Миелоидная саркома (МС) (синонимы: хлорома, миелобластома, миелоидная саркома, экстрамедуллярный лейкоз) представляет собой локализованную опухоль, состоящую из стволовых миелобластов и миелоидных предшественников. МС развивается как редкое осложнение острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), миелодиспластических синдромов или миелопролиферативных заболеваний [1—3, 7, 8, 23]. Как клиническое проявление релапсации ОМЛ МС встречается нередко. В целом среди пациентов гематологического профиля данную опухоль выявляют в 3—5% случаев [4, 5]. Частота развития МС в орбите зависит от возраста пациента. Среди детей с ОМЛ локализованная МС орбиты встречается примерно у каждого третьего (35,7%) пациента с ОМЛ [9, 10]. Однако вероятность развития МС в орбите среди лиц с ОМЛ резко снижается по мере увеличения возраста пациента. По данным международной архивной статистики средний возраст заболевших МС орбиты составляет 8,8 года [8].

Выделяют 4 основных группы МС (по Byrd и соавт. [8]):

— первичная МС без признаков миелоидного лейкоза;

— МС в составе ОМЛ (развивается как новый изолированный очаг в период ремиссии заболевания костного мозга, а не как проявление релапсации ОМЛ), манифестирующая в сроки до 30 дней;

— МС как изолированный рецидив ОМЛ;

— МС как конкурентное проявление рецидива ОМЛ.

Как видно из представленной классификации, локализованная МС может развиваться до ОМЛ, в период манифестации и в отдаленном периоде после атаки ОМЛ как рецидив основного заболевания [7—9, 10, 16]. Частота выявления первичных МС, по данным различных авторов, достигает 1% [1, 4, 6, 7].

МС может поражать почти все органы и системы организма, включая кожу, лимфатические узлы, костные элементы опорно-двигательного аппарата, центральную нервную систему, в том числе паренхиму мозга [1, 2, 6, 7]. В период с 1960 по 2011 г. в литературе мы нашли 20 случаев первичных МС орбиты, 1 случай МС конъюнктивы и 4 случая МС слезной железы (СЖ) у взрослых [3, 6, 17]. Таким образом, первичная МС СЖ представляет собой настоящий «рарирет» в спектре офтальмопатологии. Даже в условиях специализированного офтальмоонкологического отделения профессиональной жизни одного врача порой не хватает для аккумуляции знаний и опыта ведения таких пациентов. В связи с этим описание каждого такого случая и исходы наблюдения в зависимости от используемого лечения чрезвычайно важны для выработки единой стратегии и тактики. Это и явилось целью настоящего сообщения.

Клиническое наблюдение. Пациент П. 22 лет обратился с жалобами на прогрессирующую асимметрию выстояния глазных яблок в орбите, отек и опущение верхнего века правого глаза, чувство распирания и боль в правой орбите. Больным себя считает на протяжении 1 года. Неоднократно обращался к окулистам, которые устанавливали разные диагнозы от аллергии до дакриоаденита. В связи с этим прошел курс лечения, состоявший из 10 ретробульбарных инъекций дексазона, после чего почувствовал улучшение. Однако лечебный эффект длился недолго — примерно около 1 мес. Затем вновь вернулись все признаки заболевания.

Объективно: при обследовании органов и систем пациента патологических изменений выявлено не было. Регионарные и периферические лимфатические узлы, миндалины, селезенка не увеличены. Кожные покровы чистые.

Локальный статус: острота зрения на правом глазу 0,7 н/корр., на левом — 1,0.

Экзофтальм со смещением глаза книзу. Данные экзофтальмометрии по Гертелю:

92 мм (базовое расстояние).

Незначительный отек с гиперпигментацией кожи верхнего века. Ресничный край нижнего века проецируется в 2,5 мм от лимба (ретракция нижнего века составляет — 2,5 мм) (рис. 1). Репозиция затруднена. Объем движений глазного яблока резко ограничен кверху и кверху-кнаружи. Под верхним орбитальным краем пальпируется плотное несмещаемое образование с неровной поверхностью, распространяющееся кверху и кверху-кнаружи по орбитальной стенке. При вывороте верхнего века (веко плотное, выворачивается с трудом) визуализируется отечная, васкуляризированная пальпебральная доля слезной железы, расположенная валиком вдоль верхнего века. Биомикроскопически выявляется умеренный хемоз конъюнктивы нижней половины глазного яблока с нерезко выраженной дилатацией сосудов. Преломляющие среды глаза не изменены. Офтальмоскопически определяется незначительная проминенция диска зрительного нерва (ДЗН) в стекловидное тело с небольшой гиперемией, границы ДЗН стушеваны.

Мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) выполняли на приборе Symbia T16 («Siemens», Германия). На серии компьютерных томограмм орбит, выполненных в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях, визуализировали опухолевидные массы, распространяющиеся двумя сливающимися узлами вдоль верхней, верхненаружной и наружной стенок орбиты в наружном хирургическом пространстве, идущие из области СЖ к вершине орбиты (рис. 2, а—в). В верхней трети орбиты изображение опухоли проецируются на наружную прямую мышцу, полностью прикрывая ее контуры. В средней трети орбиты имеет место смещение опухолью наружной прямой мышцы и глазного яблока вместе со зрительным нервом под углом кнутри. На томограммах, выполненных в сагиттальной проекции, видно, что опухоль доходит до вершины орбиты, далее распространяется во внутреннее хирургическое пространство, практически полностью заполняя его.

Ультразвуковое исследование (УЗ) было проведено на общеклинической ультразвуковой диагностической системе VOLUSON 730 Pro (Kretz). Использовали линейный датчик SP 10—16 МГц и объемный датчик RSP 5—12 МГц. На эхограмме отчетливо видно, что пальпебральная долька СЖ на стороне поражения интактна: четкость границ подтверждает сохранность ее капсулы, эхографическая однородность — сохранность структурной организации (рис. 3). Однако ее денситометрическая плотность в 3D-режиме составляла 37 усл. ед., что косвенно свидетельствовало о наличии отека. Ее размеры (V =0,95 см³) превышали допустимые границы возрастной нормы (V =0,4 см³).

Орбитальная порция СЖ была представлена конгломератом акустически гетерогенной ткани, обильно васкуляризированной, с нечеткими границами, порой накладывающимися на проекцию наружной экстраокулярной мышцы (ЭОМ). На сканограмме отчетливо визуализируются элементы прорастания капсулы железы в виде «пальцевидных» выростов (рис. 4).

Эхографически на серии сканограмм визуализировались увеличенные в размерах ЭОМ от 47 до 89 мм (рис. 5). Увеличение размеров и денситометрической плотности ЭОМ, а также снижение гемодинамических показателей оттока косвенно свидетельствовали о компрессии опухолью окружающих орбитальных структур, повышении интраорбитального давления и нарушении венозного оттока. Снижение параметров кровотока было зафиксировано и в самой v. lacrimalis. Данные представлены на рис. 6.

Денситометрическая плотность самой опухоли в серой шкале сканирования составляла 31 усл. ед., что было в 5 раз ниже аналогичного показателя ретробульбарной клетчатки на этой же сканограмме (рис. 7).

Объем опухоли, по данным комбинированных методов сканирования, составил 3,57 см³, что в 3,5 раза превышало референтные значения объема СЖ в норме.

Пространственная ангиоархитектоника опухоли была представлена множеством переплетающихся между собой сосудов разного калибра с нарушенной сосудистой иерархией (рис. 8).

Денситометрические показатели в комбинированном 3D-режиме составили:

— MG =30 усл. ед. («здоровый» глаз — 23,9 усл. ед.);

— VI =4,2 усл. ед. («здоровый глаз» — 3,35 усл. ед.);

— VFI =3,2 усл. ед. («здоровый глаз» — 1,21 усл. ед.).

При сопоставлении с денситометрическими показателями парного «здорового» глаза установлено превышение этих показателей на стороне поражения.

Пациенту была выполнена орбитотомия с резекцией опухоли единым блоком вместе с инфильтрированной надкостницей.

Операционный материал был исследован двумя независимыми экспертами патоморфологами (РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; Областное патологоанатомическое бюро Санкт-Петербурга). Первоначально мнения экспертов не совпадали. Дифференциальный диагноз проводили между миелоидной саркомой (хлорома) и Т-лимфобластной лимфомой с иммунофенотипом из клеток-предшественников. Морфологическая картина была описана следующим образом. «Присланный материал представлен фиброзной тканью с хорошо развитой сетью мелких кровеносных сосудов, имеющих высокий эндотелий. Собственно железистая ткань слезной железы не дифференцируется. На этом фоне присутствовал рыхлый инфильтрат, образованный небольшими скоплениями лимфоидных клеток и рассеянными клетками с довольно крупными округлыми ядрами и ободком цитоплазмы. Ядра этих клеток содержали небольшое количество мелкодисперсного гетерохроматина, придающего некоторым клеткам бластный вид. В цитоплазме единичных клеток с «бластной» структурой ядерного хроматина обнаруживали многочисленные крупные эозинофильные гранулы (рис. 9).

При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) «бластные» клетки экспрессировали в цитоплазме миелопероксидазу (poly), CD117 (poly), в ядрах некоторых клеток экспрессировалась терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (SEN28). Опухолевые клетки также экспрессировали CD15, CD45, CD43, CD68, CD3 (эпсилон), TdT, CD99, коэкспрессировали виментин. В реакции с маркером пролиферации Ki67 окрашивалось около 80% клеток.

Опухоль отличалась выраженной Т-клеточной инфильтрацией (CD3⁺, TCR⁺), субпопуляции Т-лимфоцитов были представлены цитотоксическими CD2⁺, CD4⁺, CD8⁺, TIA-1, экспрессирующими гранзим.

Опухолевые клетки не экспрессировали: CD1a, CD3 (PS1), CD7 (CD7−272), CD10, CD16, CD20 (L26), CD30, CD38 (SPC32), CALLA CD (56Cb), CD56 NCAM (1B6), CD57, CD123 (7G3), цитокератины AF1/AE3, цитокератин 20 (Ks20.8), панцитокератин, синаптофизин (27G12), хромогранин, А (poly), S100, EMA, p63, EBV, ALK, TCR.

Заключение: гистологическое строение опухоли и иммунофенотип опухолевых клеток соответствуют миелоидной саркоме».

Пациент был дообследован амбулаторно. Согласно международным стандартам диагностики, ему были выполнены фиброгастроскопия (ФГС), колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, МСКТ головы, рентгенография органов грудной клетки. Проведено полное гематологическое обследование, включавшее трепанобиопсию костного мозга, иммунологическое исследование гемопоэза, консультацию гематолога. Данные представлены ниже.

При двусторонней трепанобиопсии костного мозга признаков специфического поражения обнаружено не было. В миелограмме бласты составляли 2%. Цитогенетическое исследование клеток костного мозга — кариотип 46 ХY [25].

Полученные данные позволяли считать, что на момент обследования у больного признаков ОМЛ и других очагов локализованной МС не было. Полный диагноз был выставлен как первичная миелоидная саркома слезной железы без признаков миелоидного лейкоза. Учитывая морфологический диагноз и данные обследования, пациенту была назначена лучевая терапия на область правой орбиты. Облучение было выполнено с двух полей. Суммарная лучевая доза составила 40 Гр. Больного наблюдали в течение года, регулярно проводя обследования в указанном объеме. Признаки рецидива отсутствовали. На протяжении всего срока наблюдения зрительный и косметический статус больного не менялся (рис. 10). Острота зрения = 1,0 на обоих глазах. По истечении 13 мес пациент обратился с жалобой на появление быстро растущего опухолевидного образования в волосистой части головы. При биопсии морфологически верифицирован новый очаг М.С. При ФГС в желудке обнаружен второй очаг, верифицированный морфологически как М.С. Больной направлен на консультацию в РОНЦ для решения вопроса о проведении химиотерапии. В РОНЦ пациенту был проведен курс химиотерапии и достигнута ремиссия заболевания.

Таким образом, суммируя вышеизложенные данные, можно говорить о том, что первичная МС СЖ не имеет специфических/патогномоничных клинических симптомов. Практически, как и все другие опухоли СЖ, по нашим и литературным данным, МС СЖ проявляется экзофтальмом со смещением глазного яблока книзу, отеком верхнего века и птозом [5, 12, 13, 18, 34, 35]. Специфических рентгенологических признаков на МСКТ мы также не выявили. Решающее значение в диагностике имеют морфологические исследования [1, 14, 15]. Цитологической характеристикой МС является присутствие мелкозернистого ядерного хроматина, а в менее дифференцированных опухолях — наличие мелких ядрышек. Среди М.С. может выявляться гранулоцитарная дифференцировка (выявляются эозинофильные миелоциты) [1, 14, 15, 30, 33].

По мнению ряда авторов, почти 50% МС орбиты остаются нераспознанными в случаях, где не применяется ИГХ [22, 39].

Экспертными критериями в ИГХ-диагностике МС являются позитивные реакции с CD15 и с антителами к миелопероксидазе и нейтрофильной эластазе. Подавляющее большинство препаратов МС окрашивается маркерами CD43, CD68, а также CD34, CD117 (с-KIT-рецептор). Выявление CD43-позитивности на фоне CD3-негативности повышает вероятность МС [27, 38].

МС орбиты дифференцируют с нейробластомой и рабдомиосаркомой. Дифференциальная диагностика МС в отсутствие верифицированного ОМЛ представляет определенные затруднения.

Гистохимическое окрашивание клеток на миелопероксидазу и хлорацетатэстеразу имеет решающее значение в диагностике. В опухолях со значительной гранулоцитарной дифференцировкой использование миелопероксидазы придает свежерассеченной опухолевой ткани зеленую окраску, отсюда второе название — хлорома [19, 29, 38].

На сегодняшний день отсутствует единая тактика ведения пациентов с первичной МС СЖ/орбиты без признаков ОМЛ. Необходимость проведения лучевой терапии орбиты после верификации опухоли не вызывает сомнений. Мнения о том, стоит ли применять химиотерапию в отсутствие признаков ОМЛ, у офтальмоонкологов и общих онкологов-химиотерапевтов расходятся [2, 4, 9, 10, 24]. Убедительных отдаленных данных, подтверждающих, что химиотерапия позволяет предотвратить развитие рецидивов в орбите или формирование вторых очагов МС в других органах и тканях в группе пациентов без ОМЛ, как, впрочем, и в группе с ОМЛ, в литературе не представлено. Вместе с тем отдельные авторы указывают, что сам факт развития МС в орбите у пациентов с ОМЛ свидетельствует о плохом витальном прогнозе [10, 26, 28]. Зачастую первичная МС орбиты предшествует развитию ОМЛ. Интервал между появлением МС орбиты и манифестацией ОМЛ у детей не превышает 2 мес [7, 8, 11, 24]. Для взрослых этот показатель, по данным литературы, крайне вариабелен — от 8 до 30 мес [31, 32, 36, 37].

A. Cavdar и соавторы анализировали выживаемость детей с МС орбиты по архивным данным. Согласно их исследованиям, МС орбиты, ассоциированная с ОМЛ, была диагностирована у 33 детей на территории Турции с 1963 по 1983 г. Клинический симптомокомплекс МС орбиты включал экзофтальм и хемоз в 100% случаев. Эти пациенты получали химиотерапию наравне с детьми, страдающими ОМЛ, но не имеющими МС в орбите. Выживаемость среди детей с МС орбиты (Мср =8,7 мес), ассоциированной с ОМЛ, была достоверно ниже, чем в группе детей с ОМЛ без МС в орбите (Мср =28,6 мес, p<0,01). Авторы делают вывод о том, что случаи ОМЛ у детей с МС орбиты могут быть классифицированы как фактор «высокого риска» в группе ОМЛ [9, 10].

Таким образом, МС представляет собой редкую патологию, которая зачастую предшествует системным проявлениям ОМЛ и является показателем неблагоприятного витального прогноза.

Решающее значение в диагностике заболевания имеет ИГХ-исследование.