Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мамиконян В.Р.

Учреждение Российской академии медицинских наук "НИИ глазных болезней РАМН", Москва

Галоян Н.С.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Будзинская М.В.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней" РАМН, Москва

Казарян Э.Э.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Сдобникова С.В.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Шмелева-Демир О.А.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Рафаелян А.А.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

Рыжкова Е.Г.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Особенности внутриглазного давления и глазного кровотока при интравитреальном введении препаратов, ингибирующих фактор роста сосудистого эндотелия

Авторы:

Мамиконян В.Р., Галоян Н.С., Будзинская М.В., Казарян Э.Э., Сдобникова С.В., Шмелева-Демир О.А., Рафаелян А.А., Рыжкова Е.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Вестник офтальмологии. 2014;130(5): 16‑21

Просмотров: 345

Загрузок: 8

Как цитировать:

Мамиконян В.Р., Галоян Н.С., Будзинская М.В., Казарян Э.Э., Сдобникова С.В., Шмелева-Демир О.А., Рафаелян А.А., Рыжкова Е.Г. Особенности внутриглазного давления и глазного кровотока при интравитреальном введении препаратов, ингибирующих фактор роста сосудистого эндотелия. Вестник офтальмологии. 2014;130(5):16‑21.
Mamikonian VR, Galoian NS, Budzinskaia MV, Kazarian ÉÉ, Sdobnikova SV, Shmeleva-Demir OA, Rafaelian AA, Ryzhkova EG. Intraocular pressure and ocular blood flow features intravitreal infection of anti-vascular endothelial growth factor agents. Vestnik Oftalmologii. 2014;130(5):16‑21. (In Russ.).

?>

В настоящее время широкое распространение получило интравитреальное введение высокоэффективных препаратов, ингибирующих фактор роста сосудистого эндотелия (препараты anti-VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor). Их применят при лечении больных с влажной формой возрастной макулодистрофии (ВМД), диффузным макулярным отеком на фоне окклюзий центральной вены сетчатки или ее ветвей, диабетическим макулярным отеком. В то же время, несмотря на относительно недавнее применение в клинической практике, известны характерные осложнения при интравитреальных инъекциях препаратов anti-VEGF.

Общее количество выявленных осложнений и побочных эффектов колеблется от 12,9 до 20,7% при введении различных anti-VEGF препаратов (ранибизумаб, бевацизумаб, пегантаниб). Достоверной разницы частоты возникновения побочных эффектов при использовании разных препаратов anti-VEGF не выявили. Описаны единичные случаи развития увеитов, отслойки сетчатки, субретинальных кровоизлияний, окклюзии центральной артерии сетчатки, а также проявления системного характера: тошнота, внезапное повышение артериального давления [1]. Гораздо чаще других осложнений (3,45-11%) офтальмологи наблюдают стойкое повышение внутриглазного давления (ВГД) при интравитреальном введении препаратов anti-VEGF [2-6].

Известно, что непосредственно после введения препаратов anti-VEGF резко повышается ВГД - до 35-45 мм рт.ст. (максимально до 87 мм рт.ст.) вследствие увеличения объема содержимого глазного яблока. Снижение ВГД до 30 мм рт.ст. и более в 96% случаев происходит уже на 15-й минуте и в 100% случаев на 30-й минуте после инъекции [7, 8]. Офтальмогипертензия, однако, сохраняется в 12,7% случаев спустя 12 ч после введения препарата [9]. Установлено, что кратковременное резкое повышение ВГД сразу после инъекции препаратов anti-VEGF не приводит к развитию патологических изменений диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки в глазах при отсутствии глаукомы [10, 11]. Профилактическое назначение местных гипотензивных препаратов оказалось неэффективной мерой для предотвращения резкого подъема ВГД у пациентов без глаукомы [12]. При наличии глаукомы, по данным некоторых авторов, требуется значительно большее время для снижения ВГД до среднестатистической нормы [7]. Существует мнение, что медикаментозное снижение ВГД у пациентов с глаукомой непосредственно перед интравитреальной инъекцией препарата anti-VEGF может уменьшить вероятность стойкого повышения ВГД в отдаленные сроки после введения препарата [13-15].

В настоящее время патофизиологические механизмы, приводящие к стойкому продолжительному повышению ВГД у пациентов после введения препаратов anti-VEGF, изучены недостаточно. Известно о зависимости вероятности развития стойкой офтальмогипертензии в отдаленные сроки после интравитреальной инъекции препаратов anti-VEGF от таких факторов, как количество инъекций [2, 6, 16], интервал (менее 8 нед) между инъекциями [17], асимметрия ВГД [18], наличие глаукомы [17, 19], пол (чаще у мужчин) [4], характер патологии (при окклюзии вен сетчатки чаще, чем при ВМД) [20], нарушение целостности задней капсулы хрусталика после YAG-лазерной дисцизии вторичной катаракты [2]. В то же время некоторые авторы заявляют об отсутствии корреляционной зависимости стойкого повышения ВГД от наличия глаукомы или офтальмогипертензии [4, 21], количества и частоты инъекций препаратов anti-VEGF [3, 19, 20]. По данным одних авторов, стойкое повышение ВГД наблюдается достоверно чаще (9,9%) при введении бевацизумаба, чем ранибизумаба (3,1%) [19]. Другие исследователи не выявили достоверной разницы степени повышения офтальмотонуса в отдаленные сроки после интравитреального введения различных препаратов anti-VEGF [2, 3].

Таким образом, данные о возможных факторах, приводящих к повышению ВГД в отдаленные сроки после интравитреального введения препаратов anti-VEGF, в ряде случаев противоречивы и не раскрывают в полной мере механизмы развития стойкой офтальмогипертензии.

Влияние интравитреальных введений препаратов anti-VEGF на офтальмогемодинамику изучено также недостаточно. Известно, что интравитреальные инъекции препаратов anti-VEGF вызывают стойкую и длительную вазоконстрикцию и снижение скорости кровотока в ретинальных сосудах, что приводит к уменьшению их перфузии [22-24]. Исследование хориоидального компонента офтальмогемодинамики возможно с помощью определения объемного глазного кровотока (ОГК), поскольку хориоидальный кровоток составляет более 85% от всего глазного кровотока. Известно об обратной корреляционной зависимости ВГД и ОГК, который, как правило, снижен при некомпенсированной глаукоме [25, 26]. В ответ на значительное повышение офтальмотонуса сразу после интравитреального введения жидкости у животных происходит резкое угнетение ОГК. Последующая нормализация ВГД происходит в среднем в течение 5 мин, а ОГК продолжает снижаться, что демонстрирует усиление депрессии глазной гемодинамики. Значительно увеличивается при этом диастолическое время, которое характеризует отток венозной крови из глаза. Можно предположить о существовании в глазном яблоке локального механизма гомеостатической саморегуляции гидродинамических процессов, который включается при интравитреальном введении дополнительного объема жидкости. Введение жидкости в витреальную полость вызывает повышение ВГД, которое в свою очередь оказывает компрессионное действие на интраокулярное сосудистое русло, приводя к выведению оттуда объема крови, соразмерного объему жидкости, введенной интравитреально, что в результате и приводит к плавному снижению ВГД [27]. Состояние ОГК в отдаленные сроки после интравитреальных введений препаратов не изучено.

В ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН группа соавторов предложила и успешно внедрила в офтальмологическую практику оригинальный скрининговый метод расчета индивидуальной нормы внутриглазного давления (ИНВГД) [28, 29]. Метод основан на определении ОГК, измерении ВГД и сопоставлении полученных данных с разработанной авторами ПЗО-зависимой нормой ОГК. Учитывая значительные изменения ВГД и ОГК сразу после введения препаратов anti-VEGF, изучение особенностей офтальмотонуса и глазного кровотока, а также расчетной ИНВГД в разные сроки после интравитреальных инъекций препаратов является актуальной задачей офтальмологии.

Цель исследования - изучение особенностей ВГД, ОГК и ИНВГД в ранние и отдаленные сроки после интравитреальных введений препаратов anti-VEGF у пациентов без глаукомы и при наличии первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ).

Материал и методы

Обследовали 68 пациентов с влажной формой возрастной макулодистрофии. Наличие хориоидальной неоваскуляризации подтверждали с помощью флюоресцентной ангиографии (ФАГ) и оптической когерентной томографии. 1-ю основную группу составили 34 пациента (34 глаза) без глаукомы, и 34 пациента (34 глаза) с ПОУГ в начальной и развитой стадиях вошли во 2-ю основную группу. 1-ю контрольную группу (33 глаза) составили парные глаза включенных в данное исследование пациентов без ПОУГ. Во 2-ю контрольную группу вошли парные глаза (27 глаз) пациентов с ПОУГ. В обеих контрольных группах инъекции препаратов anti-VEGF не производили. Критерием включения пациентов в данное исследование был уровень офтальмотонуса до введения препарата anti-VEGF, который не должен был превышать принятую среднестатистическую норму ВГД (21 мм рт.ст.) как при отсутствии глаукомы, так и у пациентов с ПОУГ, находящихся на медикаментозном гипотензивном режиме.

У всех пациентов определяли ВГД и ОГК до однократного интравитреального введения 0,05 мл (0,5 мг) раницизумаба, а также на 3-й день и через 1 мес после инъекции препарата. Срок наблюдения пациентов в данном исследовании ограничивался 1 мес, так как в большинстве случаев через 1 мес планировалась повторная инъекция препарата anti-VEGF. ОГК, объем протекающей через сосудистую систему глаза за единицу времени крови, а также ВГД измеряли с помощью анализатора глазного кровотока или флоуметра (Blood Flow Analyzer, Paradigm). Флоуметр представляет собой пневмотонограф с непрерывной струей подаваемого в специальный мембранный роговичный датчик воздуха, позволяющий улавливать естественные пульсовые колебания ВГД в фазу систолы и диастолы с расчетом ряда показателей, основные из которых - ОГК и ВГД. У всех пациентов определяли ИНВГД для сравнения с реальным офтальмотонусом. Метод расчета ИНВГД подробно описан в опубликованных ранее статьях [28, 29]. Анализировали результаты флоуметрического исследования со стандартным отклонением не более 8-10%. При формировании групп не учитывали соотношение имеющегося офтальмотонуса и величины расчетной ИНВГД.

Для оценки полученных данных применяли непараметрические методы статистического анализа в программе Statistica 10. Показатели в двух зависимых выборках в разные сроки введения препаратов anti-VEGF сравнивали с помощью парного критерия Уилкоксона, а для сравнения показателей в двух независимых выборках использовали критерий Манна-Уитни.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациентов в 1-й основной группе составил 73,6±9 лет, во 2-й основной группе 72,9±6,8 года. Достоверных отличий по возрасту у пациентов в группах не выявлено. Среди обследованных 1-й группы было 44% мужчин и 56% женщин, во 2-й - 47 и 53% соответственно.

Результаты исследования до и после интравитреального введения препарата anti-VEGF в группах представлены в таблице.

У пациентов без глаукомы, несмотря на тенденцию к уменьшению ОГК через 1 мес после инъекции, средние значения ОГК достоверно не менялись в ранние (3 дня) и отдаленные (1 мес) сроки после интравитреального введения препарата anti-VEGF (р>0,05). Отсутствие достоверных изменений ОГК у этих пациентов косвенно подтверждается результатами исследования E. Rechtman и соавт. [30]. Авторы изучали возможные изменения амплитуды глазного пульса при введении препарата anti-VEGF. Известно, что амплитуда глазного пульса, как и ОГК, характеризует в целом хориоидальный кровоток. Согласно полученным E. Rechtman и соавт. [30] данным, достоверной разницы амплитуды глазного пульса до введения, на 7-й и 28-й дни после инъекции препарата anti-VEGF бевацизумаба не выявили. У пациентов с ПОУГ мы наблюдали статистически значимое снижение уровня объемного глазного кровотока через 1 мес после инъекции раницизумаба (р<0,001) по сравнению с исходными значениями. Значительное и более длительное снижение ОГК при глаукоме, с одной стороны, возможно, играет положительную роль для регрессии хориоидальной неоваскуляризации при ВМД, с другой - может привести к большей ишемии, неблагоприятно влияя на течение глаукомной оптической невропатии. В 1-й контрольной группе значения ОГК не менялись в разные сроки проведения флоуметрии (p>0,05). Во 2-й контрольной группе (при наличии ПОУГ) отмечали статистически значимое в сравнении с исходным уменьшение ОГК через 1 мес после введения препарата anti-VEGF в контралатеральный глаз. Среди возможных причин снижения ОГК на парном глазу следует рассматривать рефлекторное влияние изменения кровотока в контралатеральном глазу, в который произведена инъекция препарата anti-VEGF при имеющемся в связи с ПОУГ нарушении механизма ауторегуляции, и воздействие самого препарата на кровоток в парном глазу в результате его попадания в системный кровоток.

Статистически достоверных отличий ВГД до и после введения препарата anti-VEGF у пациентов без глаукомы не выявили. В одном случае ВГД превышало среднестатистическую норму 21 мм рт.ст. через 1 мес наблюдения. После проведения компьютерной периметрии и морфометрии ДЗН, слоя нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки был поставлен диагноз ПОУГ в развитой стадии и назначен антиглаукомный режим. У пациентов с ПОУГ ВГД достоверно снижалось на 3-й день после инъекции ранибизумаба (р=0,03), но через 1 мес после интравитреального введения препарата ВГД не отличалось от исходного. В группе пациентов с глаукомой лишь у одной пациентки ВГД было выше среднестатистической нормы на 3-й день наблюдения, которое удалось снизить усилением гипотензивного режима. В другом случае у пациентки наблюдали стойкое повышение ВГД через 1 мес после инъекции ранибизумаба. ВГД удалось снизить проведением антиглаукомной операции. В обеих контрольных группах ВГД достоверно не отличалось в различные сроки проведения флоуметрии (р>0,05).

У 88% (30 глаз) пациентов без глаукомы ВГД либо не превышал ИНВГД, либо его значение находилось в зоне допустимого превышения ИНВГД до 5 мм рт.ст., в пределах так называемого буферного диапазона. Расчетная величина ИНВГД была значительно ниже на 3-й день после инъекции препарата anti-VEGF (p=0,03), чем исходное значение, за счет умеренного снижения ВГД и ОГК. Через 1 мес после интравитреального введения препарата величина ИНВГД достоверно не отличалась от исходного значения, рассчитанного до инъекции ранибизумаба.

У 50% пациентов с ПОУГ ВГД не превышало ИНВГД, у 44% офтальмотонус находился в так называемом буферном диапазоне (превышение ИНВГД не более 5 мм рт.ст.), и только у 6% пациентов (2 глаза) превышение ИНВГД составило более 7 мм рт.ст. Декомпенсация ВГД через 1 мес после инъекции ранибизумаба с необходимостью проведения антиглаукомной операции произошла у одной пациентки из двух, у которых превышение ИНВГД было более 7 мм рт.ст. Расчетная величина ИНВГД достоверно снизилась у пациентов с ПОУГ на 3-й день (р=0,01) и через 1 мес (р=0,03) после инъекции препарата anti-VEGF по сравнению с исходным значением за счет значительного и стойкого уменьшения ОГК. Значения ИНВГД достоверно не отличались в обеих контрольных группах в различные сроки наблюдения (р>0,05).

Снижение ИНВГД при лечении препаратами anti-VEGF у пациентов с сочетанной патологией ПОУГ и влажной формой ВМД является, на наш взгляд, важным фактором, который следует учитывать. Снижение медикаментозным или хирургическим путем офтальмотонуса до ИНВГД или, по крайней мере, до буферного диапазона в отдаленные сроки после интравитреальных инъекций препаратов anti-VEGF у пациентов с сочетанной патологией предположительно может предотвратить прогрессирование глаукомной оптической невропатии.

Выводы

1. Исследовали влияние интравитреального введения препарата anti-VEGF раницизумаба на показатели ОГК, ВГД, ИНВГД у пациентов с влажной формой ВМД без глаукомы и при наличии ПОУГ.

2. Статистически достоверных отличий ОГК у пациентов с влажной формой ВМД без глаукомы в ранние и отдаленные сроки после интравитреальной инъекции раницизумаба не выявили (р>0,05), в то время как у пациентов с влажной формой ВМД и ПОУГ ОГК значительно снизился через 1 мес после введения препарата anti-VEGF (р<0,001). ОГК также был достоверно снижен на парных глазах у пациентов с ПОУГ через 1 мес после введения препарата anti-VEGF по сравнению с исходным значением (p=0,04). Среди возможных причин снижения ОГК на парном глазу следует рассматривать как рефлекторное влияние изменения кровотока на контралатеральном глазу, где была произведена инъекция препарата anti-VEGF при имеющемся в связи с ПОУГ нарушении механизма ауторегуляции, так и воздействие самого препарата на кровоток в парном глазу в результате попадания его в системный кровоток.

3. У пациентов с ПОУГ ВГД значительно снизилось на 3-й день после инъекции ранибизумаба (р=0,03) по сравнению с исходным, но через 1 мес после интравитреального введения препарата ВГД не отличалось от исходного. Статистически достоверных отличий офтальмотонуса до и после введения препарата anti-VEGF у пациентов с ВМД без глаукомы, а также на парных глазах без глаукомы и при наличии ПОУГ не выявили.

4. Расчетное значение ИНВГД было значительно ниже у пациентов без глаукомы на 3-й день после инъекции препарата anti-VEGF (p=0,03) за счет умеренного снижения ВГД и ОГК. Через 1 мес после интравитреального введения препарата уровень ИНВГД достоверно не отличался от исходного, рассчитанного до инъекции ранибизумаба. Значимых отличий расчетной ИНВГД в различные сроки проведения флоуметрии в обеих контрольных группах не выявили.

5. Расчетная ИНВГД достоверно снижалась у пациентов с ПОУГ как на 3-й день (р=0,01), так и через 1 мес (р=0,03) после инъекции раницизумаба в результате стойкого значительного уменьшения ОГК. Факт снижения ИНВГД в отдаленные сроки лечения препаратами anti-VEGF при ВМД и наличия ПОУГ необходимо учитывать при мониторинге глаукомы у пациентов с сочетанной патологией.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.М., Н.Г., М.Б., С.С.

Сбор и обработка материала: Н.Г., Э.К., О.Ш.-Д., А.Р., Е.Р.

Статистическая обработка: Н.Г.

Написание текста: Н.Г.

Редактирование: В.М., С.С., М.Б.

Конфликт интересов отсутствует.

Источников финансирования нет.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail