Тромботическая микроангиопатия (ТМА) — это клинико-морфологический синдром, характеризующийся поражением микроциркуляторного русла (артерий малого калибра, артериол и капилляров) и представленный особым типом повреждения сосудов, сочетающим в себе тромбоз и воспаление сосудистой стенки, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей [1]. Основными причинами первичной ТМА являются тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС), опосредованный воздействием шигатоксина кишечной палочки (STEC-ГУС) и атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Кроме этого, существует целый ряд вторичных ТМА, ассоциированных с применением некоторых лекарственных препаратов (хинин, ингибиторы кальцийнейрина, блокаторы VEGF и др.), метаболическими заболеваниями (врожденное нарушение внутриклеточного метаболизма витамина В12), беременностью, злокачественной артериальной гипертензией, системными заболеваниями (системная красная волчанка (СКВ), склеродермия, катастрофический антифосфолипидный синдром), вирусными инфекциями, злокачественными опухолями [2]. Острая ТМА является критическим состоянием, требующим неотложной медицинской помощи. В последние два десятилетия отмечается совершенствование методов диагностики и подходов к лечению разных форм ТМА, что позволило улучшить прогноз и качество жизни пациентов, страдающих этими тяжелыми заболеваниями [2]. В связи с этим возрастает значение информированности врачей различных специальностей о клинических особенностях, диагностических методах и терапевтических мероприятиях при ТМА-ассоциированных заболеваниях.
Все первичные ТМА характеризуются одинаковыми клиническими проявлениями — микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией потребления и признаками ишемического поражения органов, в первую очередь почек и центральной нервной системы. В основе любой ТМА лежит повреждение или дисфункция эндотелия, которые, однако, вызваны различными патофизиологическими механизмами, определяющими различия в методах их лечения [2].
Так, развитие ТТП обусловлено абсолютным дефицитом металлопротеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда, обладающие выраженными протромбогенными свойствами. Таким образом, основная роль ADAMTS-13 заключается в ограничении микроциркуляторного тромбообразования. Снижение активности ADAMTS-13 менее 10%, вызванное генетическим дефектом или (чаще) выработкой аутоантител к ADAMTS-13, является надежным диагностическим критерием ТТП [3, 4]. В клинической картине ТТП преобладают неврологические и кардиологические нарушения, в то время как поражение почек выражено в меньшей степени. Главным методом лечения ТТП является плазмотерапия, поскольку плазма представляет собой естественный источник ADAMTS-13. При условии ранней диагностики и своевременного начала терапии прогноз ТТП благоприятный [4].
Большинство случаев ГУС имеют инфекционную природу и обусловлены повреждением эндотелия гломерулярных капилляров экзотоксином, продуцируемым E. coli (шигатоксин) [5]. Эта форма ТМА носит название типичного, или STEC-ГУС. Болеют преимущественно дети, заболеванию предшествует диарея, через 5—7 дней после которой у 5—15% заболевших развивается острое повреждение почек [2]. Диагностика основана на выявлении возбудителя в фекалиях и/или шигатоксина в крови и стуле. Свое-временная диагностика и применение диализных методов лечения привели к уменьшению летальности при ГУС с 90 до 3—5%.
Примерно у 10% пациентов с ГУС признаки инфекции отсутствуют. Такая форма ТМА получила название атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС), который представляет собой редкое заболевание генетической природы, характеризующееся генерализованной ТМА в результате неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента (АПК) [1, 6]. Таким образом, в основе аГУС лежит комплемент-опосредованное повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла. У 50—70% пациентов с аГУС выявляют многочисленные мутации генов белков, регулирующих и ограничивающих активность АПК, — CFH, CFI, CD46, мембранного кофакторного протеина или белков, усиливающих эту активность, — CFB, C3. У части больных определяются также антитела к основному регулятору комплемента — фактору Н (СFH) [7]. Наличие мутаций приводит к функциональному или (реже) количественному дефициту регуляторных протеинов, что и обусловливает неконтролируемую активацию комплемента.
Оказалось, что врожденный дефицит белков-регуляторов комплемента является лишь фактором, предрасполагающим к развитию аГУС. Для индукции заболевания необходимы триггеры, по современным представлениям, рассматриваемые как дополнительные комплемент-активирующие состояния. Наиболее частыми из них являются инфекции (верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта) и осложнения беременности [4, 6, 8].
Распространенность аГУС неизвестна. Несмотря на врожденный характер патологии, среди пациентов с аГУС преобладают взрослые, хотя заболевание описано и у новорожденных, и у стариков (максимальный возраст 83 года) [2, 6]. Для большинства больных аГУС характерна быстропрогрессирующая почечная недостаточность со злокачественной артериальной гипертензией [2, 6, 8]. Данный синдром характеризуется острым началом, тяжелым (иногда фульминантным) течением, склонным к рецидивированию, и плохим прогнозом: у трети пациентов уже в исходе острого эпизода развивается терминальная почечная недостаточность, требующая заместительной почечной терапии, еще у стольких же сохраняется нарушение функции почек, достигающее терминальной стадии в течение одного года — трех лет; летальный исход в результате полиорганной недостаточности констатируют у 2—10% заболевших [4, 6]. Особенно тяжело заболевание протекает при акушерском аГУС, приводя к летальному исходу почти у 30% пациенток и гибели потомства в 24% случаев [8].
Экстраренальные проявления встречаются более чем у половины пациентов с аГУС. Наиболее характерно поражение головного мозга, сердца, легких, желудочно-кишечного тракта, конечностей [6].
Повреждение органа зрения является редким проявлением этого заболевания [9, 11]. В литературе приводятся описания преимущественно единичных случаев поражения глаза при аГУС [9—15]. В ретроспективном исследовании E. Phillips и соавторы сообщают о зрительных нарушениях у 7% пациентов [4]. Однако в работе отечественных авторов поражение органа зрения обнаружено у 7 (17,9%) из 39 больных с аГУС, причем часть из них не предъявляли жалоб на нарушение зрения [16]. У пациентов с аГУС были обнаружены серозные ретинальные повреждения, витреальные и хориоидальные кровоизлияния, неоваскуляризация, оптическая атрофия, офтальмоплегия [10, 12—15]. Однако большинство исследователей сообщают о преимущественно билатеральном повреждении органа зрения при аГУС в виде так называемой пурчерподобной ретинопатии (ППР) с оте-ком диска зрительного нерва (ДЗН), интраретинальными кровоизлияниями, мягкими ватообразными экссудатами, макулярным отеком [9—12, 15]. Флю-оресцентная ангиография глазного дна (ФАГД) выявляет признаки окклюзионной тромбоэмболической ретинопатии, зоны ишемии сетчатки и ликидж красителя из ретинальных артериол, капилляров, венул и ДЗН [17].
В 1910 г. О. Пурчер впервые описал геморрагии и побледнение сетчатки у 2 пациентов с тяжелой травмой головы [18]. Впоследствии ретинопатия Пурчера была описана и при других травмах — компрессионной травме туловища и переломах длинных костей. Подобные офтальмоскопические изменения при различных нетравматических состояниях (панкреатит, эмболизация амниотической жидкостью, СКВ и др.) обозначаются термином ППР, которая сопровождает мультисистемную органную недостаточность и, следовательно, предвещает неблагоприятный прогноз. Пациенты обычно жалуются на снижение остроты зрения различной степени тяжести, однако в части случаев заболевание может протекать бессимптомно [19]. Стратегии лечения ППР различны: тщательное наблюдение, плазмаферез, системные кортикостероиды в высоких дозах. Прогноз при ППР четко не определен, поскольку у половины пациентов остается стойкое снижение остроты зрения, связанное с повреждением макулярной зоны сетчатки или зрительного нерва [20]. В качестве наиболее вероятного механизма ППР при аГУС предполагают комплемент-опосредованное повреждение эндотелия с последующей активацией коагуляционного каскада и образованием микротромбов в ретинальной и/или хориоидальной микроциркуляции, так же как и серозное ретинальное повреждение, которое при этом заболевании может развиваться после окклюзии хориокапилляров и снижении барьерной функции ретинального пигментного эпителия вследствие нек-роза [15].
Традиционное лечение острой ТМА, включающее плазмотерапию (трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) и плазмообмен), заместительную почечную терапию (ЗПТ) (перитонеальный и гемодиализ (ГД), не всегда эффективно. Несмотря на нормализацию гематологических показателей, у части пациентов развивается терминальная почечная недостаточность с дальнейшей необходимостью трансплантации почек [2, 4, 6]. Новая эра в лечении аГУС началась в сентябре 2011 г. с внедрением в клиническую практику экулизумаба. Экулизумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело класса IgG, которое, связываясь с компонентом комплемента С5, блокирует его, предотвращая таким образом формирование мембраноатакующего комплекса и, следовательно, активацию терминального пути комплемента. Многие исследователи сообщают о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата при аГУС [1, 2, 6, 8], в том числе и при глазных проявлениях, в частности при ППР [9—12]. Таргетная терапия экулизумабом при аГУС приводит к быстрой нормализации гематологических, ренальных и офтальмологических показателей [1, 2, 6, 8—12]. Степень эффективности препарата зависит от сроков начала лечения [2, 8].
Представляем собственное наблюдение генерализованной ТМА (почек, сердца, органа зрения) у пациента с аГУС.
Клинический случай
Пациент У. 43 лет, находившийся на лечении в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (далее — клиника), в октябре 2017 г. был направлен на консультацию в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» с подозрением на поражение органа зрения в связи с жалобами на ухудшение зрения обоих глаз.
До 2016 г. считал себя здоровым, в течение многих лет занимался силовыми видами спорта. В течение 2016 г. стал отмечать быструю утомляемость и одышку при умеренных физических нагрузках. В августе 2017 г. после переохлаждения почувствовал резкое ухудшение состояния: кашель, недомогание, нарастающую одышку, нарушение зрения. Отмечено повышение АД до 200/110 мм рт.ст. При госпитализации по месту жительства выполнена компьютерная томография органов грудной клетки, диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония. Дальнейшее обследование выявило нарастающую анемию, признаки тяжелой сердечной недостаточности (дилатация всех камер сердца со снижением фракции выброса и значительной гипертрофией мио-карда левого желудочка), прогрессирующее нарушение функции почек (креатинин сыворотки крови 1119 мкмоль/л), в связи с чем была начата ЗПТ сеансами Г.Д. Для уточнения характера поражения почек пациент в сентябре 2017 г. был направлен в клинику. При обследовании констатированы признаки МАГА (Hb 95г/л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 600 Ед/л, (норма 250—480 Ед/л), отрицательная проба Кумбса), незначительная тромбоцитопения (149·109/л), что в сочетании с выраженным повышением содержания креатинина в сыворотке крови до 8,6 мг/дл, гипонатриемией (126 ммоль/л) и нормальными размерами почек с сохранным паренхиматозным слоем по данным УЗИ позволило предположить наличие острого почечного повреждения (ОПП). По данным коагулограммы: повышение уровня фибриногена с признаками активации внутрисосудистого свертывания крови (повышение уровня D-димера, растворимых комплексов фибрин-мономеров — РКФМ). При ультразвуковой (УЗ) ангиографии почек обнаружено гемодинамически значимое нарушение почечного кровотока, особенно в периферических дуговых артериях, по ишемическому типу. Проведенное обследование, не выявившее повышенных титров антител к ДНК, антинуклеарного фактора, антител к цитоплазме нейтрофилов и базальной мембране клубочков, антифосфолипидных антител (титры антител к кардиолипину и β2-ГП-1 соответствовали норме, волчаночный антикоагулянт не обнаружен), позволило исключить системные заболевания (СКВ, АНЦА-васкулит, антифосфолипидный синдром). Активность протеиназы ADAMTS-13 в плазме крови в пределах нормы (80,5%), что являлось критерием отсутствия ТТП. Диагностирован аГУС. При продолжающейся терапии ГД начата интенсивная терапия СЗП, которая привела к нормализации числа тромбоцитов и уровня ЛДГ, тенденции к нарастанию содержания гемоглобина, стабилизации значений креатинина в междиализный период на более низком уровне. Однако потребность в диализной терапии сохранялась. Проводились также гипотензивная терапия (метопролол 150 мг/сут, норваск 10 мг/сут, диувер 10 мг/сут) и лечение нефракционированным гепарином (20 000 Ед/сут). Принимая во внимание наличие полиорганного поражения, относительно недавний срок развития острого эпизода ТМА, эффективность плазмозамещающей терапии в отношении гематологических показателей и очевидную неэффективность ее в отношении функции почек, было решено начать лечение экулизумабом по схеме (индукционный курс — 900 мг внутривенно капельно 1 раз в неделю № 4, на 5-й неделе — 1200 мг). После двух инфузий препарата уровень гемоглобина достиг 96 г/л при отсутствии признаков гемолиза (ЛДГ 254 ед/л), нормализовалось число тромбоцитов (176·109/л), уровень креатинина стабилизировался на более низких значениях (5,3 мг/дл), что позволило прекратить процедуры ГД; АД нормализовалось на цифрах 120/90 мм рт.ст., увеличилась толерантность к физическим нагрузкам, исчезла одышка.
При первичном офтальмологическом осмотре в октябре 2017 г. до начала таргетной терапии экулизумабом максимально корригированная острота зрения правого глаза составляла 0,1 sph +6,5D cyl (–)2,0D=0,8; левого — 0,2—0,3 sph +5,0D cyl (–)1,75D=0,9. Внутриглазное давление по данным пневмотонометрии (Canon TX-F) в пределах нормы: ОD — 17,1 мм рт.ст., OS — 18,3 мм рт.ст. Со стороны переднего отрезка глазного яблока изменений не выявлено, преломляющие среды прозрачны. Данные офтальмоскопии обоих глаз: ДЗН монотонный, проминирует, границы его нечеткие (отек ДЗН). Артерии склерозированы и резко сужены, вены неравномерно расширены, симптом Салюса—Гунна II—III степени. По всему глазному дну множественные мягкие экссудаты, петехиальные интраретинальные кровоизлияния. OD — твердые экссудаты между макулой и ДЗН. В макулярной области отек, мягкие экссудаты и петехиальные кровоизлияния (рис. 1).
При проведении оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки (Cirrus HD) оптические срезы определялись с признаками небольшой сглаженности фовеального профиля. Парафовеально наблюдалось увеличение толщины сетчатки в области сосудистых аркад, что свидетельствовало об отеке сетчатки. В результате микроокклюзии на оптических срезах визуализировались признаки транссудативного макулошизиса. При анализе показателя средней толщины слоя нервных волокон перипапиллярно также определили увеличение его во всех квадрантах на правом глазу и в двух квадрантах (назальном и нижнем) — на левом (рис. 2).
Исследование глазной гемодинамики методом цветового допплеровского картирования (ЦДК) (Voluson 730 Pro, «Kretz») выявило снижение линейной скорости кровотока во всех исследуемых сосудах на обоих глазах — глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС) и задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА), более выраженное — в ЦАС и ЗКЦА с понижением индекса сосудистого сопротивления (индекса Пурсело) (рис. 3, а,
Пациенту были проведены функциональное исследование сетчатки и зрительного нерва с помощью электроретинографии (ЭРГ) (комбинированная ганцфельд-ЭРГ (гЭРГ) и мультифокальная ЭРГ (мфЭРГ)), регистрации зрительных вызванных потенциалов (паттерн-ЗВП (пЗВП)) (Tomey EP-1000, Multifocal), а также исследование порога электрочувствительности (ПЭЧ) и лабильности зрительного анализатора (ЛЗА) методом электрофосфенов, определение уровня критической частоты слияния мельканий (КЧСМ) (электроофтальмометр Lametesk). Анализ полученных результатов выявил на обоих глазах субнормальную гЭРГ в виде умеренного снижения амплитуды и увеличения латентности a- и b-волн; нарушение топографии (рис. 4, а)
При анализе пЗВП на обоих глазах обнаружены умеренное увеличение латентности основного компонента — пика P100 — на стимул с угловым размером 1°; латентность Р100 на стимул с угловым размером 0,3° соответствовала норме (OD — пограничным значениям нормы); снижение амплитуды и нарушение конфигурации Р100 (рис. 5).
Показатели ПЭЧ, ЛЗА и КЧСМ соответствовали нормальным значениям с незначительной межокулярной асимметрией ЛЗА (OD Повторное офтальмологическое обследование было проведено через 12 дней после начала терапии экулизумабом. Острота зрения оставалась прежней. Однако при офтальмоскопии обнаружено уменьшение отека ДЗН, а также размеров и количества мягких экссудатов сетчатки на обоих глазах (рис. 6). При анализе результатов функциональных методов исследования также выявлена положительная динамика в виде увеличения амплитуды основных волн гЭРГ, нормализации топографии и умеренного увеличения ретинальной плотности биоэлектрической активности мфЭРГ (рис. 8). По данным пЗВП, улучшилась конфигурация компонента Р100, однако показатели латентности и амплитуды компонента остались без изменения. Повторные результаты применения других методов исследования (ПЭЧ, ЛЗА, КЧСМ, ЦДК) существенно не изменились. Рекомендованное лечение пациент продолжил по месту жительства, дальнейшее наблюдение в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» было невозможно по причине дальности проживания. Настоящее клиническое наблюдение представляет собой первое в отечественной офтальмологической практике описание поражения органа зрения как важного экстраренального проявления аГУС. Признаки острого кардиоренального синдрома (сочетание острого повреждения почек и острой сердечной недостаточности вследствие дилатационной кардиомиопатии) с одновременным нарушением зрения, которыми манифестировала болезнь, безусловно, являются особенностью данного случая. Мы полагаем, что эти особенности могли быть обусловлены имевшейся у пациента злокачественной артериальной гипертензией, длительно протекавшей бессимптомно и ставшей дополнительным триггером ТМА. Выявленные при офтальмоскопии билатеральные изменения в виде ППР (отек и монотонность ДЗН, интраретинальные кровоизлияния и мягкие экссудаты, являющиеся маркерами ишемии внутренних слоев сетчатки, отек в макулярной области сетчатки), а также признаки ангиосклероза сетчатки с симптомом артериовенозного перекреста Салюса—Гунна II—III степени свидетельствовали о вероятном остром нарушении кровообращения в сосудах микроциркуляторного русла сетчатки и зрительного нерва на фоне хронической злокачественной гипертензии. Результаты представленного наблюдения согласуются с данными других исследований, в которых авторы чаще описывают билатеральную ППР как проявление поражения органа зрения при аГУС [9—12, 15]. Наши предположения о тромботической природе офтальмоскопических изменений подтвердили результаты ОКТ, где были выявлены признаки посттромботической ангиоретинопатии. Значительное снижение линейной скорости кровотока во всех исследуемых сосудах глаза, особенно в ЦАС и ЗКЦА, по данным ЦДК подтвердило ишемический характер поражения сетчатки и зрительного нерва. Обнаружение гемодинамически значимого нарушения почечного кровотока по данным УЗ-ангиографии почек, также более выраженного в периферических почечных сосудах, особенно в дуговых артериях, калибр которых соответствует калибру ЦАС, указывало на системность ишемического поражения, обусловленного генерализованной ТМА при аГУС. С помощью функциональных методов исследования выявлено нарушение биоэлектрической активности периферических (по данным гЭРГ) и центральных (по данным мфЭРГ и пЗВП) областей сетчатки. Патологические изменения пЗВП у нашего пациента обусловлены, вероятно, сочетанием отека в макулярной зоне сетчатки и в области зрительного нерва, признаки которых были обнаружены методом ОКТ. Следует отметить вероятность благоприятного прогноза для зрения у нашего пациента, учитывая незначительное повреждение папилломакулярного пучка по данным визометрии, ОКТ, мфЭРГ и пЗВП; вместе с тем другие авторы рассматривают низкую остроту зрения в начале заболевания и женский пол как плохие прогностические признаки в отношении улучшения зрения при ППР [17]. Действительно, через 12 дней после начала терапии экулизумабом выявлено уменьшение признаков отека и ишемии сетчатки с улучшением ее биоэлектрической активности. Очевидная положительная динамика гематологических, ренальных и офтальмологических показателей на фоне проводимой таргетной терапии экулизумабом подтверждает комплемент-опосредованный механизм развития ТМА у нашего пациента. Ранее J. Ramos de Carvalho и соавт. [9] сообщали о быстром и значительном улучшении зрительных функций при ППР у 20-летней женщины с аГУС на фоне системного лечения экулизумабом. Авторы предположили общий патогенетический механизм развития изменений в микроциркуляторном русле сетчатки и почек при аГУС, а именно — комплемент-опосредованную тромбоэмболизацию в результате активации каскада комплемента в клетках эндотелия с их повреждением и высвобождением тканевого фактора и развития прокоагулянтного состояния. Атипичный ГУС является ультраредким (орфанным) заболеванием, поэтому каждое новое клиническое наблюдение способствует расширению наших знаний, а значит, улучшению диагностики этой тяжелой патологии. Настоящее сообщение имело целью ознакомить офтальмологов с глазными проявлениями аГУС. Сегодня почти у 30% пациентов с аГУС не удается идентифицировать мутации генов системы комплемента [2], генетическое тестирование не всегда доступно, дорого и занимает много времени. Также не существует общепринятых методов оценки общей активности АПК: определение титров С3-, С4-компонентов комплемента в плазме крови ненадежно [4], поиски новых потенциальных биомаркеров (С5а) продолжаются [21]. Поэтому в настоящее время диагноз аГУС остается в большей степени клиническим. В этих условиях офтальмологическая диагностика при наличии глазных проявлений может внести важный вклад в своевременную постановку диагноза, особенно при незначительно выраженной тромбоцитопении, как это имело место у нашего пациента. Если для подтверждения ренальной ТМА нужно проводить биопсию почки, чреватую развитием серьезных осложнений, то для выявления ТМА глаза используются более щадящие методы исследования — офтальмоскопия, ОКТ, ФАГД. Учитывая драматическую скорость развития аГУС с возможным летальным исходом в момент первого острого эпизода ТМА, своевременная комплексная диагностика, в том числе офтальмологическая, может помочь раннему началу патогенетической терапии, улучшая прогноз и спасая жизнь пациентам.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Н.К., Т.С., В.Ш. Сбор и обработка материала: Т.С., Н.К., Э.К., Д.А., Л.Ш., И.В., А.К., М.А. Написание текста: Т.С., Н.К. Редактирование: Н.К., В.Ш., Э.К., Д.А., Л.Ш., И.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Смирнова Татьяна Вячеславовна — канд. мед. наук, науч. сотр. отделения морфофункциональной диагностики e-mail: t_smirnova66@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5137-6786 
Обсуждение
Заключение