Г-6-Ф — глюкозо-6-фосфатаза

Г6Ф — глюкозо-6-фосфат

ГБ — гликогеновая болезнь

ГТГЕ — гипертриглицеридемия

ГХС — гиперхолестеринемия

ЗЭВД — зависимая от эндотелия вазодилатация

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТГ — триглицериды

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

ХС — холестерин

TRAP — общая потенциальная активность антиоксиданта (total reactive antioxidant potential)

Аннотация

Гликогеновая болезнь (ГБ; синонимы: гликогенозы, болезни накопления гликогена, Е74.0 по МКБ-10) — общее название группы наследственных заболеваний, связанных с нарушением углеводного обмена, а именно с метаболизмом гликогена [1]. Все типы ГБ внесены в обновленный список редких (орфанных) заболеваний Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.02.16 [2].

Установлено, что почти все типы заболевания имеют аутосомно-рецессивный тип наследования (9-й тип сцеплен с Х-хромосомой), при котором наблюдается частичное или полное отсутствие одного или нескольких ферментов, участвующих в углеводном обмене. Описаны случаи одновременной недостаточности нескольких ферментов [3].

По различным оценкам, общая заболеваемость ГБ составляет 1 случай на 20 000—300 000 живых новорожденных детей [4]. Распространенность Г.Б. I типа в общей популяции составляет 1:50 000—300 000. Распространенность Г.Б. III типа в Европе составляет примерно 1:83 000, в странах Северной Америки — 1:100 000 живых новорожденных. При данных состояниях могут наблюдаться дефекты как синтеза, так и утилизации гликогена в зависимости от поврежденного фермента. Функции гликогена в организме различаются в зависимости от локализации. Основная задача гликогена, аккумулированного в печени, — поддержание постоянного уровня глюкозы крови, в то время как гликоген, содержащийся в мышцах, предназначен прежде всего для обеспечения последних энергией.

Чаще всего генетические дефекты метаболизма гликогена приводят к накоплению в органах и тканях гликогена с нормальной или патологически измененной структурой. Исключение составляет ГБ 0 типа, или агликогеноз, характеризующийся резким снижением запасов гликогена в печени, при котором наблюдаются гипогликемические состояния вплоть до комы. При остальных вариантах наиболее часто от накопления гликогена страдают печень, сердце, скелетная мускулатура и центральная нервная система.

Классификация ГБ (см. таблицу) связана с хронологическим порядком описания первого случая болезни, обозначается соответствующей римской цифрой или носит имя врача-первооткрывателя. Биохимический дефект (поврежденный фермент) обусловливает, какой именно промежуточный продукт обмена гликогена накапливается в тканях и отвечает за клиническую симптоматику болезни, которая может быть самой разнообразной [1]. Наиболее частыми проявлениями болезней накопления гликогена являются гепатомегалия и гипогликемия. Гипогликемия при данных состояниях может быть связана с дефектами как глюконеогенеза, так и гликолиза, а также быть результатом сочетания указанных дефектов [5].

Клиническая картина при различных типах ГБ отличается относительным разнообразием, однако для всех вариантов характерно отложение гликогена в печени или в мышцах, связанное с нарушением обмена глюкозы. Практически всегда наблюдаются поражение печени и отставание в физическом развитии [1].

Гликогеноз (ГБ) I типа (син.: болезнь фон Гирке, нефромегалический гликогеноз, синдром Гирке — Ван-Кревельда, болезнь Гирке — Ван-Кревельда) характеризуется недостатком или отсутствием фермента Г-6-Ф в печени и почках, вследствие чего гликоген не расщепляется, а накапливается в этих органах.

В клинической практике чаще встречаются подтипы Ia и Ib ГБ, реже — подтипы Ic и Id [6]. ГБ подтипа Ia вызвана дефектом гена Г-6-Ф (G6PC), который картирован на длинном плече 17-й хромосомы 17q21 [7]. К основным симптомам, которыми проявляется болезнь Гирке, относятся рецидивирующая гипогликемия, гепатомегалия, судорожные припадки, характерный «кукольный» вид.

При ГБ подтипа 1а в отсутствие фермента Г-6-Ф происходит внутриклеточное накопление глюкозо-6-фосфата (Г6Ф), который вторично включается в гликолиз (с исходом в пируват) и пентозофосфатный метаболический путь (см. рисунок а). Повышенный уровень пирувата в свою очередь приводит к увеличению продукции лактата с посредством фермента лактатдегидрогеназы и аланинаминотрансферазы. Кроме того, избыточные количества пирувата, окисленные за свет пируватдегидрогеназы, приводят к повышенному синтезу ацетил-ко-А, который используется для образования жирных кислот и холестерина (ХС) [8]. Отсутствие свободной глюкозы в печени приводит к тяжелой гипогликемии натощак [9].

ГБ подтипа Ib встречается в 4 раза реже, чем подтипа Iа, и предположительно является следствием дефекта белка—транспортера Г6Ф. Согласно существующим представлениям микросомальный транспорт Г6Ф играет роль в антиоксидантной защите нейтрофилов, а генетическая поломка транслоказы Г-6-Ф ведет к нарушению клеточных функций, в частности апоптоза, что может служить объяснением дисфункции нейтрофилов у больных ГБ подтипа Ib. Метаболические изменения довольно похожи, однако пациенты с данным типом болезни в большей степени страдают от частых бактериальных инфекций, воспалительных заболеваний кишечника и аутоиммунными тиреоидитами, ассоциированными с нейтропенией и нарушенной функцией лейкоцитов [10].

ГБ подтипа Ic также связан с дефектом белка—транспортера Г6Ф. Клиническая картина включает гипогликемию, артериальную гипертонию, протеинурию, гематурию, почечную недостаточность, центральный гломерулосклероз, задержку роста и полового созревания, опухоли печени (аденомы, печеночно-клеточная карцинома, гепатобластома), увеличение печени, хронический панкреатит, а также проявления гиперурикемии: подагрические артриты и тофусы при сохраненной функции нейтрофилов [1].

Таким образом, при подтипах I b и Ic страдает не продукция фермента Г6Фа (как при подтипе Ia), а транспорт субстрата, Г6Ф, к месту реализации эффекта — внутренней стенке эндоплазматической сети [11].

Болезнь Кори, или гликогеноз (ГБ) III типа — аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефицитом гликогендеветвящего фермента, представленного амило-1,6-глюкозидазой и 4α-глюканотрансферазой. Амило-1,6-глюкозидаза (дебранчинг-фермент) участвует в метаболизме гликогена в точках ветвления гликогенового «дерева», превращая разветвленную структуру в линейную (см. рисунок б). Дефект фермента приводит к накоплению гликогена аномальной структуры с короткими боковыми ветвями в печени и/или мышцах (остаточный декстрин).

Пациенты с ГБ III типа составляют приблизительно 24% от всех больных ГБ; симптоматика довольно схожая, однако выраженность проявлений несколько меньше, чем при ГБ I типа. Другое отличие ГБ III типа состоит в наличии таких проявлений, как кардиомиопатия, мышечная слабость и атрофия мышц [12].

У больных с раннего возраста отмечаются состояния острой гипогликемии. Дети, особенно в раннем возрасте, похожи на больных с I типом Г.Б. Пациенты могут лишь частично компенсировать гипогликемию из-за нарушенного гликогенолиза [13]. В 3—4 года появляются симптомы общей интоксикации, носовые кровотечения. В отличие от больных с I типом заболевания у большинства детей этой группы отставание в росте сочетается с избыточной массой тела (ожирение I степени). Кардиомиопатия появляется в 50% случаев. Для Г.Б. III типа характерно также образование аденом печени (в одном из 10 случаев). При сформированном фиброзе печени может наблюдаться спленомегалия при нормальных размерах почек [14].

Поражение сердечно-сосудистой системы встречается более чем у 60% больных ГБ и имеет разносторонний характер. С одной стороны, накопление гликогена в миокарде может приводить к кардиомегалии и снижению сократительной функции сердца, с другой стороны, смешанная гиперлипидемия, часто сопровождающая ГБ, может способствовать раннему развитию атеросклероза коронарных артерий. Кроме того, прогрессирующее нейромышечное поражение диафрагмы может служить причиной частых пневмоний с развитием в последующем легочного сердца [15].

Наиболее часто поражение сердца встречается у детей c ГБ III типа. Вовлечение миокарда в патологический процесс при ГБ, как правило, манифестирует гипертрофией левого желудочка, в крайне редких случаях могут регистрироваться угрожающие жизни нарушения ритма. Причина желудочковых аритмий в инфильтрированном гликогеном миокарде — механизм re-entry, аналогичный таковому при фиброзном повреждении миокарда или его жировой инфильтрации в исходе инфаркта или кардиомиопатии. У большинства пациентов выявляются электрокардиографические и эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка, реже — кардиомегалия, еще реже — изолированная гипертрофия правого желудочка [16]. Систолическая функция миокарда обычно остается в пределах нормы [17]. При Г.Б. I типа описаны такие редкие случаи гипертрофической кардиомиопатии, как «некомпактный миокард», опасный развитием внезапной сердечной смерти в раннем возрасте [18].

Еще одним поражением сердечно-сосудистой системы при ГБ является легочная артериальная гипертензия различной степени выраженности [19]. Механизмы возникновения и прогрессирования возникновения легочной гипертензии при ГБ остаются неясными. Среди сосудистых факторов, способствующих ее развитию, называют воздействие вазоактивных аминов, таких как серотонин, повышенное тромбообразование вследствие патологической стимуляции субэндотелием адгезии тромбоцитов при ГБ и др. [20]

Наконец, важным патогенетическим звеном сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при ГБ является дислипидемия. Липидные нарушения, сопровождающие ГБ, подчеркивают тесную связь между метаболизмом углеводов и липидов у пациентов данной категории [21].

Дислипидемия при ГБ I и III типов. ГБ, особенно I и III типов, как тяжелое метаболическое нарушение, начинает оказывать воздействие на обмен липидов еще в раннем детском возрасте [22].

При ГБ I типа выявляются гипертриглицеридемия (ГТГЕ), гиперлипидемия, снижение уровня липопротеинлипазы, повышение уровня жирных кислот. Гиперхолестеринемия (ГХС) и ГТГЕ более распространены при ГБ подтипа 1а, что показано в исследовании Rake [23]. Осложнениями гиперлипидемии у таких пациентов чаще всего являются панкреатит и холелитиаз. Кроме того, для пациентов данной группы характерна взаимосвязь более высокого уровня триглицеридов — ТГ (>5,6 ммоль/л) и более частого развития аденом печени [24].

ГТГЕ при ГБ I типа возникает в результате целого ряда причин. Во-первых, нарушение физиологического процесса глюконеогенеза приводит к накоплению предшественников жирных кислот, из которых впоследствии синтезируются ТГ. Во-вторых, снижение активности липопротеинлипазы вызывает нарушения физиологического липолиза и снижение клиренса ТГ (состояние, специфичное для ГБ I типа). Кроме того, описанные состояния могут усугубляться хронически низким уровнем инсулина, в норме тормозящего синтез богатых ТГ частиц в печени [25, 26].

Жировой гепатоз, практически всегда имеющийся у пациентов с ГБ I типа, является следствием избыточного поступления жирных кислот из жировой ткани в печень, а также (в меньшей степени) повышенным липогенезом de novo [27].

Кроме того, недавние исследования продемонстрировали повышенный уровень холестериногенеза при ГБ I типа. В сочетании с дефектом выведения липопротеинов и ТГ указанные состояние приводят к липидным нарушениям в виде ГХС и ГТГЕ [28].

Таким образом, при выявлении у детей комбинации гипогликемии, ГТГЕ, гиперлактатемии и гиперурикемии может потребоваться исключение диагноза ГБ подтипа Ia [29].

Отсутствие персонализированного мониторинга и коррекции показателей липидного состава крови у данных пациентов может привести к дислипидемии с содержанием общего ХС более 10 ммоль/л и ГТГЕ более 20 ммоль/л уже к 20-летнему возрасту [30].

При ГБ III типа выявляются чаще всего ГТГЕ (в 67%), реже — ГХС (31%). В целом липидные нарушение более редки, чем при ГБ I типа [31]. Транскриптомный анализ у пациентов с ГБ типа III продемонстрировал изменения в генах, которые в норме снижают уровень ТГ и повышают уровень ХС липопротеидов высокой плотности. Таким образом, пациенты с ГБ оказываются более подвержены развитию симптомокомплекса, известного под названием «метаболический синдром». Возможно, экспрессия именно этих генов приводит к гиперлипидемии и жировому гепатозу при ГБ типа III [32].

Жировая инфильтрация печени, наблюдаемая при ГБ, как уже частично упоминалось, обусловлена главным образом кетоацидозом и усилением липогенеза из углеводов, которые не транспортируются из гепатоцитов в связи с отсутствием или низкой активностью Г-6-Ф [33]. Особая роль в патогенезе жирового гепатоза при ГБ принадлежит избыточному накоплению в крови и печени свободных жирных кислот. Непосредственным результатом этого увеличения являются окислительный стресс, активация процесса перекисного окисления липидов клеточных мембран, индуцирующих липотоксический стресс и липоапоптоз, лежащие в основе жирового гепатоза [34].

Триглицеридемия при ГБ III типа не коррелирует с ожирением и встречается даже у детей с индексом массы тела <20 кг/м² [35].

Еще одной важной особенностью ГТГЕ при ГБ III типа является тенденция к нормализации по мере взросления, развивающаяся одновременно с постепенным повышением толерантности к голоданию.

Известна роль окисленных липопротеинов в атерогенезе [36]. Проведен ряд исследований, посвященных изучению роли окислительного стресса и общей антиоксидантной защиты у пациентов с ГБ I типа. В одном из исследований проводилось сравнение параметров антиоксидантной защиты, в частности общая потенциальная активность антиоксиданта (total reactive antioxidant potential — TRAP), у детей с ГБ, сахарным диабетом и семейной ГХС. Указанный параметр TRAP оказался достоверно выше (р<0,01) в группе детей с ГБ I типа [37]. Предположительно это может объяснять, что при выраженной дислипидемии, начиная с детского возраста, у взрослых пациентов с ГБ тяжесть липидных нарушений не коррелирует с выраженностью атеросклероза.

Ряд исследований продемонстрировали развитие преждевременного атеросклероза и повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на фоне изменений липидного состава крови [38], другие — напротив, не выявили ассоциации ГБ с преждевременным атеросклерозом [39, 40]. Более того, показано, что у пациентов с ГБ I типа частицы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) парадоксально более устойчивы, чем в группе контроля, к окислительному стрессу, играющему важнейшую роль в инициации атерогенеза [41].

Несмотря на то что существование дислипидемии при ГБ известно уже несколько десятилетий, пока не достигнуто единого мнения в отношении необходимости медикаментозного лечения липидных нарушений у этих детей, хотя известно, что повышенные концентрации ХС в детском и подростковом возрасте ассоциируются с риском развития атеросклероза и ССО во взрослой жизни [42].

Для коррекции липидных нарушений у взрослых в настоящее время используются следующие группы гиполипидемических средств: фибраты, статины, никотиновая кислота, препараты рыбьего жира. Вопросы раннего начала гиполипидемической терапии у детей остаются дискуссионными. По-видимому, гиполипидемическую терапию следует назначать при наличии серьезных показаний, когда диетотерапия не устраняет высокий уровень липидов в крови, угрожающий развитием острого панкреатита или атеротромботических осложнений [43].

Национальные рекомендации указывают на необходимость наличия строгих показаний к назначению статинов пациентам детского возраста. Терапию статинами можно назначать мальчикам старше 10 лет, девочкам старше 14—15 лет [44]. Однако данные рекомендации относятся к пациентам с более изученной формой наследственной патологии — с семейной ГХС. Специальных рекомендация по необходимости коррекции липидных нарушений у детей с ГБ пока не сформировано.

Тем не менее адекватный контроль уровня липидов в сыворотке крови необходим как минимум для снижения риска развития острого панкреатита. Согласно данным Европейского исследования ГБ I типа (ESGSD I) [45] контролировать липидный состав крови у таких детей необходимо с периодичностью 1 раз в 2 мес в возрасте от 1 года до 3 лет; 1 раз в 3 мес — от 3 до 20 лет; после 20 лет — каждые 6 мес. Данная рекомендация основана на соглашении экспертов.

Атеросклеротический процесс у взрослых пациентов с ГБ. Гиперлипидемия — давно установленный фактор риска развития атеросклероза и ССО, в связи с чем можно предположить наличие вовлеченности в процесс сосудистой стенки у данных пациентов. В небольшом числе исследований продемонстрировано различие показателей зависимой от эндотелия вазодилатации — ЗЭВД (расширение артерии в ответ на стимулы, приводящие к высвобождению эндогенного оксида азота) у пациентов с ГБ I и III типов по сравнению с контрольной группой. В другом исследовании показатели ЗЭВД у пациентов с ГБ I типа оказались достоверно хуже, чем у пациентов в группе ГБ III типа. Напротив, толщина комплекса интима—медиа (ТИМ) на сонной артерии в группе пациентов с НБ III типа была больше, чем в группе НБ I типа и здоровых субъектов [46].

В связи с заметными успехами в диетотерапии детей с ГБ все большее их число достигает взрослого возраста. Можно предположить, что в связи с длительно существующей дислипидемией, механизмы которой детально описаны выше, эти пациенты будут страдать преждевременным атеросклерозом. Тем не менее исследование таких суррогатных маркеров атеросклероза, как лодыжечно-плечевой индекс, ТИМ, проведенное у пациентов с ГБ I типа (средний возраст 23 года), не выявило отличий от сверстников, не страдавших ГБ, несмотря на достоверно более высокие уровни общего ХС, ХС ЛНП и ТГ [47]. Среди возможных защитных факторов, препятствующих развитию атеросклероза у пациентов с ГБ I типа, называют сниженную агрегацию тромбоцитов, связанную с дефицитом фактора Виллебранда [48], а также меньшую подверженность частиц ЛНП и липопротеидов очень низкой плотности окислительному стрессу, продемонстрированному in vitro [48].

Еще одним возможным механизмом, объясняющим парадоксально низкую распространенность клинических проявлений атеросклероза при ГБ типа I, несмотря на обилие факторов риска, считают высокий уровень гормона адипонектина, известного своим противовоспалительным и антиатерогенным эффектами [49].

Исследование ЗЭВД у взрослых пациентов (от 23 до 27 лет) с ГБ I типа и дислипидемией (сочетание ГТГЕ и ГХС) также продемонстрировало отсутствие дисфункции эндотелия у этих пациентов [50].

Таким образом, данные литературы об атеросклерозе при ГБ весьма противоречивы, механизмы, препятствующие развитию преждевременного атеросклероза, несмотря на проатерогенный липидный состав крови, нуждаются в дальнейшем изучении. Ряд зарубежных авторов считают, что тот уникальный метаболический профиль пациентов с ГБ, который, несмотря на врожденный дефект, позволяет им достичь взрослого возраста, не вполне понятным образом повышает устойчивость к наиболее распространенным ССЗ [51].

Болезни накопления гликогена тесно связаны с нарушениями липидного метаболизма. Наиболее часто при ГБ I и III типов встречается сочетание ГХС и ГТГЕ. Концентрация Т.Г. при ГБ отражает степень метаболических нарушений, а также служит критерием адекватности метаболического контроля.

Представляется необходимым проведение дальнейших исследований для оценки возможного влияния существующего у пациентов с ГБ проатерогенного липидного состава крови на развитие атеросклероза сосудов различной локализации.

Требуют уточнения и прояснения механизмов более благоприятные параметры антиоксидантной защиты у пациентов с ГБ и определение роли различных терапевтических (медикаментозных и диетологических) агентов в этом парадоксе. Очень интересным представляется поиск факторов, препятствующих развитию преждевременного атеросклероза, несмотря на проатерогенный липидный состав крови. Уточнение защитных механизмов может помочь в поиске новых антиатеросклеротических агентов.

Очевидна необходимость создания национального регистра пациентов с ГБ для определения оптимальной тактики ведения больных с четкими рекомендациями по периодичности и объему лабораторного и инструментального обследования с целью выявления сопутствующих ССЗ.

Ведение пациентов с ГБ должно включать мультидисциплинарные подходы и задействовать одновременно педиатров, гастроэнетерологов, генетиков, диетологов, кардиологов-липидологов. Своевременная диагностика и коррекция метаболических, в том числе липидных, нарушений позволит в более ранние сроки начать адекватную терапию, что повысит качество жизни пациентов и улучшит прогноз заболевания, снизит риск развития осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.