АГ — артериальная гипертония

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КА — коронарные артерии

КГ — коронарография

ЛЖ — левый желудочек

МРК — моментальный резерв кровотока

ОА — огибающая артерия

ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография

СЛТ — симптом-лимитированный тест

СНС-ВИМ — суррогатный неинвазивный стандарт верификации ишемии миокарда

ФРК — фракционный резерв кровотока

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭхоКГ — эхокардиография

Рентгеноконтрастная коронарография (КГ) остается «золотым стандартом» в выявлении стенозирующих поражений коронарного русла [1—4]. Однако на основании результатов ангиографии можно судить лишь об анатомо-морфологических особенностях строения артерий, в то время как функциональные параметры коронарного кровотока остаются неизвестными [5, 6]. Вследствие этого между ангиографической выраженностью и функциональной значимостью стенозов коронарных артерий (КА) возможны расхождения [1—6].

Основным инвазивным методом оценки функциональной значимости коронарных стенозов в настоящее время является метод определения фракционного резерва кровотока (ФРК) [1—4]. Данный метод основан на измерении давления в эпикардиальных КА на фоне максимальной гиперемии [7, 8]. Однако использование метода определения ФРК имеет ограничения для применения. Основное ограничение связано с необходимостью внутривенного или внутрикоронарного введения препарата, вызывающего гиперемию. В качестве вазодилататора при определении ФРК в большинстве стран мира чаще используется аденозин (США, страны ЕС и др.), в то время как в России и некоторых других странах — папаверин [7—11]. Введение папаверина сопряжено с риском возникновения побочных эффектов различной степени тяжести, самым тяжелым из которых является индукция угрожающих жизни желудочковых нарушений ритма сердца [9—11].

Несколько лет назад появились сообщения о применении новой модификации определения ФРК — метода оценки моментального резерва кровотока (МРК; англ.: instantaneous wave-free ratio — iFR). Основное отличие нового метода от традиционного определения ФРК заключается в измерении давления без создания искусственной гиперемии в определенный период диастолы, именуемый «безволновым» [12, 13]. Проведен ряд исследований, посвященных оценке диагностической ценности метода оценки МРК, однако все они построены на сравнении с другими инвазивными методами, прежде всего с методом определения ФРК [12—18]. Сравнение новой методики с неинвазивными методами верификации ишемии миокарда не проводилось.

Цель настоящего исследования состояла в определении диагностической ценности метода изучения МРК при оценке функциональной значимости «пограничных» стенозов КА по сравнению с суррогатным неинвазивным стандартом верификации ишемии миокарда — СНС-ВИМ (комбинация нагрузочной эхокардиографии — ЭхоКГ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии — ОФЭКТ миокарда) у больных хронической формой ишемической болезни сердца (ИБС).

В период с января 2014 по декабрь 2015 г. в исследование включили 50 пациентов со стабильной стенокардией напряжения при хронической форме ИБС или с подозрением на ИБС, у которых при проведении КГ выявлены «пограничные» стенозы КА (степень сужения от 50 до 70% просвета сосуда). Всем больным проведены неинвазивные нагрузочные тесты и измерено значение МРК в области «пограничных» стенозов К.А. Алгоритм обследования описан далее. Всего определена функциональная значимость 74 стенозов КА пограничной степени тяжести. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Критерии исключения из исследования:1) острый коронарный синдром;2) Q-инфаркт миокарда в анамнезе в бассейне КА, кровоснабжающей инфарцированный участок миокарда; 3) стеноз ствола левой КА >50%; 4) окклюзия КА кровоснабжающей инфарцированный участок миокарда; 5) состояние после операции коронарного шунтирования; 6) неконтролируемая АГ;7) клинически значимые нарушения ритма сердца: частая желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, постоянная форма мерцательной аритмии, синусовая тахикардия или брадикардия, любые степени нарушения атриовентрикулярной проводимости сердца;8) наличие противопоказаний к проведению пробы с физической нагрузкой.

Методы исследования: 1) проба с дозированной физической нагрузкой на тредмиле; 2) нагрузочная ЭхоКГ на тредмиле; 3) ОФЭКТ миокарда с ^99mTc-МИБИ (покой/нагрузка); 4) КГ с автоматическим количественным анализом выраженности стеноза; 5) измерение МРК.

Неинвазивные методы верификации ишемии миокарда. Верификацию ишемии миокарда осуществляли при помощи нагрузочной ЭхоКГ и ОФЭКТ миокарда. Подготовка к нагрузочному тесту включала отмену плановой антиангинальной медикаментозной терапии за 2 дня до даты нагрузочного теста (кроме нитратов короткого действия).

Проба с дозированной физической нагрузкой на тредмиле. Проводили на тредмиле Welch Allen с модулем рабочей станции «Cardio Perfect» (США) по стандартному протоколу BRUCE [19]. Нагрузочный тест завершался после достижения максимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) или выраженной усталости пациента после достижении субмаксимальной ЧСС, появления признаков ишемии миокарда, индуцированной нагрузкой (симптом-лимитированный тест — СЛТ), а также при появлении других рекомендованных критериев прекращения нагрузочного теста [1, 2].

Достоверным электрокардиографическим признаком ишемии миокарда, индуцированной нагрузкой, считали появление горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST ≥1,0 мм и/или подъема сегмента ST >1,0 мм на расстоянии 60—80 мс от точки J (в отведениях без патологического зубца Q). В случае косовосходящей депрессии сегмента ST критерием положительной пробы служило снижение сегмента ST ≥2,0 мм.

Нагрузочная ЭхоКГ на тредмиле. Для регистрации эхографического изображения использовали ультразвуковую систему экспертного уровня iE33 («Philips Ultrasound», «BothellWA», США), оснащенную специальным программным обеспечением для проведения нагрузочной ЭхоКГ (пакет Stress-Echo). Регистрация эхограмм проводилась в покое до начала теста и в течение 1-й минуты после остановки тредмила. Запись эхокардиографических изображений осуществляли в 2D-режиме в 5 стандартных позициях: в парастернальной позиции по длинной оси, в парастернальной позиции по короткой оси на уровне папиллярных мышц и в трех апикальных (четырех-, двухкамерной и позиции по длинной оси сердца).

Анализ локальной сократительной функции миокарда ЛЖ проводили с использованием 17-сегментной модели Л.Ж. Пробу считали положительной в случае появления преходящих нарушений сократительной функции миокарда (гипо-/акинезия) не менее чем в двух рядом расположенных сегментах ЛЖ.

ОФЭКТ миокарда с ^99mТс-МИБИ в покое и при нагрузке. Исследования выполняли на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе, совмещенном с компьютерным томографом («Philips BrightView XCT, Голландия). Общая активность введенного радиофармпрепарата (^99mТс-МИБИ технетрил) при двухдневном протоколе исследования составляла в среднем 740 МБк (370±370 МБк), эффективная доза 6,3 мЗв.

Анализ полученных данных проводили количественным методом на системах с использованием программных пакетов AutoSPECT, QPS/QGSAutoQUANТ (Cedars-SinaiMedicalCenter, Лос-Анжелес, США). При локализации зоны нарушения перфузии ЛЖ использовали стандартную 17-сегментную схему с топографическим соответствием с бассейном К.А. На конечном этапе исследования проводили оценку интегральных показателей тяжести поражения миокарда: SRS (от англ. — summedrestscore), SSS (от англ. — summedstressscore) и SDS (summeddifferencescore). Референсные значения для SSS и SDS и их трактовка приведены в табл. 2 согласно рекомендациям разработчиков данного пакета программ.

Инвазивные методы исследования: КГ, определение МРК. КГ выполняли на аппарате AlluraXper FD-10 («Philips», Голландия) по методике Judkins радиальным доступом с использованием интродьюсера диметром 6 °F. КГ левой КА выполняли минимум в 4 стандартных проекциях, правой КА — в двух проекциях. При необходимости проводили съемку в дополнительных проекциях. В качестве контрастного вещества использовали неионный препарат йопромид (ультравист 370, «Bayer Schering Pharma AG», Германия). Количественную оценку степени стеноза проводили на рабочей станции Xcelera («Philips», Голландия), для калибровки использовали кончик направляющего катетера 6 °F.

Все процедуры выполняли радиальным доступом. После установки в устья КА направляющего катетера диаметром 6 °F интракоронарно вводили нитроглицерин в дозе 125—250 мкг. Для измерения давления (P) использовали стандартные ФРК-проводники PrimeWire 0.014 дюйма («Volcano Therapeutics, Inc.», США). Индекс МРК рассчитывали на установке Volcano S5i («Volcano Corporation», США).

В начале ФРК-проводник подсоединяли к интерфейсу рабочей станции. Затем перед заведением в диагностический катетер осуществляли его автоматическую калибровку («обнуление»). На следующем этапе датчик проводника по направляющему катетеру позиционировали в устье левой или правой КА и после промывания системы 0,9% раствором натрия хлорида проводили «нормализацию» кривой давления ФРК-проводника (сопоставление кривых давления, измеряемых в аорте на диагностическом катетере и на кончике ФРК-проводника). После этого датчик заводили на 15—20 мм дистальнее исследуемого коронарного стеноза и осуществляли повторное промывание системы 0,9% раствором натрия хлорида. После этого измеряли давление с автоматическим расчетом МРК. Значение МРК высчитывали по следующее формуле: МРК = P_{d«безволного» периода}/P_{a«безволного» периода}, где P_d — давление дистальнее исследуемого стеноза КА, P_a — давление в аорте, зарегистрированные во время «безволнового» периода диастолы.

Кривые давления и гемодинамические параметры автоматически записывались системой синхронно с электрокардиограммой. Значения МРК исследуемого коронарного стеноза определяли троекратно с интервалом 1 мин. Для последующего анализа выбирали среднее арифметическое из 3 полученных значений МРК.

После завершения измерения МРК в исследуемой КА проводили контрольную проверку «нормализации» обеих кривых давления для исключения декалибровки на диагностическом катетере и кончике ФРК-проводника («дрейфа»).

Протокол исследования. Обследование больных проводили по двум алгоритмам. В первом варианте на момент включения в исследование пациенты уже имели результаты КГ давностью не более 1 мес, а измерение МРК проводилось через 4—7 дней после нагрузочной ЭхоКГ в сочетании с ОФЭКТ миокарда. Во втором варианте измерение МРК в области «пограничного» стеноза КА осуществляли одновременно с КГ, по результатам которой был выявлен «пограничный» стеноз КА, а неинвазивные нагрузочные тесты (нагрузочная ЭхоКГ в сочетании с ОФЭКТ миокарда) проводили в течение следующей недели.

Больных, у которых при КГ одномоментно выявлялись другие стенозы КА большей степени тяжести (>70% по диаметру), включали в исследование лишь после их устранения.

С целью повышения чувствительности и специфичности неинвазивной диагностики ишемии миокарда приняты специальные условия использования неинвазивных методов верификации ишемии миокарда (нагрузочная ЭхоКГ в сочетании с ОФЭКТ миокарда): неинвазивный нагрузочный тест считали положительным при условии получения положительного результата хотя бы одного из методов. В свою очередь нагрузочный тест считали отрицательным, когда оба неинвазивных метода давали отрицательный результат. Таким образом сформирован «золотой стандарт» СНС-ВИМ.

Статистический анализ. Все значения на основании их вида распределения (нормальное или ненормальное) представлены в виде средних значений со стандартным отклонением или медианы с указанием 2-го и 75-го процентилей. Чувствительность, специфичность, диагностическая ценность положительного и отрицательного результатов, а также диагностическую точность и оптимальные пороговые значения метода МРК определяли с помощью построения характеристических кривых (ROC-анализа). Воспроизводимость МРК оценена методом Бленда—Альтмана по средствам последовательного попарного анализа разности трех значений МРК (МРК-1, МРК-2, МРК-3), полученных с интервалом 1 мин при оценке каждого пограничного коронарного стеноза. Различия при р<0,05 считали статистически значимыми.

Всем 50 пациентам перед контрольной КГ и определением МРК и ФРК проведены нагрузочные тесты. Во всех случаях пробы доведены до диагностических критериев (рис. 1, а). Осложнений при проведении нагрузочных тестов не отмечено. Результат СНС-ВИМ оказался положительным у 14 (28%) больных, отрицательным у 36 (72%) (рис. 1, б).

Всем больным перед измерением МРК и ФРК проводили ангиографию исследуемой К.А. Ангиографические характеристики пограничных стенозов КА у больных, включенных в исследование, представлены в табл. 3.

Распределение полученных значений МРК всех 74 исследуемых стенозов представлено на рис. 2. Диапазон значений МРК составил от 0,68 до 1, среднее значение МРК — 0,95 (0,9; 0,99).

При сравнении полученных значений МРК при первом и втором измерении (МРК-1/МРК-2) результаты второго измерения превышали результаты первого на 0,003, что составляет 0,27% от значения параметра, стандартная ошибка различия результатов операторов составляет 0,01, или 1,24% от среднего значения параметра, а коэффициент вариации — 1,26% (рис. 3, а). При сравнении результатов первого и третьего измерений МРК (МРК-1/МРК-3) результаты третьего измерения превышали результаты первого на 0,004, что составляет 0,46% от значения параметра, стандартная ошибка различия результатов исследователей составляет 0,01, или 1,4% от среднего значения параметра, а коэффициент вариации — 1,47% (рис. 3, б). Аналогичные данные получены при сравнении результатов второго и третьего измерений МРК (МРК-2/МРК-3): результаты третьего измерения превышали результаты второго на 0,002, что составляет 0,19% от значения параметра, стандартная ошибка различия результатов исследователей составляет 0,01, или 0,67% от среднего значения параметра, а коэффициент вариации — 0,69% (рис. 3, в). В итоге стандартная ошибка и коэффициент вариации при измерении МРК составляли <1,5%.

По результатам ROC-анализа площадь под кривой для метода измерения МРК составила 0,961±0,019 при 95% доверительном интервале от 0,888 до 0,992 (рис. 4), пороговое значение с наилучшими диагностическими показателями для измерения МРК — 0,92. При данном пороговом значении метод измерения МРК имел чувствительность 100% и специфичность 84%. В то же время прогностическая ценность его положительного и отрицательного результатов равнялась 65 и 100% соответственно, а диагностическая точность — 92%.

Клинический пример. Больной И., 55 лет, в течение последних 3 мес жаловался на боли ангинозного характера при физических нагрузках средней интенсивности. Около 2 мес назад при КГ выявлен устьевой стеноз ОА пограничного характера (68%). Факторы риска развития ИБС: курение, гипертоническая болезнь, мужской пол.

При нагрузочной ЭхоКГ на пике нагрузки выявлена преходящая гипокинезия базальных нижнебокового и переднебокового сегментов с распространением на средний переднебоковой сегмент ЛЖ. В то же время по данным ОФЭКТ миокарда отмечены признаки ишемии миокарда, индуцированной нагрузкой, в области боковых сегментов ЛЖ (см. рис. 5 и далее). Таким образом, по результатам СНС-ВИМ выявлена ишемия миокарда ЛЖ боковой локализации, индуцированная нагрузкой. Толерантность к физическим нагрузкам оказалось средней (8 METs).

После контрольной ангиографии левой КА (рис. 6, а) у пациента в области устья ОА определено значение МРК 0,82 (рис. 6, б). На основании результатов обследования сделан вывод о функциональной значимости исследуемого коронарного стеноза.

Проведена оценка диагностической точности метода измерения МРК при определении функциональной значимости пограничных коронарных стенозов с использованием СНС-ВИМ в качестве референсного метода. По полученным результатам метод измерения МРК продемонстрировал высокую чувствительность и относительно высокую специфичность — 100 и 84% соответственно (при пороговом значении МРК 0,92). При этом воспроизводимость повторных измерений МРК оказалась высокой: стандартная ошибка и коэффициент вариации составляют <1,5%.

В ранее проведенных крупных исследованиях RESOLVE и ADVISEII метод измерения МРК сравнивался с традиционным измерением ФРК и продемонстрировал удовлетворительные показатели точности: чувствительность 73—78% и специфичность 82—87,8% [15, 17]. В двух наших предыдущих работах также отмечена относительно высокая диагностическая точность метода измерения МРК по сравнению с ФРК: чувствительность 86—87%, специфичность 87—91% [18, 20]. Таким образом, новый метод имеет высокую диагностическую ценность при сравнении как с традиционным измерением ФРК, так и с неинвазивными методами верификации ишемии миокарда.

Однако, принимая во внимание небольшой объем выборки в нашем исследовании, для формирования окончательного суждения о диагностической ценности метода МРК считаем необходимым получение результатов более крупных исследований.

В ходе нашего исследования при измерении МРК осложнения отсутствовали. Таким образом, возможность избежать введения вазодилататора благодаря особому алгоритму измерения МРК является важным фактором, так как позволяет повысить безопасность исследования. Данное преимущество метода измерения МРК представляется еще более очевидным в случае многососудистого поражения коронарного русла, когда традиционное определение ФРК бывает затруднительным из-за необходимости неоднократного введения вазодилататора, что сопряжено с повышенным риском развития осложнений.

С учетом результатов опубликованных ранее исследований в настоящее время применение метода МРК в клинической практике представляется целесообразным, главным образом, в рамках так называемого гибридного протокола МРК/ФРК [15—17]. Согласно данному протоколу в случае значения МРК >0,93 стеноз КА считается функционально незначимым, при значении <0,86 — значимым. При получении значений МРК, попадающих в интервал так называемой серой зоны (0,86—0,93), предложено определять ФРК по стандартному протоколу [16, 17]. При использовании «гибридного» протокола МРК/ФРК в нашем исследовании в 65% случаев было бы возможно отказаться от определения ФРК. Примечательно, что в аналогичном проценте случаев (65) не требовалось определение ФРК в исследовании ADVISE II [17], а также в работе R. Petraco и соавт. [16] (57). Таким образом, применение метода измерения МРК в рамках «гибридного» протокола позволяет не проводить измерение ФРК у большинства пациентов, имеющих пограничные коронарные стенозы.

По результатам нашего исследования метод определения МРК продемонстрировал высокую диагностическую ценность при оценке пограничных стенозов КА по сравнению с неинвазивным методами верификации ишемии миокарда у больных с хронической формой ИБС. Однако для формирования окончательного суждения о диагностической ценности данного метода требуются дальнейшие исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.