Пациент с тяжелым течением идиопатической легочной артериальной гипертензии: есть ли выход?

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии

ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертензия

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия

ЛГ — легочная гипертензия

ЛСС — легочное сосудистое сопротивление

рГЦ — растворимая гуанилатциклаза

CИ — сердечный индекс

срДЛА — среднее давление в легочной артерии

ЭТ — эндотелин

Легочная гипертензия (ЛГ) — синдром, объединяющий состояния разнообразной этиологии и патогенеза, характеризующийся стойким повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), приводящим к прогрессивному нарастанию правожелудочковой недостаточности и как следствие смерти пациентов [1—5]. Гемодинамически Л.Г. определяется как среднее давление в легочной артерии (срДЛА) выше 25 мм рт.ст. в покое [1, 6]. Однако легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — более узкое понятие, для определения которого требуется ряд дополнительных показателей, таких как сердечный выброс, давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) и ЛСС [7, 8].

Клиническая классификация предполагает выделение 5 типов ЛГ в зависимости от причин ее возникновения и патофизиологических звеньев развития [6, 9, 10]. В большинстве случаев наблюдается ЛАГ. Она может быть идиопатической (ИЛАГ) или ассоциироваться с другими патологическими процессами. Ассоциированными с ЛГ заболеваниями могут быть болезни соединительной ткани (системная склеродермия, системная красная волчанка) [8], врожденные пороки сердца, портальная гипертензия, ЛГ, инициированная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и приемом некоторых лекарственных средств. К этому типу относят персистирующую ЛГ новорожденных и редко встречающиеся виды ЛГ, такие как вено-окклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз [10].

К другим типам относят ЛГ, ассоциированную с па-тологией левых отделов сердца, паренхиматозными заболеваниями легких, а также ЛГ вследствие тромбоэмболии сосудов малого круга кровообращения [11].

ЛАГ считается редким заболеванием, распространенность которого, по данным разных авторов, варьирует от 15—20 до 52 на 1 млн населения [12, 13]. ЛАГ характеризуется одышкой при физической нагрузке, ограничением физической работоспособности, развитием отеков, обмороками, сопровождается развитием прогрессирующей правожелудочковой сердечной недостаточности и риском преждевременной смерти [13, 14].

Несмотря на появление ряда международных и отечественных рекомендаций, а также определенных успехов в медикаментозной терапии, долгосрочный прогноз у пациентов с ЛАГ остается неблагоприятным. Согласно данным, полученным на основе крупных национальных регистров ЛАГ, летальность больных с ИЛАГ и семейной/наследственной ЛАГ составляет около 15% [14, 15], а у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, достигает 30% [14—16].

В последние годы появились принципиально новые подходы к терапии ЛГ, однако поддерживающее лечение по-прежнему широко применяется. Речь идет о пероральных антикоагулянтах, антагонистах кальция (группы дилтиазема и нифедипина), диуретиках, кислороде, дигоксине и другой вспомогательной терапии [14]. Общие рекомендации для пациентов с ЛАГ сводятся к постоянному и аккуратному приему фармакологических препаратов и стремлению к такому образу жизни, который минимизировал бы прогрессирование болезни и снижал смертность [5, 6]. Поскольку чаще ЛАГ болеют женщины детородного возраста, то необходимо настоятельно рекомендовать им избегать беременностей, так как смертность при беременности у пациенток с ИЛАГ составляет 30—56% [16]. Пациенты должны быть настроены на сохранение удовлетворительной физической активности, чтобы избежать полной детренированности, однако стоит предостеречь их от чрезмерных усилий во время возникновения выраженной одышки, болей в грудной клетке или синкопе.

В настоящее время в России доступно несколько вариантов лекарственной терапии ЛГ, причем все они осуществляются при помощи оригинальных лекарственных средств из большинства известных классов патогенетического лечения ЛАГ: антагонисты рецепторов эндотелина (ЭТ) (бозентан, амбризентан, мацитентан), аналоги простациклина (илопрост), стимуляторы растворимой гуанилатциклазы — рГЦ (риоцигуат), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил).

Однако, несмотря на высокую эффективность современной терапии ЛАГ, в ряде случаев монотерапия не приводит к улучшению состояния пациентов и через определенное время наблюдается вновь ухудшение течения ЛАГ. В такой ситуации требуется эскалация лекарственной терапии, а именно — комбинация препаратов из различных групп. Более того, нередко требуется смена лекарственных препаратов внутри одной группы специфической для ЛАГ терапии, а иногда и замена одной группы на другую. В настоящей статье представлен клинический случай успешного использования последовательной комбинированной терапии, замены препаратов внутри одной группы у пациентки с тяжелым прогрессирующим течением ИЛАГ.

Больная К., 69 лет, обратилась в экспертный центр ЛАГ с жалобами на одышку в покое, усиливающуюся при незначительной физической нагрузке (4 балла по шкале mMRC), эпизоды сердцебиений, головокружения, отеки голеней и стоп, увеличение в объеме живота.

Больная по профессии медицинская сестра, никогда не курила, не употребляла алкоголь и наркотики. Из перенесенных заболеваний известно только о ежегодных эпизодах острых респираторных заболеваний, наличии варикозной болезни нижних конечностей.

Из анамнеза известно, что диагноз ИЛАГ установлен в экспертном центре в 2005 г. после выполнения комплекса специализированных исследований, включая катетеризацию легочной артерии (срДЛА 64 мм рт.ст., ДЗЛА 11 мм рт.ст., ЛCC 654 дин·с·см^–5, сердечный индекс — CИ 3,2 л/мин/м², насыщение кислородом венозной крови SvO₂ 67%, тест на вазореактивность положительный). Назначена терапия блокатором кальциевых каналов (амлодипином в дозе 10 мг/сут). На фоне терапии состояние больной сохранялось относительно стабильным. В 2009 г. отмечалось клиническое ухудшение течения заболевания, по данным катетеризации правых отделов сердца (срДЛА 70 мм рт.ст., ДЗЛА 8 мм рт.ст., ЛCC 723 дин·с·см^–5, СИ 2,2 л/мин/м², SpO₂ 64%, тест на вазореактивность отрицательный). С учетом полученных данных начата специфическая для ЛАГ терапия бозентаном 62,5 мг 2 раза в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мкг 2 раза в сутки и верошпироном 50 мг/сут с положительным эффектом. В сентябре 2014 г. у больной вновь зарегистрировано клиническое ухудшение течения заболевания (выраженная одышка, усиливающаяся при физических нагрузках, тахиаритмия, отеки голеней и стоп, асцит). К терапии добавлен риоцигуат 1 мг 3 раза в сутки. В июле 2016 г. отмечено клиническое ухудшение, в связи с чем больная госпитализирована в экспертный центр ЛАГ.

При осмотре: пациентка в ясном сознании, состояние тяжелое, положение ортопноэ, выраженные отеки стоп и голеней, асцит. Границы легких перкуторно не изменены, при аускультации по всей поверхности выслушивалось жесткое дыхание, хрипов нет, частота дыхания 26 в 1 мин. Насыщение артериальной крови кислородом по данным пульс-оксиметрии (SрO₂) в покое 95%. Границы сердца расширены вправо, выслушивался систолический шум над трикуспидальным клапаном и акцент II тона над легочной артерией, пульс 210 ударов в 1 мин, артериальное давление 90/60 мм рт.ст.

Исследование функции внешнего дыхания выявило выраженные изменения диффузионной способности легких (32% от должных величин). Газовый состав артериальной крови (днем, дыхание атмосферным воздухом): р_аO₂ 74 мм рт.ст., р_аСО₂ 37 мм рт.ст., рН 7,45, НСО₃ 23 ммоль/л, SaO₂ 96%. По данным лабораторных анализов выявлены изменения концентрации гемоглобина в крови (168 г/л), а также увеличение активности печеночных трансаминаз: аланинаминотрансфераза (АлАТ) 89 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза (АсАТ) 94 ммоль/л.

Катетеризация правых отделов сердца выявила прогрессирование ЛГ, срДЛА 89 мм рт.ст., ЛСC 1200 дин·с·см^–5, ДЗЛА 8 мм рт.ст., СИ 2,1 л/мин/м², SрО₂ 61%.

С учетом наличия несомненных признаков тяжелого клинического ухудшения течения заболевания, развития признаков гепатотоксичности принято решение о замене лекарственных препаратов (бозентана на мацитентан в дозе 10 мг 1 раз в сутки). Таким образом, с июля 2016 г. пациентка получает последовательную двойную комбинированную специфическую для ЛАГ терапию (см. рисунок) (мацитентан 10 мг/сут, риоцигуат 3 мг/сут) и поддерживающем лечении (спиронолактон 100 мг/сут).

На фоне лечения отмечено улучшение состояния пациентки: снижение срДЛА и ЛСС (см. таблицу). Положительные изменения параметров гемодинамики сопровождались улучшением клинической картины: снижением одышки в покое и при физических нагрузках, уменьшением класса ЛАГ с IV на III, исчезновением асцита.

В последнее десятилетие особый интерес специалистов в области ЛГ представляет именно комбинированная терапия, поскольку порой только использование 2 или 3 специфических для ЛАГ препаратов позволяет добиться желаемого клинического результата. Это объясняется тем, что, используя тактику комбинаций, возможно влиять одновременно на различные пути патогенеза ЛАГ. В настоящий момент накоплен опыт, убедительно доказывающий несомненный эффект от комбинированной терапии [17—23].

Последовательная комбинация антагонистов рецепторов ЭТ со стимуляторами рГЦ в последнее время представляется наиболее перспективной. В связи с этим особый интерес представляют исследования, посвященные инновационному действию препарата риоцигуат [24—29]. Уникальность данного лекарственного средства состоит в том, что он не только повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO, стабилизируя тем самым соединение NO—рГЦ, но и напрямую стимулирует рГЦ за счет другого центра связывания, независимо от NO. Таким образом, риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO—рГЦ—цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ, тем самым вызывая релаксацию гладких мышечных сосудов малого круга кровообращения [25].

Помимо эффективности современной специфической для ЛАГ терапии у пациентов со злокачественным прогрессирующим тяжелым течением ЛАГ крайне актуальна проблема развития нежелательных эффектов лечения, особенно в случаях комбинированной терапии. В представленном нами примере мы видим развитие у больной гепатотоксического действия бозентана (клинически значимое повышение активности печеночных трансаминаз). Данный факт явился причиной пересмотра схемы терапии и замены бозетана новым антагонистом рецепторов Э.Т. Такое решение продиктовано результатами крупного исследования SERAPHIN, убедительно продемонстрировавшего высокую эффективность, хорошую переносимость и безопасность препарата мацитентан [17, 30]. Мацитентан — новый антагонист рецепторов ЭТ, пиримидин-пропилсульфамид, обладает ингибирующей активностью обоих рецепторов к Э.Т. Препарат обладает оптимизированными физико-химическими свойствами для улучшения проникновения в ткани, что приводит к продолжительному связыванию рецептора и устойчивой фармакологической активности. Мацитентан не взаимодействует с переносчиками cолей желчных кислот (BSEP и NTCP), что приводит к повышению безопасности для печени, у него нет связи с полипептидным переносчиком органических анионов печени, что ведет к уменьшению возможности лекарственного взаимодействия. Поэтому, учитывая эти данные, мацитентан можно рассматривать как препарат выбора из класса антагонистов рецепторов ЭТ в плане безопасности для печени. Более того, получены результаты, демонстрирующие положительное влияние мацитентана на прогноз у пациентов с ЛАГ, а именно комбинированные показатели заболеваемости и смертности [30], что особенно важно в плане долгосрочной терапии.

Таким образом, представленный нами клинический случай продемонстрировал, что при прогрессировании ЛАГ у тяжелых пациентов с ФК IV на современном этапе возможно применение новейшей комбинированной специфической для ЛАГ терапии в целях достижения максимального эффекта и минимизации нежелательных явлений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.