Воспалительный процесс в сосудистой оболочке глаза несет в себе угрозу потери зрительной функции. Этиология примерно половины случаев увеитов, диагностированных у пациентов с соматической патологией при лечении в многопрофильном стационаре, остается невыясненной [1].

Наиболее известными причинами увеита являются аутоиммунное поражение и инфекции глаз. Многие лекарственные средства (ЛС), применяемые как системно, так и местно, интраокулярно, могут также вызывать развитие увеита, однако в клинической практике ЛС зачастую не рассматривают в качестве возможной причины воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза [1].

Под увеитом в узком смысле слова понимают воспалительный процесс, развивающийся в увеальной оболочке глаза, однако в течение уже длительного времени увеитом называют любое внутриглазное воспаление (ретинит, хориоретинит, ретинохориоидит) [2]. Во всем мире принята классификация, основанная на анатомическом принципе [2]:

— передний увеит — ирит, передний циклит, иридоциклит;

— срединный увеит — парспланит, периферический увеит, задний циклит;

— задний увеит — хориоидит, ретинит, хориоретинит, нейроувеит;

— генерализованный увеит — панувеит.

ЛС могут приводить к поражению любых отделов сосудистой оболочки глаза. В большинстве случаев в поражении сосудистой оболочки глаз, ассоциированном с приемом определенных ЛС, участвуют аутоиммунные механизмы, но возможно и прямое токсическое действие ЛС [3].

Распространенность

Лекарственно-индуцированный увеит встречается относительно редко. По данным Casey Eye Institute штата Орегон (США), частота лекарственно-индуцированного увеита среди всех случаев воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза составляет около 0,5% [4].

Вместе с тем частота лекарственно-индуцированного увеита значительно возросла в последние годы с появлением новых ЛС — биологических агентов, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ), ингибиторы BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, белок-кодирующий ген, продукты которого регулируют сигнальные пути роста клеток) и MEK (mitogen-activated/extracellular signal-regulated kinase, митоген-активированная протеинкиназа), ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, анти-VEGF), ингибиторы фактора некроза опухоли-α (иФНО-α), а также системные бисфосфонаты и некоторые противовирусные препараты. Так, увеит диагностируется у 1—10% пациентов, получающих терапию ИКТ, BRAF- и MEK-ингибиторами, анти-VEGF-препаратами, и более чем у 10% пациентов при применении противовирусного препарата цидофовира. Данные о ЛС, прием которых определенно или вероятно ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного увеита, суммированы в таблице [1, 5, 6].

ЛС, прием которых определенно или вероятно ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного увеита [1, 5, 6]

Примечание. Существуют единичные сообщения о возможном развитии увеита в отношении следующих ЛС: пилокарпин, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, кломифен, хинидин, топиромат, туберкулин [6]. БЦЖ — бацилла Кальмета—Герена, ВГД — внутриглазное давление, НЛР — нежелательная лекарственная реакция.

* — шкала Наранджо выявляет степень связи между приемом ЛС и развитием НЛР (≥9 баллов — связь определенная, 5—8 баллов — вероятная, 1—4 балла — возможная, 0 — сомнительная).

Клиническая картина, диагностика

Временной промежуток между началом применения ЛС и появлением симптомов увеита варьирует от нескольких дней до месяцев [2]. Общие симптомы включают боль в глазу, светобоязнь, появление плавающих помутнений и снижение зрения [3]. Боль развивается вследствие раздражения нервов в передней части увеального тракта (при воспалении переднего отдела радужной оболочки). Появление плавающих помутнений перед глазом (глазами) представляет собой реакцию стекловидного тела на воспаление оболочек глаза и может указывать как на активность воспалительного процесса, так и на развитие осложнений — частичный или полный фиброз стекловидного тела. Самой серьезной жалобой является снижение зрения. Связано это с активными воспалительными изменениями в сетчатке и зрительном нерве (центральный хориоретинит, диффузный или кистовидный отек сетчатки, неврит зрительного нерва) или исходами воспаления (кистовидная дистрофия сетчатки, вторичная хориоретинальная дистрофия, атрофия зрительного нерва, отслойка сетчатки) [7].

При переднем или генерализованном увеите часто наблюдается перикорнеальная инъекция. Преципитаты на роговице могут служить показателем активности воспаления. Они бывают гранулематозными (возникают при хроническом воспалении, состоят из макрофагов) и негранулематозными (возникают при остром процессе, состоят из нейтрофилов и лимфоцитов).

Стандартное офтальмологическое обследование, исследование клеточной реакции передней камеры глаза позволяет оценить степень тяжести воспалительного процесса [2].

Лечение и профилактика

В лечении лекарственно-индуцированного увеита большое значение имеет своевременная диагностика и отмена спровоцировавшего воспаление ЛС, если это позволяет терапия основного заболевания. В большинстве случаев лекарственно-индуцированного увеита применение глюкокортикоидов (ГК) эффективно для купирования внутриглазного воспаления [1].

Пробенецид способен ингибировать секрецию цидофовира ресничным телом и при одновременном приеме снижает риск развития увеита, вызванного цидофовиром [8]. Для лечения увеита, вызванного интравитреальным введением триамцинолона ацетонида, рекомендуют использовать ГК в виде глазных капель или параокулярных инъекций. Отказ от применения триамциналона ацетонида, содержащего в своем составе консерванты, снижает риск данного осложнения [1].

Прогноз при лекарственно-индуцированных увеитах благоприятный, однако после увеита, спровоцированного фторхинолонами, атрофия и атония радужной оболочки могут быть необратимыми [9].

Отдельные лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного увеита

Ингибиторы ИКТ. ИКТ — новая группа противоопухолевых препаратов, механизм действия которых направлен на восстановление нормального противоопухолевого иммунного ответа путем блокирования ингибиторных рецепторов Т-лимфоцитов, так называемых ключевых точек иммунитета, антигена 4-го типа, ассоциированного с антицитотоксическим Т-лимфоцитом, и белка программируемой клеточной гибели [10]. Три представителя нового класса противоопухолевых ЛС: пембролизумаб, ипилимумаб и ниволумаб — способны вызывать увеит [10]. В одном случае применения атезолизумаба, у мужчины 36 лет с диагнозом «метастазирующая аденокарцинома толстого кишечника», через 2 нед после однократного введения препарата развился двусторонний тромбоз вен сетчатки как осложнение ретинального васкулита, хорошо поддавшийся лечению с помощью пероральных ГК [10].

Имеются сообщения о развитии увеита у пациентов (n=51), которые получали терапию ипилимумабом, ниволумабом и пембролизумабом, за период с 2004 по 2018 г. [10—16]. У всех больных после назначения топической или системной терапии ГК наблюдалось улучшение, 23 пациента возобновили прием противоопухолевой терапии при одновременном применении ГК. Около 60% больных с увеитом на фоне применения ИКТ имели и другие системные иммунные проявления, такие как развитие артрита, колита, невропатии, гепатита, панкреатита, кожных высыпаний, потери слуха и др., успешно поддающихся терапии системными ГК [10—18].

T. Fang и соавт. [19] на основании базы данных мониторинга НЛР в США (FDA’s Adverse Events Reporting System, FAERS) выявили 113 случаев НЛР со стороны органов зрения на фоне применения ИКТ за период с 2003 по 2018 гг., включающих развитие увеита, синдрома сухого глаза, миастении глазных мышц и воспалительных поражений глаз. Наибольшее число НЛР было выявлено на фоне терапии ниволумабом, при применении которого чаще регистрировалось развитие миастении глазных мышц (при применении атезолизумаба — воспалительные поражения глаз, ипилимумаба — увеит).

Патогенез развития увеита, вызванного ИКТ, по-видимому, связан с активацией Т-лимфоцитов в отношении антигенов сосудистой оболочки глаза [20]. У пациентов с меланомой кожи патогенез увеита может быть связан с высвобождением меланина и меланин-ассоциированных белков при лизисе опухолевых клеток, что может способствовать повышению активности Т-клеток в увеальном тракте [10, 21, 22]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что белки-меланины, продуцирующиеся опухолевыми клетками, могут вызвать аутоиммунный передний увеит [22].

Ингибиторы BRAF и MEK. Новые противоопухолевые препараты, относящиеся к ингибиторам BRAF и MEK, также способны вызывать развитие увеита [21, 23].

В обзоре C. Choe и соавт. [21] из 568 пациентов, получавших вемурафениб, у 22 развился увеит. Все пациенты с увеитом получали топические и системные ГК без отмены противоопухолевого препарата [21]. При применении дабрафениба и траметиниба отмечено два случая развития двустороннего увеита через 3 нед от начала противоопухолевой терапии. Все симптомы воспаления сосудистой оболочки глаза полностью разрешились через 6 нед после отмены противоопухолевых препаратов без дополнительного назначения ГК [24]. В одном случае прием этой комбинации препаратов привел к развитию тяжелого двустороннего негранулематозного увеита [24].

Цидофовир. Цидофовир — селективный ингибитор вирусной ДНК-полимеразы, который применяется внутривенно или интравитреально для лечения цитомегаловирусного ретинита [25]. Цидофовир вызывает понижение уровня ВГД и приводит к развитию негранулематозного переднего увеита, особенно у пациентов, которым было назначено как минимум четырехкратное интравитреальное введение препарата [26]. Частота развития увеита при интравитреальном введении цидофовира, по данным некоторых исследований, может достигать 26% [27].

Механизм развития воспаления и гипотензии, обусловленных цидофовиром, не известен. Для лечения этих осложнений требуются назначение ГК, циклоплегиков и отмена цидофовира [28]. Имеются данные, что назначение пробенецида может снизить вероятность развития увеита как при системном, так и при интравитреальном применении цидофовира за счет прямого ингибирования секреции цидофовира ресничным телом [8].

Рифабутин. Рифабутин, производное рифампицина, относится к антибиотикам широкого спектра действия и используется во фтизиатрии и для профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium, у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Рифабутин способен приводить к развитию переднего увеита с гипопионом, также описаны случаи развития панувеита и васкулита сетчатки [29, 30]. Риск развития увеита на фоне терапии рифабутином является дозозависимым [31]. В исследовании S. Shafran и соавт. [29] было показано, что на фоне применения рифабутина в дозе 600 мг/сут частота увеитов составила 64% среди пациентов с массой тела меньше 55 кг, 45% — среди пациентов с массой тела 55—65 кг и 14% — среди пациентов с массой тела больше 65 кг.

Одновременный прием таких препаратов, как кларитромицин и ритоновир, может усиливать токсичность рифамбутина [32—34]. Рифабутин-индуцированный увеит хорошо поддается лечению отменой рифабутина и назначением местных ГК [34].

Сульфонамиды и другие ЛС — производные сульфонамидов. Антибактериальные препараты из группы сульфонамидов, противосудорожные ЛС, диуретики могут вызывать негранулематозный передний увеит легкого течения на протяжении первой недели после начала терапии. Триметоприм в виде монотерапии или в комбинации с сульфаметоксазолом также может приводить к развитию увеита. Механизм развития сульфонамид-ассоциированного увеита пока остается неясным. Частота развития увеита при применении сульфонамидов невысока. Так, в 1991 г. M. Tilden и соавт. [35] описали 12 случаев увеита на фоне приема сульфонамидов, используя данные Национального регистра лекарственно-индуцированных нежелательных эффектов со стороны органа зрения (США). У всех пациентов симптомы увеита появились в течение 24 ч от начала применения ко-тримоксазола. Увеит, вызванный сульфонамидами, регрессирует при отмене вызвавшего увеит ЛС и/или при назначении инстилляции ГК.

Противосудорожные ЛС, диуретики также могут вызывать негранулематозный передний увеит легкого течения на протяжении первой недели после начала терапии [5].

Бисфосфонаты. Бисфосфонаты применяются для лечения остеопороза и профилактики патологических переломов у пациентов с метастазами в кости [36, 37]. Практически все препараты этого класса способны вызывать увеит, склерит и эписклерит [36, 37], а также воспаление орбиты [38, 39]. Механизм развития бисфосфонат-индуцированного увеита связывают с вызванным этими ЛС высвобождением воспалительных цитокинов и повышением выработки С-реактивного белка [40]. Увеит чаще развивается у пациентов, получающих бисфосфонаты для лечения остеопороза в высоких дозах и длительное время [30, 36]. Наиболее часто развитию увеита, склерита и эписклерита предшествует конъюнктивит. Частота развития увеита невысока (<1%) [5]. Воспаление сосудистой оболочки глаза исчезает после отмены бисфосфоната, назначения ГК местного применения, нестероидных противовоспалительных препаратов и/или системных ГК [1].

Фторхинолоны. Начиная с 2004 г. было описано 43 случая увеита, ассоциированного с системным (не топическим и не интравитреальным) применением фторхинолонов, включая моксифлоксацин (наиболее часто), ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин и норфлоксацин [9, 41]. Во всех случаях увеит развивался при применении антибиотиков в терапевтических дозах примерно через 2 нед от начала лечения. Пациенты предъявляли жалобы на двустороннюю боль в глазах, нарушение зрения, в передней камере глаза визуализировались мелкие пигментные кератиновые гранулы. В 50% случаев развивалось повышение уровня ВГД [42]. Внутриглазное воспаление успешно разрешалось на фоне отмены антибиотика и назначения ГК, однако атрофия и атония радужки были необратимыми [9].

Ингибиторы ФНО-α. Моноклональные антитела к провоспалительному цитокину ФНО-α успешно применяются для лечения ряда системных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, в том числе и для лечения аутоиммунного внутриглазного воспаления, возникающего на фоне вышеперечисленных заболеваний [43]. Инфликсимаб и адалимумаб являются ингибиторами ФНО-α, в то время как этанерцепт блокирует как ФНО-α, так и ФНО-β и чаще приводит к развитию увеита. Помимо увеита, ингибиторы ФНО-α могут провоцировать развитие волчаночноподобного синдрома, аутоиммунного гепатита, саркоидоза [44], интерстициальных заболеваний легких [45]; обычно это происходит в течение 1—12 мес после начала терапии. Среди описанных 59 случаев увеитов, индуцированных ФНО-α, 43 были ассоциированы с терапией этанерцептом, 14 — инфликсимабом и два — адалимумабом [46]. Отмена спровоцировавшего агента и в некоторых случаях назначение ГК приводят к купированию симптомов увеита и восстановлению зрения [45].

Анти-VEGF. Ранибизумаб и бевацизумаб (моноклональные антитела к VEGF-А), а также афлиберцепт, представляющий собой рекомбинантный белок, напоминающий антитело, применяются для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации, макулярного отека вследствие окклюзии вен сетчатки, снижения остроты зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком [5].

D. Pieramici и соавторы в 2006 г. [47] первыми сообщили о случае развития одностороннего переднего негранулематозного увеита у пациента, получающего еженедельно три интравитреальные инъекции бевацизумаба для лечения неоваскулярной макулярной дегенерации. Увеит разрешился через неделю на фоне местного применения ГК.

C. Kay и соавт. [48] на основании ретроспективного анализа данных 978 пациентов, получавших терапию бевацизумабом, выявили 6 случаев развития увеита (в одном случае — двустороннего). У всех пациентов симптомы увеита появились в течение первого дня после интравитреальной инъекции и быстро разрешились на фоне топической терапии ГК.

S. Day и соавт. [49] показали, что частота развития увеита через 2 года терапии анти-VEGF-препаратами составила 0,73%, в то время как в контрольной группе увеит диагностировался только у 0,37% пациентов.

В исследовании Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (САТТ) [50, 51] частота развития увеита на фоне терапии ранибизумабом составила 0,3%, бевацизумабом — 0,5%. В литературе имеются сообщения о случаях развития увеита после введения препарата афлиберцепт [52—54].

В большинстве исследований не выявлено различий в частоте развития побочных эффектов со стороны органа зрения между ранибизумабом и бевацизумабом, однако считается, что афлиберцепт, отличающийся от этих препаратов механизмом действия, реже вызывает НЛР [1].

Триамцинолона ацетонид. Интравитреальное введение триамциналона ацетонида широко применяется для лечения неинфекционного увеита и макулярного отека различной этиологии [55—57]. Тем не менее известны парадоксальные случаи развития тяжелого неинфекционного увеита или асептического эндофтальмита после интравитреального введения данного ГК. Частота развития этого осложнения, по данным разных авторов, варьирует от 0,5 до 9,7% [58]. Случаи развития такого асептического внутриглазного воспаления следует отличать от случаев развития так называемого псевдоэндофтальмита, вызванного миграцией кристаллов триамцинолона ацетонида в переднюю камеру глаза [58]. Лечение с помощью топических ГК может уменьшить воспалительный процесс [59]. Консерванты в составе препарата тримацинолона ацетонида для интравитреального введения увеличивают риск развития эндофтальмита [59]. С появлением лекарственных форм триамцинолона ацетонида без консервантов частота развития неинфекционного эндофтальмита, по результатам контролируемых исследований, уменьшилась [5].

Топические препараты. Метипранолол (неселективный β-адреноблокатор, применяющийся для лечения повышенного уровня ВГД и глаукомы), бримонидин (селективный α2-агонист, использующийся для лечения открытоугольной глаукомы), аналоги простагландина (латанопрост, травопрост, бифатопрост), улучшающие отток внутриглазной жидкости, могут провоцировать развитие воспаления сосудистой оболочки глаза [5]. Описаны случаи развития гранулематозного переднего увеита при применении метипранолола и бримонидина [60]. У пациентов, использующих бримонидин более года, обнаруживают большие кератиновые преципитаты в передней камере глаза и повышение уровня ВГД [60, 61]. Отмена ЛС, вызвавшего развитие увеита, приводила к обратному развитию воспалительного процесса.

Аналоги простагландинов. Развитие увеита при применении аналогов простагландина связывают с вызванными этими ЛС изменениями проницаемости гематоофтальмического барьера и стимуляцией синтеза провоспалительных эйкозаноидов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-6, в передней камере глаза [62]. Частота развития переднего увеита на фоне непрерывного применения латанопроста в течение нескольких месяцев может достигать 5% [62]. Одновременный прием ГК или других иммуносупрессоров с латанопростом уменьшает риск развития увеита [62].

Вакцины. В 1991 г. H. Knopf [63] опубликовал сведения о развитии увеита через 2 нед после вакцинации против вируса гриппа у пациента, имеющего в анамнезе увеит, который развился после операции по замене хрусталика глаза. Позже в научной литературе появились сообщения о развитии в течение 1—2 сут после вакцинации против вируса гриппа двустороннего переднего и заднего увеита [64].

Существуют отдельные сообщения о развитии увеита после вакцинации БЦЖ, а также против оспы, кори, краснухи, паротита. F. Fraunfelder и соавт. [65] сообщили о 32 случаях развития увеита после вакцинации против гепатита В.

В 2014 г. H. Holt и соавт. [66] описали 24 случая развития увеита у девочек до 17 лет после применения новой вакцины против вируса папилломы человека. Все случаи увеитов, связанных с вакцинацией, хорошо поддавались лечению ГК.

Заключение

В последние годы все больше внимания уделяется ЛС, применяемым как местно, так и системно, как возможным факторам риска развития заболеваний глаз. Частота диагностированных лекарственно-индуцированных увеитов с каждым годом растет, что связано в том числе с появлением новых ЛС, преимущественно биологических агентов, применяемых в онкологии, ревматологии и офтальмологии.

Офтальмологи и врачи других специальностей должны быть информированы о возможности развития лекарственно-индуцированного увеита и, в случае выявления у пациента побочного действия применяемого ЛС, решать вопрос о его своевременной отмене, если позволяет терапия основного заболевания, оценив при этом отношение польза/риск в плане развития осложнений со стороны органа зрения и прогноза основного заболевания.

Своевременное установление диагноза, отмена в большинстве случаев вызвавшего увеит ЛС и назначение адекватной противовоспалительной терапии с включением ГК приводят к купированию симптомов увеита и позволяют предотвратить необратимую потерю зрения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.