Гранулематоз с полиангиитом (ГПА), ранее известный как гранулематоз Вегенера, остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных системных васкулитов. Одним из органов-мишеней при ГПА является орган зрения, который поражается в 28,6—60% случаев, в 8% наблюдений заболевание приводит к необратимой потере зрения [1—4].
Изменения в орбите занимают второе место по частоте среди всех офтальмологических проявлений (после склерита и/или эписклерита) и обнаруживаются у 5—30,6% пациентов с ГПА [3—8]. Поражение орбиты может быть диффузным и распространяться из придаточных пазух и полости носа (17%) или проявляться в форме ограниченного образования (гранулемы) с воспалительной инфильтрацией окружающих тканей (72%). Глазодвигательные мышцы, по разным данным, поражаются в 21—59% наблюдений [7, 9, 10]. В 14—58% случаев поражение орбиты носит двусторонний характер [7—9, 11].
Поражение слезной железы при ГПА заслуживает отдельного упоминания. Оно проявляется неспецифическим острым или хроническим дакрио-аденитом, нередко двусторонним [12]. Интересно, что чаще всего поражение слезной железы не сочетается с другими глазными проявлениями и является дебютом заболевания, однако в последующем оно может прогрессировать с поражением других органов-мишеней (верхние дыхательные пути, легкие, почки). Слезная железа является первичным очагом воспаления в орбите в 3,8—6% случаев [1, 8].
Клиническая картина поражения орбиты при ГПА неспецифична: распирающая боль в орбите (46—80%), экзофтальм (51—60%), диплопия (51—85%), ограничение подвижности (47,5%), снижение зрения (27,5%), венозный застой [8, 9, 13, 14]. Экзо-фтальм вследствие разрастания гранулематозных масс и воспалительной инфильтрации орбитальной клетчатки возникает более чем у половины пациентов с ГПА [9]. В связи с фиброзом орбитальной клетчатки в отдаленном периоде возможно развитие энофтальма. Очень плотная фиброзная ткань может инфильтрировать глазодвигательные мышцы, приводя к косоглазию, и сдавливать зрительный нерв, в результате чего развивается оптическая нейропатия и необратимая потеря зрения [15]. Бинокулярное двое-ние может возникать вследствие смещения глазного яблока, поражения глазодвигательных мышц в результате васкулита мышечных ветвей глазной артерии и/или миозита или поражения черепных нервов [16]. Снижение зрения при выраженном экзофтальме может быть связано не только с компрессией зрительного нерва, но и с поражением роговицы вследствие неполного смыкания глазной щели. При поражении слезной железы характерными признаками являются отек периорбитальных тканей, птоз и S-образная деформация верхнего века, экзофтальм, синдром сухого глаза [17].
Цель исследования — изучить особенности клинической картины при разных вариантах поражения орбиты у пациентов с ГПА и оценить их прогностическое значение для исхода заболевания.
Материал и методы
В исследование включены пациенты с установленным диагнозом ГПА, проходившие лечение в ревматологическом отделении Университетской клинической больницы № 3 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и офтальмологический осмотр в ФГБНУ НИИ глазных болезней с января 2010 по декабрь 2014 г. Во всех случаях диагноз ГПА был установлен на основании клинических данных, результатов лабораторных, инструментальных и патоморфологических исследований. Все пациенты соответствовали классификационным критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR) [18].
При анализе историй болезни учитывали следующие факторы: демографические данные, глазные проявления, вовлечение других органов и систем, АНЦА-статус, лечение и продолжительность сроков наблюдения.
Офтальмологический осмотр пациентов включал проверку остроты зрения, измерение уровня внутриглазного давления, исследование границ поля зрения, а также биомикроскопию, офтальмоскопию, экзофтальмометрию, исследование подвижности глазного яблока. В качестве визуализирующих методов применяли мультиспиральную компьютерную томографию и/или магнитно-резонансную томографию и/или ультразвуковое исследование.
Для проведения статистического анализа критерии и параметры подсчитывали при помощи программы PASW Statistics 18. Для поиска взаимосвязей между номинальными переменными использовали сопряженные таблицы
Результаты
В исследование включено 226 пациентов с ГПА, которые соответствовали критериям включения. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 53 года (от 16 до 86 лет), женщины болели почти в 2 раза чаще мужчин, соотношение мужчин и женщин 1:1,9. Глазные проявления были выявлены у 50% (113/226) пациентов, в 5,3% (12/226) случаев они привели к необратимой потере зрения. В табл. 1 приведены данные по глазным проявлениям, наиболее частые из которых воспалительное образование орбиты, эписклерит/конъюнктивит и склерит (74/226, 32/226 и 12/226 соответственно).
В дальнейшее исследование было включено 74 пациента с поражением орбиты в рамках ГПА. Локальный вариант заболевания наблюдался у 63,5% (47/74) больных, системный — у 36,4% (27/74). Диа-гноз был морфологически верифицирован у 54 (71,6%) человек, в остальных случаях он был установлен на основании характерной клинической картины с системными проявлениями. Медиана срока наблюдения составила 45 мес (11—90). В зависимости от локализации патологического процесса, согласно данным компьютерной (КТ) и/или магнитно-резонансной томографии орбит, пациенты были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли 45 пациентов с объемным воспалительным образованием орбиты без первичного вовлечения слезной железы (рис. 1),
Характеристика пациентов с объемным воспалительным образованием орбиты (1-я группа). Клиническая картина у пациентов 1-й группы в активной фазе характеризовалась в большинстве случаев стремительным нарастанием симптомов, выраженным экзофтальмом, отеком и гиперемией периорбитальных тканей. Наиболее часто (у 43 (95,5%) пациентов) в активной фазе встречался отек периорбитальных тканей. Экзофтальм присутствовал у 37 (82,2%) человек, гиперемия периорбитальных тканей — у 21 (46,7%), покраснение глаза — у 23 (51,15%), хемоз — у 4 (8,9%). Наиболее часто (у 40 (88,9%) случаев) пациенты этой группы предъявляли жалобы на боль в области орбиты. Бинокулярное двоение отмечали 33 (73,3%) человека. Косоглазие в первичном положении взора зафиксировано у 14 (31,1%) пациентов, а ограничение подвижности глазного яблока — у 33 (71,1%).
Острота зрения в активной фазе заболевания составила в среднем 0,67 (0,01—1,0). Основной причиной снижения остроты зрения явилась оптическая нейропатия, реже — сопутствующая глазная патология (катаракта, кератит, некротизирующий склерит). У части пациентов 1-й группы имелись сопутствующие глазные проявления. Периферический язвенный кератит был диагностирован у 6 (13,3%) пациентов, склерит — у 7 (15,6%).
У 13 человек на фоне деструктивного риносинусита отмечалась деструкция медиальной стенки орбиты, которая имела типичный симптомокомплекс: смещение глаза книзу—кнутри, ограничение или отсутствие его подвижности в медиальную сторону, развитие фистулы между конъюнктивальной полостью и полостью носа. Примечательно, что у пациентов с деструкцией медиальной стенки орбиты не развивалась компрессионная оптическая нейропатия. Вероятно, это можно объяснить «самопроизвольной декомпрессией» орбиты, которая возникает в результате нарушения целостности медиальной стенки орбиты. В некоторых случаях вследствие деструктивного риносинусита развивалась седловидная деформация носа.
Клинический исход у пациентов 1-й группы был относительно неблагоприятным. У 11 (24,4%) человек острота зрения составила менее 0,3, из них у 5 была проведена энуклеация. Изменение максимальной корригированной остроты зрения за время исследования составило в среднем (–)0,05 (от (–)0,7 до +0,6): у 13 пациентов острота зрения понизилась на 0,02—1,0 (до полной потери зрения у 6 пациентов, в том числе после удаления глазного яблока), у 8 больных зрение улучшилось на 0,1—0,6, а в 24 случаях острота зрения осталась на прежнем уровне.
Снижение остроты зрения объяснялось разными причинами. Одним из основных факторов было развитие компрессионной оптической нейропатии (25 (55,6%) случаев). У 13 (28,9%) пациентов вклад в снижение зрения вносила сопутствующая глазная патология, такая как нарушение прозрачности оптических сред (стероидная катаракта, помутнение роговицы) или нарушение целостности фиброзной оболочки при некротизирующем склерите и как следствие — отслойка и выпадение внутренних оболочек глазного яблока. В 8 случаях острота зрения, напротив, повышалась, например при положительной динамике в ответ на иммуносупрессивную терапию (уменьшение объемного воспалительного образования) или при восстановлении прозрачности оптических сред. Остаточный экзофтальм отмечался у 31 (68,9%) пациента, а энофтальм в связи с рубцеванием мягких тканей орбиты — у 2 (4,4%), ограничение подвижности глазного яблока зафиксировано в 32 (71,1%) наблюдениях, косоглазие в первичном положении взора — в 9 (20,0%). Частота рецидивов/реактивации воспалительного процесса за время наблюдения составила 6 (13,3%) случаев.
Характеристика пациентов с дакриоаденитом (2-я группа). Клиническая картина заболевания у пациентов с дакриоаденитом, напротив, чаще характеризовалась затяжным течением процесса, а необратимые последствия развивались сравнительно редко. В активной фазе орбитального воспаления симптомы были не столь выраженными, как у пациентов с объемным воспалительным образованием орбиты.
Отек и гиперемия периорбитальных тканей определялись в 26 (100%) и 21 (80,7%) случаях соответственно. Экзофтальм отмечен у 23 (88,5%) пациентов, покраснение глаза — у 5 (19,2%), хемоз — у 2 (7,7%). Жалобы на боль в области орбиты предъявляли 17 (65,4%) человек, бинокулярное двоение зафиксировано у 4 (15,4%). Косоглазие в первичном положении взора было выявлено у 2 (7,7%) пациентов, ограничение подвижности глазного яблока — у 5 (19,2%).
В этой группе острота зрения в подавляющем большинстве случаев не снижалась. Снижение зрения произошло у 2 пациентов в связи с развитием стероидной катаракты и ишемической атрофии зрительного нерва.
Прогноз у пациентов с дакриоаденитом был относительно благоприятный. В исходе заболевания чаще всего встречались умеренный экзофтальм 1—3 мм (17 (65,4%) случаев), ограничение подвижности глазного яблока (5 (19,2%)), косоглазие в первичном положении взора (2 (7,7%)). Снижение зрения ниже 0,3 было отмечено лишь в одном случае вследствие ишемической атрофии зрительного нерва. Рецидив воспалительного процесса в орбите возник только в 1 наблюдении.
Характеристика пациентов с миозитом (3-я группа). Данные о пациентах с миозитом в рамках ГПА ограничены. В нашем исследовании было всего 3 пациента с морфологически подтвержденным миозитом в рамках ГПА. Во всех 3 случаях антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) выявлены не были, у одной пациентки был обнаружен повышенный уровень IgG4. В 2 случаях воспаление носило рецидивирующий характер. В активной фазе воспаления отмечались незначительный периорбитальный отек, экзофтальм, косоглазие, мучительное бинокулярное двоение, выраженное ограничение подвижности глаза. При К.Т. отмечалось увеличение 1—3 глазодвигательных мышц без признаков инфильтрации окружающей орбитальной клетчатки. Сопутствующей глазной патологии, кроме компрессионной оптической нейропатии, выявлено не было.
Сравнительный анализ пациентов 1-й и 2-й групп. Сравнительные данные пациентов 1-й и 2-й групп представлены в табл. 2.
Дакриоаденит и объемное воспалительное образование орбиты в большинстве случаев являлись манифестирующим проявлением ГПА, однако дакриоаденит достоверно чаще был первичным по отношению к другим проявлениям, в том числе системным (88,5 против 62,2%, р=0,015). Поражение в обеих группах чаще носило односторонний характер (в 68,9 и 69,2% случаев соответственно).
Достоверно чаще у пациентов с объемным воспалительным образованием орбиты (1-я группа) заболевание носило системный характер — 51,1 против 7,7% (р=0,00) в группе пациентов с дакрио-аденитом.
В обеих группах приблизительно с одинаковой частотой (см. табл. 2) встречались отек периорбитальных тканей (96,6 и 100% соответственно), экзофтальм (84,1 и 88,5% соответственно) и хемоз (8,9 и 7,7% соответственно). Хотя периферический язвенный кератит наблюдался только у пациентов с объемным воспалительным образованием орбиты (6 (13,3%) случаев), достоверного различия между двумя группами не обнаружено (р=0,057).
Достоверно чаще пациенты 1-й группы предъявляли жалобы на боль в области орбиты (88,9 против 65,4%, р=0,020) и бинокулярное двоение (73,3 против 15,4%, р=0). При обследовании выявлялись ограничение подвижности глазного яблока (71,1 против 19,2%, р=0), покраснение глаз (51,1 против 19,2%, р=0,007), оптическая нейропатия (55,6 против 15,4%, р=0,001), некротизирующий склерит (15,6 против 0%, р=0,034), косоглазие (31,1 против 7,7%, р=0,020). Однако гиперемия периорбитальных тканей чаще была в группе пациентов с дакриоаденитом (80,8 против 46,7%, р=0,004).
Исход заболевания был хуже у пациентов с объемным воспалительным образованием орбиты (1-я группа). Такие симптомы, как косоглазие, ограничение подвижности, атрофия зрительного нерва, экзо- и энофтальм встречались у них с большей частотой. Острота зрения также была ниже в этой группе (0,6 против 0,9, p<0,05).
Достоверно чаще в исходе развивались косоглазие в первичном положении взора (24,4 против 3,8%, р=0,023), ограничение подвижности глазного яблока (73,3 против 19,2%, р=0), атрофия зрительного нерва (53,3 против 3,9%, р=0). У 5 человек с объемным воспалительным образованием орбиты поражение привело к энуклеации/эвисцерации, у пациентов с дакриоаденитом (2-я группа) случаев удаления глаза не было. Рецидивы воспаления в орбите отмечались чаще у пациентов 1-й группы (13,3 против 3,8%, р=0,193), однако данное различие недостоверно.
Обсуждение
Поражение орбиты является наиболее частым глазным проявлением ГПА после конъюнктивита/эписклерита и встречается у 5—45% пациентов [3—8]. По данным литературы, вовлечение орбиты ассоциировано с высоким риском снижения зрительных функций вплоть до полной потери зрения и резистентностью к иммуносупрессивному лечению с высоким уровнем рецидивирования [8]. В нашем исследовании поражение орбиты наблюдалось в 32,7% случаев, что в 2 раза чаще встречаемости эписклерита/конъюнктивита. Такая относительно низкая частота последнего, наиболее вероятно, связана с тем, что мы не учитывали покраснение глаза при поражении орбиты как отдельное проявление, поскольку, с нашей точки зрения, оно является проявлением орбитального воспаления.
В данном исследовании мы выделили 3 типа поражения орбиты в рамках ГПА: объемное образование орбиты без вовлечения слезной железы, дакриоаденит и миозит. В нашем исследовании впервые проведен сравнительный анализ различных вариантов поражения орбиты при ГПА. В предыдущих исследованиях эти варианты рассматривались как одно целое. Объемное воспалительное образование орбиты было наиболее распространенным (60,8%) вариантом, дакриоаденит встречался в 35,1% случаев, а мио-зит был диагностирован наиболее редко, составив лишь 4,1%. При сравнении объемного образования и дакриоаденита были выявлены достоверные различия в клиническом течении и исходе. Так, пациенты с объемным воспалительным образованием достоверно чаще страдали системным ГПА. Несмотря на одинаковую активность орбитального воспаления, в этой группе проявления были достоверно более тяжелыми, чаще отмечались снижение зрительных функций, ограничение подвижности глаза и диплопия. Другие офтальмологические проявления, такие как склерит и периферический язвенный кератит (ПЯК), встречались только у пациентов 1-й группы — с объемным воспалительным образованием орбиты и системным вариантом ГПА. Соответственно и исход был менее благоприятным в этой группе пациентов — снижение зрения отмечалось в 28,9%, а потеря зрения — у 24,2% больных. Эти данные совпадают с результатами других исследований [8]. Потеря зрения была связана с атрофией зрительного нерва или перфорацией глазного яблока при некротизирующем склерите.
Объемное воспалительное образование орбиты также было ассоциировано с высоким уровнем повреждения ее других структур. Деструкция медиальной стенки орбиты встречалась у 28,9% пациентов 1-й группы. С нашей точки зрения, это состояние может иметь положительный эффект, поскольку оно играет роль самопроизвольной «декомпрессии» орбиты, таким образом снижая компрессию зрительного нерва орбитальными массами. Это предположение подтверждает тот факт, что ни у одного из пациентов с деструкцией медиальной стенки не произошло снижения зрения в исходе воспаления, несмотря на большой объем орбитальных масс.
Заключение
Таким образом, предложено выделять три варианта поражения орбиты при ГПА: объемное воспалительное образование орбиты без вовлечения слезной железы, дакриоаденит и миозит экстра-окулярных мышц. При этом для объемного воспалительного образования орбиты характерны более тяжелое течение с сопутствующими глазными проявлениями (деструкция костных стенок орбиты, склерит, кератит), неблагоприятный исход с высоким уровнем инвалидизации (атрофия зрительного нерва, анофтальм, рестриктивное косоглазие) и более высокая частота рецидивирования. У пациентов с дакриоаденитом клиническое течение и прогноз более благоприятны. Полученные данные позволяют рекомендовать более агрессивную иммуносупрессию у пациентов с объемным образованием орбиты без вовлечения слезной железы даже при локальном варианте ГПА.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Д.И.
Сбор и обработка материала: Ю.А., С.Д.
Статистическая обработка: Ю.А.
Написание текста: Ю.А., Д.И.
Редактирование: Я.Г., П.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Исмаилова Диляра Султанмуратовна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
e-mail: d_ismailova@bk.ru
https://orcid.org/0000-0003-3460-9191