образом, первичная конечная точка исследования не была достигнута.

В настоящее время ингибиторы ИЛ-1 не включены в рекомендации по лечению увеита при ББ. По-видимому, требуются дальнейшие исследования для определения возможности применения этих препаратов у данной категории пациентов.

Заключение

ББ — заболевание с чрезвычайно широким фенотипом, многообразием вариантов течения и клинических проявлений, для которого характерно мультиорганное поражение. Ряд характеристик определяют своеобразность и даже уникальность этой болезни. С одной стороны, ББ — васкулит с вариабельным поражением сосудов разного калибра и локализации, с интра-и периваскулярным воспалением, с другой — имеются явные клинико-генетические параллели со СпА, воспалительными заболеваниями кишечника. Сочетание и выраженность симптомов широко варьируют у разных пациентов и могут зависеть от их пола и этнической принадлежности. Поражение глаз — одно из определяющих прогноз и тактику лечения проявлений ББ. Своевременная диагностика и адекватное лечение увеита способствуют предотвращению обострений и необратимых изменений. Современные врачи имеют в своем распоряжении достаточно целый арсенал лекарственных препаратов, тем не менее прогноз у пациентов с увеитом при ББ продолжает оставаться серьезным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.