Лекарственно-индуцированная токсическая оптическая невропатия

Комментарий

Данная статья представлена группой авторов, научная деятельность большинства из которых преимущественно связана с клинической фармакологией. В обзоре раскрыты актуальные вопросы патогенеза токсической оптической нейропатии при приеме различных фармакологических групп лекарственных препаратов, а также рассмотрены клинические проявления заболевания. Однако следует обратить внимание на особенности употребления авторами терминов, часть из которых являются понимаемыми, но устаревшими для офтальмологов. Так, например, в современной отечественной и зарубежной литературе термин «оптическая нейропатия» означает острую или хроническую прогрессирующую гибель ганглиозных клеток и их аксонов, а термин «атрофия зрительного нерва» — исход оптической нейропатии. Тем не менее, возможно, представленный материал будет интересен врачам общего профиля и практикующим офтальмологам.

Редколлегия журнала «Вестник офтальмологии»

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), приводящие к нарушениям зрения, имеют низкую частоту возникновения и в большинстве случаев носят обратимый характер в случае отмены вызвавшего их лекарственного средства (ЛС). Тем не менее некоторые ЛС могут оказывать выраженное токсическое действие, приводя к тяжелым нарушениям зрения, в частности, вследствие воздействия на зрительный нерв [1].

Зрительный нерв чувствителен к повреждению токсинами, такими как ЛС (этамбутол, изониазид, амиодарон, препараты лития и др.), тяжелые металлы, органические растворители (этиленгликоль, толуол), метанол. Эта группа расстройств называется токсической оптической невропатией (ТОН) и характеризуется двусторонней потерей зрения, повреждением папилломакулярного пучка, центральной или цеко-центральной скотомой и снижением цветового зрения [2, 3].

В отечественной литературе [4] оптическую невропатию часто называют атрофией зрительного нерва, в связи с тем что при этой патологии имеет место потеря некоторых или большинства волокон зрительного нерва. Можно сказать, что атрофия зрительного нерва является конечным результатом какого-либо заболевания, которое повреждает нервные клетки в любом месте между ганглиозными клетками сетчатки и латеральным коленчатым телом (первичный подкорковый центр) [4].

В зарубежной литературе применяется термин «оптическая невропатия» (ОН), обозначающий расстройства зрительного нерва, включая дегенерацию нерва. ОН следует отличать от неврита зрительного нерва. Оба патологических процесса могут привести к проблемам со зрением. Неврит зрительного нерва включает воспаление зрительного нерва, в то время как невропатия зрительного нерва означает любое его повреждение. Неврит зрительного нерва — одна из многих причин невропатии зрительного нерва [5]. ОН может быть врожденной и приобретенной. ТОН (в частности, лекарственно-индуцированная) относится к приобретенным формам поражения зрительного нерва [5].

Известно, что ТОН зависит от дозы и длительности применения ЛС и чаще встречается при назначении противотуберкулезных препаратов (этамбутол и изониазид), некоторых противомикробных средств (линезолид, ципрофлоксацин и хлорамфеникол), противоэпилептических препаратов (вигабатрин), при приеме дисульфирама (при хроническом алкоголизме), гидрохинолонов (амебицидные препараты), антиметаболитов (таких как метотрексат, цисплатин, карбоплатин, винкристин и циклоспорин), тамоксифена и силденафила (см. таблицу). В случае назначения таких ЛС, особенно когда они используются в течение длительных периодов времени или в высоких дозах, пациенты должны быть проинформированы о возможных побочных эффектах и о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о любых проблемах со зрением [3, 6, 7].

ЛС, способные вызывать токсическое повреждение зрительных нервов, по данным отчетов о безопасности ЛС [8]

Примечания. Частота развития НЛР, по данным drugs.com: a — более 10%, b — 1—10%, c — 0,1—1%, d — 0,01—0,1%, e — менее 0,01%, f — частота не изучена, ? — по данным drugs.com такие НЛР, как оптический неврит, ОН, не указаны, однако указаны НЛР со стороны зрения, механизм развития которых связан предположительно с воздействием ЛС на зрительный нерв; ДЗН — диск зрительного нерва, NAION — неартериальная передняя ишемическая невропатия.

Наиболее частой причиной невропатии зрительного нерва является глаукома, в то время как возможность ЛС вызывать проблемы со зрением часто игнорируется, что приводит к ложной гиподиагностике. Кроме того, распространенность лекарственно-индуцированной невропатии недостаточно изучена. В России в 2018 г. завершено исследование [9], посвященное изучению распространенности и этиологической структуры неглаукомной ОН. Среди 658 пациентов с неглаукомной ОН в 4,3% случаев была выявлена ТОН в результате отравления ЛС, острой и хронической алкогольной интоксикации, хронического наркотического отравления [9]. Из всех случаев лекарственно-индуцированной ТОН наиболее частой причиной поражения зрительного нерва является применение противотуберкулезных ЛС, в частности, этамбутола. В Санкт-Петербурге в 2017 г. изучалась распространенность ТОН [10] среди 330 больных с впервые выявленным туберкулезом легких. У всех больных до назначения этамбутола патологических изменений зрительного нерва не определялось. ТОН была установлена у 48 (4,2%) пациентов через 3 мес терапии этамбутолом [10].

В большинстве случаев ТОН не ограничивается поражением зрительного нерва и может затрагивать сетчатку, хиазму и даже зрительные пути. Считается, что общим патофизиологическим механизмом, по крайней мере для некоторых веществ, является повреждение митохондрий и дисбаланс внутриклеточного и внеклеточного свободнорадикального гомеостаза [3, 11].

У отдельных ЛС описаны и специфические патогенетические механизмы повреждения зрительного нерва. Так, длительное использование линезолида может повлиять на рибосомы млекопитающих и привести к нарушению митохондриального окислительного фосфорилирования и синтеза белка [12].

Способность этамбутола образовывать хелатные комплексы оказывает неблагоприятное воздействие на различные клетки человеческого организма [13]. Хотя точный механизм этого действия не известен, было выдвинуто предположение, что ТОН, провоцируемая данным ЛС, может быть обусловлена нарушением окислительного фосфорилирования, вызванного снижением содержания свободной меди в митохондриях или ингибированием лизосомальной активации вследствие образования хелатных комплексов с атомами цинка [13]. Данный вид воздействия на зрительный нерв необратим.

Амиодарон может взаимодействовать с полярными липидами и накапливаться в виде телец включения в зрительном нерве, приводя к отеку ДЗН и вызывая невропатию зрительного нерва [14]. Отложения амиодарона в составе лизосомоподобных внутрицитоплазматических мембранных ламеллярных телец были обнаружены с помощью электронной микроскопии в аксонах зрительного нерва. Амиодарон известен способностью выделяться слезной железой и аккумулироваться на поверхности роговицы, что становится причиной возникновения роговичных микродепозитов [15—18]. Они выявляются при исследовании с помощью щелевой лампы в виде коричневатых вихреобразных завитков и описаны как «кошачьи усы». Амиодароновая, или «мутавчатая», кератопатия встречается почти у 100% больных, принимающих амиодарон [18—20].

Силденафил действует как ингибитор фосфодиэстеразы и при использовании в высоких терапевтических дозах может влиять на отдельные этапы процесса передачи зрительного сигнала [21]. Следует указать, что силденафил скорее повышает риск развития неартериальной передней ишемической невропатии, нежели оказывает прямое токсическое воздействие на зрительный нерв [22].

Факторами риска развития лекарственно-индуцированной ТОН являются [3, 23]:

1) дефицит питательных веществ, включая витамины тиамин (B₁), рибофлавин (B₂), ниацин (B₃), пиридоксин (B₆), кобаламин (B₁₂), фолиевую кислоту и белки с серосодержащими аминокислотами, который может вызывать или усиливать ТОН;

2) системное применение ЛС в высоких дозах или в течение длительного времени;

3) одновременное воздействие токсичных веществ, поражающих зрительный нерв, в окружающей среде;

4) тяжелая почечная и печеночная недостаточность, которая нарушает элиминацию ЛС, вызывающих ТОН;

5) злоупотребление алкоголем и табаком.

Диагноз лекарственно-индуцированной ТОН является так называемым диагнозом исключения. При развитии ТОН у пациента можно выявить [3, 5, 12, 21, 24]:

— снижение зрения в центральном поле (обычно двустороннее, но в некоторых случаях может быть односторонним);

— прогрессирующую потерю остроты зрения, которая обычно начинается с размытия в точке фиксации;

— дефекты поля зрения;

— снижение контрастности зрения;

— дисхроматопсию;

— фотофобию;

— снижение темновой адаптации;

— отек ДЗН.

Симптомы ТОН обычно развиваются медленно, не вызывая серьезных опасений у пациента. Важным для диагностики и дифференциальной диагностики лекарственно-индуцированной невропатии является тот факт, что отмена ЛС, вызывающего данное нарушение, может привести к ослаблению симптомов [3, 5, 12, 21, 24].

При обследовании следует оценить поля зрения, остроту зрения, цветоощущение, провести прямую и обратную офтальмоскопию, а также биомикроскопию. При биомикроскопии можно обнаружить отложения ЛС, например амиодарона.

Этамбутол. Повреждение зрительного нерва является наиболее серьезным побочным эффектом при применении этамбутола [10, 25, 26]. Клиническая картина сходна с другими ТОН в целом, включая раннее возникновение дисхроматопсии. Ряд исследователей описывают преимущественно нарушение цветоощущения в красно-зеленой области спектра, в то время как другие — в сине-желтой [27]. Менее распространены дефекты поля зрения, включающие периферическое сужение [28], высотный дефект поля зрения и битемпоральную гемианопсию [29, 30].

В течение первых 2 мес приема этамбутола проблем со зрением, как правило, не возникает, они обычно появляются между 4-м и 12-м месяцами терапии. Нарушение выделительной функции почек может сократить этот период за счет снижения выведения препарата и повышения его плазменных концентраций. Развитие ТОН является дозозависимым: вероятность повышается при применении этамбутола в дозе ≥25 мг/кг в сутки. ТОН диагностируют в 18% случаев при применении этамбутола в дозе 35 мг/кг в сутки, в 5—6% — при дозе 25 мг/кг в сутки и <1% — при дозе 15 мг/кг в сутки [31].

В случае развития ТОН на фоне применения этамбутола в высоких дозах его дозировка должна быть снижена до 15 мг/кг в сутки, такая доза считается относительно безопасной и эффективной. Тем не менее были описаны случаи потери зрения даже при применении значительно более низких доз этамбутола [32].

Изониазид. При ТОН на фоне применения изониазида может наблюдаться двусторонний отек ДЗН с сопутствующими битемпоральными гемианопическими скотомами [33]. Тем не менее, по данным литературы, прогноз при ТОН, вызванной изониазидом, по сравнению с ТОН, обусловленной применением этамбутола, более благоприятен. Как и в других случаях, пациенты с заболеваниями печени или почек подвергаются более высокому риску развития данной НЛР [34].

Линезолид. Все зарегистрированные случаи линезолид-ассоциированной ТОН были связаны с длительным (5—10 мес) применением линезолида, за исключением двух, которые были зарегистрированы через 16 дней после начала применения линезолида [35, 36]. В большинстве случаев явления ТОН имели обратимый характер, но после отмены линезолида у ряда пациентов сохранялся остаточный дефицит центральной остроты зрения. Причиной токсичности линезолида считается митохондриальная дисфункция: низкие уровни фолата вызывают повышение уровня гомоцистеина в плазме, что может ингибировать функцию митохондрий нейронов и усугубить ТОН [3, 35, 36].

Ципрофлоксацин. Побочные эффекты со стороны органа зрения возникают редко. Заметное ухудшение зрения, изменения в восприятии цвета, снижение остроты зрения и боль в глазах отмечаются менее чем в 1% случаев [37]. В литературе подробно описаны два похожих случая ТОН, вызванной ципрофлоксацином [37, 38]. У обоих пациентов отмечено улучшение зрения после прекращения приема ципрофлоксацина. Оба пациента также имели в анамнезе злоупотребление алкоголем и некоторые признаки дисфункции печени. Механизм вызванной ципрофлоксацином ТОН остается неизвестным. Важно знать о побочных эффектах, в том числе о возможной ТОН, особенно у тех пациентов, которые получают высокие дозы препарата или длительные курсы лечения. После прекращения терапии ципрофлоксацином рекомендуется 6-месячное тестирование остроты зрения, поля зрения и цветового зрения.

Антитела к фактору некроза опухоли-α (ФНО-α). Существует множество сообщений о том, что ингибиторы ФНО-α связаны с демиелинизирующими расстройствами, как центральными, так и периферическими [39]. Одним из центральных демиелинизирующих расстройств после терапии антагонистами ФНО-α является острый неврит зрительного нерва.

S. Li и соавт. [39] за период 1997—2009 гг. описали 130 случаев острого неврита, связанного с применением инфликсимаба, 205 случаев при использовании этанерцепта, 101 случай при применении адалимумаба. Однако связь между терапией ингибиторами ФНО-α и последующим демиелинизирующим заболеванием может быть случайной.

По данным M. Magnano и соавт. [40], у пациентов, получающих ингибиторы ФНО-α, частота развития демиелинизирующего заболевания не превышает частоту развития рассеянного склероза в общей популяции. Также известно, что воспалительные заболевания, при которых показано назначение ингибиторов ФНО-α, сами могут приводить к развитию демиелинизирующих заболеваний и повреждению зрительного нерва [40—42].

В популяционном когортном исследовании S. Prahalad и соавт. [43], в котором приняли участие более 60 тыс. пациентов, получавших базисные антиревматические препараты (антитела к ФНО-α, метотрексат, лефлуномид и др.), не было выявлено достоверного повышения риска развития неврита зрительного нерва на фоне применения биологических агентов.

Вигабатрин. Дефекты поля зрения после применения вигабатрина встречаются у 15—31% детей первого года жизни, 15% детей и 25—30% взрослых [30]. Они обычно начинаются с двусторонней назальной гемианопсии, переходя к двустороннему концентрическому сужению полей зрения с сохранением центрального зрения. Связанные с применением вигабатрина дефекты поля зрения могут быть необратимыми. Время появления дефектов поля зрения зависит от возраста и продолжительности: 3 мес — у детей первого года жизни, 11 мес — у детей и 9 мес — у взрослых [30]. Эти изменения, вероятно, связаны с токсическим влиянием препарата на сетчатку и зрительный нерв. Рекомендуется контролировать поле зрения перед началом лечения вигабатрином и с регулярными 6-месячными интервалами после начала терапии (у детей до 1 года — с 3-месячными интервалами). Если совокупная доза вигабатрина составляет свыше 3 кг, контроль поля зрения следует выполнять чаще из-за возможной дозозависимой токсичности [44]. До сих пор не выяснено, увеличиваются ли дефекты поля зрения при продолжении приема ЛС [45]. В случаях сужения полей зрения на фоне применения вигабатрина терапию следует прекратить, если это возможно. F. Jammoul и соавт. [46] показали, что дефицит таурина является причиной индуцированной вигабатрином ТОН, и предполагают, что одновременный прием таурина и защита от света (солнцезащитные очки) могут уменьшить это неблагоприятное воздействие вигабатрина.

Амиодарон — эффективный антиаритмический препарат, известный своими НЛР, в том числе со стороны органа зрения. Наиболее распространенным побочным эффектом со стороны органа зрения является обратимая кератопатия [19, 47].

Амиодарон может быть также причиной развития ОН [18, 48]. Амиодарон-индуцированная ОН (АИОН), впервые описанная в 1987 г. [49], развивается после длительного (в течение 10 лет) приема препарата [18]. Клиническая картина АИОН достаточно вариабельна [50] и чаще проявляется выраженным отеком ДЗН, перипапиллярной геморрагией, в редких случаях протекает без офтальмоскопических симптомов [47, 51, 52]. А.А. Казарян и соавт. [47] в 2015 г. описали два случая развития АИОН с необратимой потерей зрительных функций. В обоих случаях обращение к офтальмологу за медицинской помощью произошло спустя несколько месяцев от начала заболевания и даже после отмены этиологического фактора наблюдалось дальнейшее прогрессирование нарушения зрения. АИОН достаточно часто может напоминать NAION, однако, в то время как NAION обычно является односторонней, АИОН в ²/₃ случаев является двусторонней [15].

В обзоре R. Passman и соавт. [15] было выявлено 296 сообщений о развитии АИОН у пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях. Тем не менее только в 16 случаях имелись четкие критерии для подтверждения диагноза АИОН и в 32 случаях установлена высокая связь появления жалоб со стороны зрения с приемом амиодарона [15]. В проспективном контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном J. Mindel и соавт. [53] более чем на 1,6 тыс. пациентов, принимавших амиодарон в течение 45,5 мес, не смогли выявить связь между приемом амиодарона и двусторонней потерей зрения. Согласно этому исследованию, максимально возможная годовая частота двусторонней потери зрения на фоне применения амиодарона у всех 837 пациентов (средний возраст 60 лет), получающих среднесуточную дозу 3,7 мг/кг (300 мг), составила 0,13%, что не сильно отличается от предположительной частоты развития NAION (0,01—0,03% в год), особенно если учитывать более высокий риск ишемии у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, требующими назначения амиодарона [54, 55]. До настоящего времени вопрос способности амиодарона обусловливать ТОН вызывает сомнения из-за разнообразия представлений, отсутствия точного патофизиологического механизма развития и четких критериев отличия от NAION [47, 56, 57].

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5) — силденафил, тадалафил и варденафил. Наиболее частыми проблемами со зрением на фоне применения ингибиторов ФДЭ5 были дозозависимые и обратимые нарушения цветового зрения в диапазоне от сине-зеленого до сине-фиолетового сегментов спектра и повышенная чувствительность к свету [58, 59]. Другие редкие офтальмологические осложнения включали центральную серозную хориоретинопатию [25, 26], окклюзию ветвей артерии сетчатки, паралич III пары черепных нервов, NAION [60—62] и неуточненную необратимую потерю зрения [25, 26, 58, 59]. Однако связь между ингибиторами ФДЭ5 и NAION также является спорным вопросом в связи с тем, что большинство пациентов, принимающих ингибиторы ФДЭ5, сами относятся к группе высокого риска развития NAION.

При развитии лекарственно-индуцированной ТОН своевременная диагностика и отмена провоцирующего агента являются основой терапии у данной группы пациентов [63]. Хотя прекращение приема препарата часто рекомендуется, это не всегда возможно, поскольку некоторые ЛС, например амиодарон, линезолид и этамбутол, могут назначаться по жизненным показаниям. В этих условиях необходим тщательный контроль со стороны офтальмолога.

В случае этамбутол-индуцированной ТОН другой специфической терапии, помимо отмены ЛС, не существует. У большинства пациентов через несколько недель или месяцев после отмены терапии зрение восстановится [63], но описаны и случаи необратимой потери зрения [64].

M. Murphy и J. Murphy [65] рекомендуют пациентам, принимающим амиодарон, проходить ежегодный осмотр у офтальмолога. В случае развития у них асимптомного отека ДЗН в большинстве случаев после отмены амиодарона отек самостоятельно резорбируется, не вызывая нарушения зрительных функций, но у ¹/₃ больных развивается картина ишемической невропатии [66]. По данным L. Feiner и соавт. [67], прекращение приема амиодарона, особенно в случае двустороннего поражения, недостаточно защищает зрительный нерв, так как ОН может прогрессировать и после отмены препарата. Учитывая, что амиодарон часто назначается пациентам по жизненным показаниям, в отсутствие убедительных доказательств связи поражения зрительного нерва с приемом амиодарона у пациентов с тяжелой патологией сердечно-сосудистой системы, находящихся в группе высокого риска развития ишемической невропатии, появление симптомов ОН на фоне приема амиодарона может рассматриваться лишь как относительное показание к отмене данного препарата [65].

Помимо возможной отмены ЛП, вызвавшего поражение зрительного нерва, для лечения лекарственно-индуцированной ТОН можно использовать препараты и методы лечения, назначаемые неврологами для лечения периферической невропатии, такие как ноотропы, препараты метаболического действия, глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты, противоотечную терапию (диуретики), дезинтоксикационную терапию, физиотерапию [68]. Однако в большинстве случаев такое лечение не имеет доказательной базы.

Прогноз зависит от индивидуальных особенностей пациента, типа ЛС, его дозы, продолжительности приема и времени постановки диагноза ТОН. Однако даже если лекарственно-индуцированная ТОН выявлена достаточно рано, для полного восстановления зрения необходимо нескольких недель, а иногда и месяцев (за исключением этамбутола, в ряде случаев вызывающего необратимые изменения). Острота зрения обычно восстанавливается раньше, чем цветоощущение [69].

Многие ЛС могут вызывать побочные эффекты со стороны органа зрения, и потенциальные риски их развития следует обсудить с пациентами до начала терапии. Наиболее часто с нарушениями зрения, вызванными ЛС, встречаются фтизиатры, но и врачи других специальностей должны помнить о возможных проблемах со зрением, ассоциированных с получаемой пациентами фармакотерапией. Раннее обнаружение лекарственно-индуцированной ТОН может потенциально предотвратить или минимизировать серьезные осложнения. Лечащим врачам следует помнить, что у большинства пациентов, страдающих лекарственно-индуцированной ТОН, наблюдается снижение зрения. Любому пациенту, жалующемуся на внезапное и безболезненное снижение зрения, следует немедленно сообщить об этих изменениях. Определение цветоощущения у больных туберкулезом легких, принимающих этамбутол, должно быть рекомендовано не реже чем один раз в месяц [6, 10].

Единых подходов к лечению лекарственно-индуцированной ТОН, за исключением отмены спровоцировавшего ее развитие ЛС, не существует, однако возможно применять методы лечения, рекомендуемые пациентам с периферическими невропатиями.

Участие авторов:

Концепция и дизайн: О.Д., Е.В.

Сбор и обработка материала: Е.В., А.Ю.

Написание текста: Е.В., А.Ю.

Редактирование: О.Д., Е.В., Л.К, Г.Ш.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.