Глобальной проблемой фармакотерапии остается использование лекарственных препаратов вне официально одобренных показаний к применению (off label). Результаты фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о повышении риска развития неблагоприятных побочных реакций при назначениях off label. По данным клинических исследований, использование off label бевацизумаба для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации сопровождается увеличением частоты развития тромбоэмболических осложнений.

Более чем у 1,5 млн американцев отмечается возрастная дегенерация сетчатки, являющаяся наиболее частой причиной необратимой потери зрения у пожилых пациентов [7]. До июня 2006 г. для лечения данной патологии FDA были одобрены две лекарственные технологии: фотодинамическая терапия с внутривенным введением вертепорфина [21] и интравитреальное введение пегаптаниба [8], которые представляет собой РНК-олигонуклеотид, специфично связывающийся с изоформой 165 эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) основного индуктора ангиогенеза.

В июне 2006 г. FDA для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации был одобрен ранибизумаб, который неспецифично связывается со всеми изоформами VEGF [16]. Однако еще осенью 2005 г. некоторые офтальмологи начали использовать в своей практике интравитреальное введение бевацизумаба [17]. Основанием для назначения таких off label явились знания о схожем механизме действия данной молекулы, которая также неспецифично взаимодействует со всеми изоформами VEGF, и описание отдельных случаев использования данного вещества в офтальмологической практике. Кроме того, известно, что и ранибизумаб, и бевацизумаб получают с использованием биотехнологических методов. При этом бевацизумаб представляет собой полноценное моноклональное антитело, а ранибизумаб — его Fab-фрагмент, разработанный и выделенный специально для лечения возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [6]. Однако официально бевацизумаб одобрен только для лечения некоторых видов рака.

Вообще, назначения off label на сегодняшний день представляют собой достаточно большую проблему в медицине. Установлено, например, что три четверти используемых при лечении детей лекарственных препаратов в США не имеют одобрения для применения в педиатрической практике [5, 20].

На сегодняшний день назначения off label классифицируются следующим образом:

— использование противопоказанного препарата;

— назначение лекарственных препаратов по новым, незарегистрированным показаниям;

— использование в дозах, отличных от указанных в инструкции к препарату;

— использование у детей в возрасте, официально не разрешенном в инструкции по применению;

— назначение неблагоприятных лекарственных комбинаций;

— выбор неоговоренного в инструкции пути введения [1].

При назначении указанных выше препаратов перед клиницистом всегда возникает этическая проблема: на одной чаше весов — желание достичь положительного клинического эффекта, на другой — отсутствие опыта применения препарата и официального разрешения регуляторных органов на применение медикамента.

Говоря о проблеме назначений off label, хочется отметить, что важен не сам факт отступления врача от существующих официальных рекомендаций. В конце концов, трудно заподозрить доктора в том, что его действие направлено на причинение вреда пациенту. Более того, в ряде ситуаций, например в онкологии или токсикологии, нерегламентированное использование препаратов (цитостатиков, антидотов, средств паллиативной помощи) может быть оправданно, поскольку целью таких назначений является сохранение жизни пациента или облегчение его страданий [10].

Не может не волновать тот факт, что использование лекарственного средства с нарушением инструкции по его применению (off label) может сопровождаться развитием непредсказуемого эффекта, а также возникновением неблагоприятных побочных реакций (НПР).

Поскольку в настоящее время доказана ведущая роль VEGF в развитии ВМД, использование препаратов, подавляющих активность указанного фактора ангиогенеза, является, безусловно, перспективной технологией лечения, позволяющей предотвратить развитие слепоты. При этом, если учитывать тот факт, что одно интравитреальное введение бевацизумаба в десятки раз дешевле использования ранибизумаба, то становится понятным желание офтальмологов более рационально использовать ограниченные бюджетные средства. Однако важно понимать, что свойства бевацизумаба в полноценных клинических исследованиях были изучены только в отношении исходов лечения рака. При интравитреальном введении бевацизумаба используемая доза в 150 раз меньше, чем при системном введении, тем не менее в исследованиях, проведенных на животных, было установлено, что после введения в стекловидное тело определенные концентрации препарата обнаруживаются и в сыворотке [2]. Следовательно, можно ожидать, что неблагоприятные побочные реакции, развивающиеся при системном использовании бевацизумаба, могут возникать и при интравитреальном введении препарата. Так, в частности, вызывает опасения повышение частоты развития тромбоэмболических осложнений, которое было отмечено при использовании бевацизумаба в лечении колоректального рака [18].

Результаты нескольких исследований, посвященных изучению проблемы артериальных тромбоэмболий при использовании анти-VEGF препаратов в офтальмологии, были опубликованы в специальной литературе в последнее время и представляют безусловный интерес.

В работе A. Carniero и соавт. [3] оценивалась частота развития артериальных тромбоэмболических событий у 316 пациентов с ВМД, получавших лечение бевацизумабом или ранибизумабом в период с декабря 2006 по январь 2010 г. Было установлено, что тромботические осложнения отмечались у 12 пациентов, получавших бевацизумаб, и у 3 пациентов, получавших ранибизумаб. В соответствии с указанными данными, шанс развития атеротромботического события при лечении бевацизумабом был выше в 10,16 раза, чем при лечении ранибизумабом (OR 10,16, 95% CI 2,8—36,93, p<0,0001). Авторы данного исследования обратили внимание, на то, что бóльшая часть неблагоприятных исходов отмечалась в течение первых 3 мес после последней инъекции препарата.

Еще больший интерес представляют данные, полученные L. Curtis и соавт. [4]. Авторы провели ретроспективное когортное исследование с использованием данных Medicare, в которое было включено 146 942 пациента старше 65 лет, все они получали лечение по поводу ВМД в период с 01.01.2005 по 31.12.2006.

На основании проведенного исследования установлено, что риск развития летального исхода статистически достоверно ниже при использовании ранибизумаба по сравнению с таковым как при фотодинамической терапии (HR 0,85, 99% CI 0,75—0,95), так и при назначении пегаптаниба (HR 0,84, 99% CI 0,74—0,95). Риск развития инфаркта миокарда при лечении ранибизумабом также статистически достоверно ниже, чем при использовании фотодинамической терапии (HR 0,73, 99% CI 0,58—0,92).

При сравнении частоты развития тромбоэмболических осложнений в группах пациентов, получавших ранибизумаб и бевацизумаб в качестве первой линии терапии, было установлено, что показатель общей летальности и частоты развития инсульта в группе пациентов, получавших ранибизумаб, был достоверно ниже, чем в группе сравнения.

Для понимания выявленных проблем чрезвычайно важно вспомнить физиологическую роль VEGF в организме человека.

VEGF — уникальная молекула, участвующая в обеспечении многих физиологических функций, включая зрение, постоянство артериального давления, овуляцию, рост костей, репарацию эндотелия и др. VEGF стимулирует синтез эндотелиальной NO-синтетазы и простациклина в эндотелиальных клетках, соответственно, ингибирование активности VEGF неизбежно приведет к вазоконстрикции [11]. Кроме того, по данным ряда авторов, длительное введение VEGF сопровождается противовоспалительным эффектом [15]. Соответственно, системное подавление всех изоформ VEGF повышает активность воспаления, приводит к повреждению атеротромботической бляшки, активации тромбоцитов и формированию тромба. Подавление пролиферативной активности эндотелия сопровождается увеличением тромбоцитарной агрегации и адгезии к эндотелию сосудов [24].

Учитывая сказанное выше, ряд авторов делают вывод о сходстве патогенетических механизмов сердечно-сосудистых заболеваний и ВМД. Действительно, в исследовании ARIC было показано, что у пациентов в возрасте 49—73 лет с ранней стадией ВМД риск развития инсульта в 4,08 раза выше, чем в среднем по популяции [22]. Еще в одном исследовании [23] было установлено, что у пациентов с поздней стадией ВМД риск развития ишемической болезни сердца в 3 раза выше, чем при отсутствии таковой. Таким образом, дополнительное подавление системной активности VEGF у пациентов с ВМД сопровождается еще большей вероятностью развития атеротромботических событий.

Однако, как отмечалось выше, риск развития тромбоэмболий существенно повышается только при интравитреальном введении бевацизумаба и не растет при аналогичном использовании ранибизумаба. Полученные в ходе исследований различия могут быть объяснены разной фармакокинетикой препаратов. Так, в исследовании S. Bakri и соавт. [2] было показано, что ранибизумаб не обнаруживается в сыворотке крови после интравитреального введения, в то же время следовые концентрации бевацизумаба продолжают определяться до 29-го дня после введения препарата. Полученные данные объясняют результаты работы К. Matsuyama и соавт. [12], которые выявили системное снижение активности VEGF в течение 1 мес после интравитреального введения бевацизумаба.

Итак, приведенные выше данные свидетельствуют о наличии определенных проблем с безопасностью использования бевацизумаба при его использовании off label в офтальмологии. Как уже отмечалось ранее, назначения off label достаточно часто сопровождаются более высокой частотой развития НПР [9, 13, 14] . Более того, в информационном письме EMEA [19], посвященном данной проблеме, подчеркивалось, что частота развития НПР при назначениях off label примерно равна частоте самих назначений off label.

Обобщая полученные результаты, хотелось бы сделать один важный вывод, который, в общем-то, является аксиомой. В лечении наших пациентов должны применяться только те лекарственные технологии, эффективность и безопасность которых пристально изучены, в идеале — в хорошо организованных клинических исследованиях. Использование в широкой медицинской практике препаратов по показаниям, которые не изучались в клинических исследованиях, является продолжением экспериментов с плохо предсказуемыми последствиями.