Влияние кето/аминокислот и ограничения белка на статус питания больных хронической болезнью почек IIIБ—IV стадии

ИА — индекс аугментации

МБД—малобелковая диета

ПТГ—паратиреоидный гормон

СП—статус питания

ХБП—хроническая болезнь почек

По данным многих исследований, ограничение суточной квоты белка в рационе до 0,3—0,6 г/кг/сут предупреждает накопление токсичных продуктов, тормозит или отдаляет развитие терминальной стадии почечной недостаточности [1, 2]. Однако длительное соблюдение малобелковой диеты (МБД) затруднительно вследствие анорексии, а также склонности у больных хронической болезнью почек (ХБП) к белковому гиперкатаболизму [1].

Поддерживать белковый баланс позволяет добавление к МБД эссенциальных кето/аминокислот [1, 2]. Кетоаналоги в отличие от соответствующих им аминокислот не содержат аминогруппу: захватывая эндогенный азот, превращаются в организме в аминокислоты, способствуют расщеплению мочевины. Готовый комплекс кето/аминокислот содержит препарат кетостерил. Он обеспечивает потребность больных ХБП в незаменимых аминокислотах при минимальном введении азота, корригируя обмен аминокислот и ускоряя метаболизм мочевины, уменьшает риск развития белкового гиперкатаболизма и отрицательного азотистого баланса при применении рациона с ограничением белка. Менее изучены плейотропные эффекты кето/аминокислот, в частности их способность ингибировать гиперфосфатемию, формирование уремического гиперпаратиреоза и др. [1, 3]. Способностями, сопоставимыми с таковыми препарата кетостерила предупреждать нарушения статуса питания (СП) у больных ХБП при использовании МБД, зарекомендовал себя отечественный его аналог препарат кето/аминокислот—кетоаминол.

Эффективность и безопасность препаратов кето/аминокислот (кетостерил и кетоаминол) в поддержании белкового баланса и профилактике нарушений минерального обмена при длительном использовании МБД у больных ХБП IIIБ—IV стадии оценены в исследовании, проведенном в клинике нефрологии УКБ № 3.

В проспективное когортное исследование включили 90 больных ХБП, среди которых у 65 причиной ХБП служил хронический гломерулонефрит латентного течения и у 25 — хронический тубулоинтерстициальный нефрит различной этиологии (подагрической, лекарственной, инфекционной).

Всех больных, вошедших в исследование, в зависимости от используемой диеты распределили в 3 группы: 1-я — 30 больных, получавших МБД (0,6 г белка на 1 кг массы тела/сут) в сочетании с препаратом кето/аминокислот кетостерилом (1 таблетка на 5 кг массы тела/сут; диета № 1); 2-я — 30 больных, которые применяли МБД в сочетании в другим препаратом кето/аминокислот кетоаминолом в аналогичной дозировке (диета № 2); 3-я (контроль) — 30 больных, которые за время наблюдения (4 мес) по личной мотивации получали МБД без препаратов кето/аминокислот (диета № 3).

Критерии включения: возраст не моложе 18 и не старше 65 лет; отсутствие на момент скрининга активности гломерулонефрита, инфекционных осложнений; отсутствие применения больными за 3 мес до скрининга диеты с ограничением белка в рационе, в том числе в сочетании с препаратом кето/аминокислот (кетостерил, кетоаминол); отсутствие нарушений СП — индекс массы тела (ИМТ) <18 кг/м²; процентное содержание мышечной массы >34 у мужчин и >25 у женщин (по данным биоимпедансного анализа); уровень альбумина в сыворотке крови более 40 г/л.

Помимо общеклинического обследования больных, принятого в нефрологическом отделении, для решения поставленных задач проводили специальные исследования — биоимпедансный анализ (ИМТ, процентное содержание мышечной и жировой массы тела), эхокардиографию и рентгенографию брюшного отдела аорты в боковой проекции (наличие кальцинатов в клапанах сердца и аорте); определение жесткости сосудов (измерения скорости пульсовой волны с использованием аппарата Сфигмокор («SphygmaCor ArtCor», Австралия).

Стадии ХБП определяли по критериям KDIGO (2012), рассчитанной по уравнению CKD EPI.

О нарушении минерального обмена судили по уровню общего кальция в сыворотке крови, фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ), определяемого методом иммунохимического анализа (у здоровых лиц 16—62 пг/мл; 1,76—6,82 пмоль/л). Рекомендуемый целевой уровень общего кальция и фосфора составлял соответственно 8,4—10,0 мг/дл (2,1—2,5 ммоль/л) и 2,7—4,6 мг/дл (0,87—1,49 ммоль/л).

Для коррекции гиперфосфатемии 55 больных получали севеламера карбонат (селамерекс) в дозе 800 мг 3 раза в сутки, с той же целью 35 пациентов принимали кальция карбонат, при этом суммарная доза элементарного кальция, используемого для связывания фосфора, который поступает с пищей, не превышала 1,5 г/сут.

Все больные артериальной гипертонией получали комплексную ангиотензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы) при наличии отеков в сочетании с петлевыми диуретиками (фуросемид, торасемид).

Статистическую обработку данных проводили по программе SPSS 22. Описательная статистика для количественных признаков представлена в виде медиан и квартилей. Для определения статистической значимости различий при межгрупповых сравнениях по количественным признакам использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Для выявления предикторов, связанных с развитием анемии при ХБП, применяли множественный пошаговый логистический регрессионный анализ. Критический уровень отвержения нулевых статистических гипотез принимали равным 0,05.

Среди обследуемых нами больных 1-й и 2-й групп, получавших МБД (0,6 г белка на 1 кг/сут) в сочетании с кето/аминокислотами (соответственно кетостерил и кетоаминол), признаки нарушений СП за время наблюдения не зарегистрированы (см. таблицу). В то же время у 11 (36,6%) больных 3-й группы (контроль), не принимавших кето/аминокислот, отмечалось снижение ИМТ с 24 (23; 26) до 18,5 (17; 19,2) кг/м² (p<0,05), в том числе мышечной массы тела у мужчин c 37,4 (36; 38,8) до 30 (29,1; 34,7) % (p<0,05) и у женщин c 29,8 (26,8; 31) до 23,9 (22; 25,7) % (p<0,01).

Кроме того, у больных 1-й и 2-й групп, дополнявших ограничение пищевого белка (МБД) кето/аминокислотами, удалось достичь и поддерживать целевой уровень (2,7—4,6 мг/дл, 0,87—1,49 пмоль/л) неорганического фосфора и общего кальция (84—10,0 мг/дл; 2,1—2,5 пмоль/л) в сыворотке крови с использованием меньших доз фосфатсвязывающих препаратов (карбонат кальция 1000 мг/сут, севеламера карбонат, или селамерекс, 1600 мг/сут) по сравнению с группой контроля (соответственно 2000 и 2400 мг), у которых за время наблюдения содержание фосфора в сыворотке крови увеличивалось (p<0,05). В то же время в 3-й группе больных, получавших МБД изолировано, по сравнению с больными 1-й и 2-й групп к концу периода исследования отмечены увеличение уровня фосфора в сыворотке крови (p<0,05) и преимущественно более высокие уровни ПТГ (см. таблицу).

Наряду с этим в группах кетостерила и кетоаминола по сравнению с группой контроля отмечены более высокие уровни s-Klotho (p<0,01) (см. таблицу), обратно коррелирующие с СКФ (r=–0,467; p<0,01).

Учитывая обсуждаемую в литературе возможность усиления эктопической кальцификации у больных ХБП при длительном дополнении МБД кетоа/аминокислотами, мы проанализировали динамику кальциноза клапанов сердца и аорты, а также нарушения демпфирующей функции артерий у наблюдаемых нами больных с IIIБ—IV стадией ХБП в зависимости от используемой диеты (см. таблицу).

По нашим данным, среди больных 1-й и 2-й групп, принимавших в период наблюдения в составе МБД кальциевые соли кето/аминокислот, по сравнению с больными 3-й группы, получавших МБД изолированно, не выявлено различий в количестве кальцинатов в сердце и аорте, а также по ИА (см. таблицу).

По данным нашего исследования, дополнение МБД кето/аминокислотами при ХБП IIIБ—IV стадии позволяет предупреждать нарушения С.П. Среди наблюдаемых больных применение МБД в сочетании с кето/аминокислотами по сравнению с использованием МБД изолировано в конце исследования не выявило различий выраженности кальциноза клапанов сердца и аорты, а также индекса аугментации (жесткости) артерий.

По нашим данным, у больных ХБП IIIБ—IV стадии, принимавших кальциевые соли кето/аминокислот (кетостерил или кетоаминол) в сочетании с ограничением пищевого белка (МБД), удалось достичь и поддерживать целевой уровень неорганического фосфора в сыворотке крови с использованием меньших доз фосфатсвязывающих препаратов по сравнению с больными, которые соблюдали МБД, но не получали кето/аминокислоты. Мы полагаем, что препараты аминокетокислот (кетостерил или кетоаминол) являются важным компонентом, предупреждающим развитие белково-энергетической недостаточности, а также обеспечивающим сохранение целевого уровня фосфора и кальция в сыворотке крови и тем самым сдерживающим риск развития эктопической кальцификации при ХБП IIIБ—IV стадии.

Наряду с этим в 1-й и 2-й группах пациентов с IIIБ—IV стадией ХБП, которые соблюдали МБД и получали препараты кето/аминокислот (кетостерил или кетоаминол), снижение уровня белка s-Klotho в соответствии со степенью почечной недостаточности оказалось менее выраженным, чем в группе больных IIIБ—IV стадии, которые соблюдали МБД, но не получали эти препараты.

В доступной нам литературе мы не нашли объяснения механизмов действия кето/аминокислот на продукцию s-Klotho при ХБП [1, 2]. Опубликованы данные, свидетельствующие, что у мышей с дефектом экспрессии гена Klotho выявляли повышение уровня 1,25 (ОН)₂D₃, фосфора и кальция в сыворотке крови [4]. Принимая во внимание участие s-Klotho в обеспечении постоянства уровня кальция в плазме путем изменения его реабсорбции в почках и кишечнике, можно предположить, что в результате приема кальциевых солей кето/аминокислот возможна стимуляция продукции s-Klotho для предупреждения эпизодов транзиторной гиперкальциемии у наблюдаемых нами больных ХБП.

Расшифровка механизма реализации действия амино/кетокислот на продукцию s-Klotho у больных ХБП расширяет показания к назначению их с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений при ХБП. В литературе последних лет обсуждается необходимость разработки препаратов для стимуляции продукции белка s-Klotho по мере снижения СКФ у больных ХБП.

Таким образом, препараты кето/аминокислот (кетостерил и кетоаминол) являются важным компонентом МБД, предупреждающим развитие нарушений СП, а также дополнительным источником кальция, ингибирующим гиперфосфатемию и замедляющим формирование уремического гиперпаратиреоза. Дополнение МБД препаратами кето/аминокислот усиливает благоприятные эффекты МБД и минимизирует нарушение продукции s-Klotho при прогрессировании почечной недостаточности у больных ХБП. По нашим данным, отечественный препарат кетоаминол обладал таким же профилем эффективности и безопасности, как и давно используемый в клинической практике зарубежный препарат кетостерил.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.