ГИ - геморрагический инсульт

ГМ - головной мозг

ДИП - дистантное ишемическое прекондиционирование

ДК - дистантное прекондиционирование

ЗПС - заболевание периферических сосудов

ИИ - ишемический инсульт

ИК - искусственное кровообращение

КА - коронарные артерии

КИН - нефропатия, индуцированная контрастным веществом

КТ - компьютерная томография

КШ - коронарное шунтирование

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОПП - острое повреждение почек

ОФТ - отсроченная функция трансплантата

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМА - средняя мозговая артерия

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

Дистантное ишемическое прекондиционирование (ДИП) - это феномен повышения устойчивости к длительной ишемии и реперфузии одного органа после кратковременной ишемии-реперфузии другого органа. Полагают, что кратковременная ишемия и реперфузия вызывают выброс в кровоток гуморального фактора (ов), которые повышают толерантность органов и тканей к ишемии и реперфузии [1-7]. Предполагают, что подобными факторами могут быть эндогенные каннабиноиды [3], эритропоэтин [4] или опиоидные пептиды [5-7]. Однако молекулярная природа этого гуморального фактора (ов) до сих пор не установлена, поэтому экспериментаторы и клиницисты для защиты органов и тканей от патологических факторов используют сам феномен ДИП. Этот феномен открыт группой физиологов, возглавляемых проф. D. Duncker, в 1996 г. [2]. Они установили, что кратковременная ишемия-реперфузия почек или кишечника повышает устойчивость сердца крыс к действию коронароокклюзии (60 мин) и реперфузии (180 мин) [2]. Кардиопротекторный эффект ДИП подтвержден другими исследователями [3-6]. Затем появились публикации, свидетельствующие, что ДИП может повышать устойчивость головного мозга (ГМ) [1, 7-9] и почек [10-12] к действию ишемии и реперфузии. В 2015 г. экспериментально показано, что кратковременная коронароокклюзия и реперфузия сердца не только защищают сердце от длительной ишемии-реперфузии, но и оказывает нефропротекторный эффект [13].

В настоящее время обсуждается вопрос практического использования феномена ДИП в неврологии и нефрологии [1, 14].

Использование феномена дистантного прекондиционирования (ДП) в неврологии. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что ДИП является эффективным методом нейропротекции при транзиторной окклюзии средней мозговой артерии [15], но не оказывает положительного эффекта у подопытных животных с геморрагическим инсультом (ГИ) [16]. В 2013 г. M. Connolly и соавт. опубликовали результаты своих наблюдений у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) [17]. Больных разделили на 2 группы: 1) пациенты с заболеванием периферических сосудов (ЗПС); 2) больные без поражения периферических сосудов. Оказалось, что у больных ЗПС объем очага инсульта, по данным компьютерной томографии, был в 4 раза меньше, чем у пациентов без ЗПС. Состояние больных оценивали по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS). Выяснилось, что инсульт протекает легче у пациентов с ЗПС, а частота летальных исходов у них в 2 раза ниже, чем у больных без поражения периферических артерий. Авторы публикации полагают [17], что ЗПС является аналогом ДИП у человека и рассматривают полученные данные как доказательство существования нейропротекторного действия ДП у человека. В 2014 г. опубликованы результаты многоцентрового исследования, включавшего 335 больных с острым нарушением мозгового кровообращения (преходящее нарушение мозгового кровообращения - 58, ИИ - 240, ГИ - 37) [18]. У всех пациентов осуществляли магнитно-резонансную томографию (МРТ), у больных ИИ проводили тромболитическую терапию. На догоспитальном этапе во время транспортировки у пациентов осуществляли ДИП с помощью 4 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) верхней конечности. Согласно данным шкалы NIHSS, при поступлении в стационар состояние легче у прекондиционированных больных [18]. Томография, которую выполняли в течение 24 ч после госпитализации и через 1 мес после инсульта, не выявила различий по размеру инфаркта между пациентами с ДИП и контрольной группой, в которой выполнялся только тромболизис. По отдаленным исходам, которые оценивали через 3 мес после сосудистой катастрофы, разницы между группами также не выявили [18]. Низкая эффективность ДИП в данном исследовании по сравнению с выраженным нейропротекторным эффектом ЗПС, видимо, объясняется тем, что ДИП выполнялось после того как нарушение мозгового кровообращения произошло, а ЗПС предшествовало инсульту. Не удалось обнаружить позитивного эффекта ДИП и у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием [19]. В этой связи следует отметить, что в экспериментальных исследованиях ДИП оказывало выраженный эффект, ограничивающий инфаркт, при профилактическом применении у животных с ИИ [15] и неэффективно при экспериментальном ГИ [16]. Вместе с тем M. Honda и соавт. [20] в экспериментах на мышах с ИИ показали, что ДИП, выполненное через 2 ч после эмболии средней мозговой артерии (СМА), способствует увеличению мозгового кровотока в регионе, кровоснабжаемом СМА, уменьшает размер инфаркта и неврологический дефицит. Возможно, что эффект ДИП, ограничивающий инфаркт, ограничен строгими временными рамками, которые в упомянутом многоцентровом исследовании не анализировались [18]. Кроме того, вполне вероятно, что наибольший нейропротекторный эффект ДИП оказывает при профилактическом применении, например, у пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства.

Известно, что нейрокогнитивная дисфункция является частым осложнением операций на сердце с использованием кардиоплегической остановки сердца и искусственного кровообращения (ИК) [21]. По данным некоторых авторов [21], тяжелые неврологические нарушения, вплоть до летальных исходов, возникают у 6,1% больных, которым выполнено коронарное шунтирование (КШ) в условиях И.К. Подобные осложнения возникают в результате тромбоэмболии мозговых сосудов, гипоперфузии ГМ, системного воспалительного синдрома [21, 22]. В 2006 г. британские кардиологи опубликовали результаты своих экспериментов на свиньях, у которых они осуществляли кардиоплегическую остановку сердца в условиях ИК [23]. Перед И.К. индуцировали ДИП с помощью 4 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) задней конечности. Повреждение Г.М. оценивали по уровню в сыворотке крови маркера некроза астроцитов - белка S-100. Согласно их данным [23] прекондиционирование не оказывает нейропротекторного эффекта. У пациентов с КШ канадские анестезиологи оценивали повреждение ГМ по уровню в плазме крови белка S-100 [24]. ДП воспроизводили с помощью 4 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) нижней конечности после наркоза изофлураном перед К.Ш. Оказалось, что ДИП не влияет на уровень S-100 в крови. Авторы заключили, что ДИП не оказывает нейропротекторного эффекта у больных с КШ [24]. В исследование, выполненное в России, были включены 88 пациентов, которым выполнялось КШ в условиях ИК [25]. После вводной анестезии ДИП обеспечивали с помощью 3 сеансов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки, манжету накладывали на плечо. Повреждение Г.М. оценивали с помощью определения в сыворотке крови белка S-100 и нейронспецифической енолазы. За 1 сут до операции и через 7 сут после КШ осуществляли психофизиологическое обследование. Оказалось, что ДИП не оказывало эффекта ни на уровень S-100, ни на содержание нейронспецифической енолазы в сыворотке крови, ни на когнитивную дисфункцию в послеоперационном периоде [25]. В рандомизированное исследование, выполненное B. Jones и соавт. [26], были включены 39 новорожденных, которым в условиях ИК осуществляли хирургическую коррекцию врожденных пороков сердца. Повреждение Г.М. оценивали по уровню в плазме крови S-100 и нейронспецифической енолазы. Прекондиционирование осуществляли с помощью 4 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) нижней конечности. Установлено, что ДИП не оказывает нейропротекторного эффекта [26]. В исследование, выполненное и P. Meybohm соавт. [27], включены 180 пациентов, которым выполнялось кардиохирургическое вмешательство в условиях ИК. ДП индуцировали с помощью 4 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) верхней конечности. Через 7 дней после операции оценивали выраженность нейрокогнитивной дисфункции. Авторы не смогли продемонстрировать нейропротекторный эффект ДИП [27].

Таким образом, экспериментальные и клинические исследования убедительно свидетельствуют, что ДИП не оказывает нейропротекторного эффекта при кардиохирургических вмешательствах, выполняемых в условиях ИК. ДП не оказывает нейропротекторного эффекта при Г.И. Вместе с тем обсуждать вопрос об эффективности ДИП у пациентов с ИИ пока рано, необходимо рандомизированное многоцентровое исследование, учитывающее динамику формирования инфаркта ГМ.

Использование феномена ДП в нефрологии. Ранее обсуждался вопрос о ренопротекторном эффекте ДИП у подопытных животных с ишемией и реперфузией почек [10-12]. Следовательно, есть основания полагать, что ДП может найти применение в клинической практике, например, при трансплантации почек, когда имеется ишемическое и реперфузионное повреждение этого органа [28]. Наиболее частым проявлением подобного повреждения (у 50% пациентов) служит «отсроченная функция трансплантата» (ОФТ) [29]. В первом рандомизированном исследовании не удалось обнаружить улучшения функции почки после ДИП в раннем периоде после трансплантации [30]. В исследование, выполненное в США, включены 228 реципиентов, которым пересажена почка от доноров, у которых констатирована «смерть мозга» [31]. У доноров ДИП воспроизводили с помощью ишемии и реперфузии печени. ОФТ наблюдалась у 23% пациентов контрольной группы (без ДИП) и у 28% реципиентов после ДИП. Оно не повлияло на смерть пересаженной почки через 1 и 3 года после трансплантации, длительность пребывания в стационаре, клубочковую фильтрацию [31]. Несколько иные данные получили китайские трансплантологии [32]. В этом исследовании ДИП воспроизводили не у доноров, а у реципиентов, с этой целью осуществляли 3 цикла ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) подвздошной артерии перед трансплантацией почки. Уровень креатинина в сыворотке крови был ниже, а скорость клубочковой фильтрации (СКФ) выше у реципиентов, которым осуществлялось прекондиционирование. В качестве маркера ишемического и реперфузионного повреждения почек использовали нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин (NGAL, neutrophil gelatinase-associated lipocalin), который определяли в моче реципиентов. Оказалось, что ДИП способствует снижению уровня этого маркера по сравнению с показателями в группе контроля (трансплантация без ДИП) [32]. Следовательно, ДИП снижает выраженность ишемического и реперфузионного повреждения почки при трансплантации. К сожалению, эти данные пока не подтверждены в независимых исследованиях.

Нефропатия, индуцированная контрастным веществом («контрастиндуированная нефропатия» - КИН). Установлено, что летальность при остром инфаркте миокарда (ОИМ) напрямую зависит от почечной недостаточности, возникающей при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) [33]. Отдаленный прогноз у пациентов с ОИМ также зависит от клиренса креатинина во время нахождения в стационаре [33]. По данным M. Rich и C. Crecelius [34], КИН возникает у 11% больных, подвергшихся катетеризации коронарных артерий (КА). В 2011 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования, включавшего 115 больных ОИМ с подъемом сегмента ST, которым выполнялась коронарная ангиопластика [35]. Пациентов разделили на 2 группы: в 1-ю вошли пациенты, у которых восстановления коронарного кровотока удалось добиться с помощью 1-3 инфляций-дефляций интракоронарного баллона; во 2-ю группу включены больные с 4 инфляциями и дефляциями баллона и более. Процедуру инфляции (ишемия) и дефляции (реперфузия) авторы рассматривали как клинический аналог ДИП. Оказалось, что СКФ выше у пациентов 2-й группы, несмотря на то что они получали контрастного вещества на 25% больше, чем в 1-й группе [35]. Подобный парадоксальный результат они объясняют ДП почек, возникающим при эндоваскулярном вмешательстве на К.А. Сходные данные получили S. Deftereos и соавт. [36], проводившие клинические наблюдения у пациентов с ОИМ без подъема сегмента ST. Эти данные хорошо согласуются с результатами экспериментального исследования, в котором показано, что ишемическое прекондиционирование сердца оказывает ренопротекторный эффект [12]. В исследование, выполненное в Германии, включены 100 пациентов с признаками нарушения функции почек, расцениваемыми как признак высокого риска развития КИН [37]. Всем пациентам выполняли коронарографию, у 50% (основная группа) из них перед ангиографией воспроизводили ДИП с помощью 4 сеансов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки. В основной группе КИН развивалась в 12% случаев, а в группе контроля (ангиография без ДИП) у 40% больных имелись признаки нефропатии (p=0,002) [37]. Авторы заключили [37], что ДИП дает нефропротекторный эффект, а для решения вопроса о повсеместном применении прекондиционирования у пациентов с высоким риском развития нефропатии необходимо проведение многоцентрового исследования. В 2013 г. G. Igarashi и соавт. [38] опубликовали результаты клинических наблюдений у 60 пациентов с хронической болезнью почек, которым выполнялась ангиография. У 50% из них моделировали ДИП с помощью ишемии-реперфузии руки. Острое повреждение почек (ОПП) оценивали по уровню в моче печеночного белка, связывающего жирные кислоты (L-FABP, liver-type fatty acid-binding protein). У прекондиционированных пациентов уровень L-FABP в моче был в 3 раза ниже, чем в контроле (ангиография без ДИП), что авторы расценили как признак нефропротекторного действия прекондиционирования [38]. В ходе клинических наблюдений, выполненных S. Savaj и соавт. [39], показано, что ДИП оказывает нефропротекторный эффект у больных сахарным диабетом (СД), которым проводилась коронарография. В рандомизированном контролируемом исследовании, выполненном в Японии с участием 125 пациентов показано [40], что ДП, которое воспроизводили с помощью 3 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки, предупреждает ОПП при ЧКВ у больных ОИМ с подъемом сегмента ST. В 2014 г. опубликованы результаты метаанализа рандомизированных исследований, посвященных нефропротекторному действию ДИП [41]. Авторы заключили [41], что ДП оказывает ренопротективный эффект, но данных, на их взгляд, все же недостаточно, чтобы рекомендовать ДИП к обязательному применению при ангиографии. В последние годы в клинической практике все шире используется компьютерная томография (КТ) с использованием контрастного вещества. В 2015 г. опубликованы результаты клинических наблюдений 100 пациентов, у которых выполнялась КТ с контрастированием [42]. У 50% из них проводилось ДИП с помощью ишемии-реперфузии руки. Оказалось, что если исходно до КТ у пациентов снижена СКФ, то прекондиционирование уменьшало риск возникновения КИН [42].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что ДП снижает вероятность возникновения КИН.

Кардиоренальный синдром, характеризующийся острым поражением почек, по данным некоторых авторов, отмечается у 18% кардиохирургических пациентов [43], примерно 2-6% больных, перенесших операцию на сердце, нуждаются в гемодиализе [43]. Как полагают [44], главным патогенетическим фактором, способствующим возникновению кардиоренального синдрома, является системная воспалительная реакция на кардиохирургическое вмешательство. В 2007 г. опубликованы результаты первого рандомизированного исследования, посвященного нефропротекторному эффекту ДИП у пациентов с аневризмой абдоминальной аорты [45]. В исследовании участвовали 92 пациента, которым проводилось протезирование брюшной аорты. У 41 больного перед хирургическим вмешательством на аорте осуществляли прекондиционирование с помощью двух циклов ишемии (10 мин) и реперфузии (10 мин) общей подвздошной артерии. Нарушение функции почек оценивали по уровню креатина в сыворотке крови. Выяснилось, что дисфункция почек отмечается у 30% больных, которым протезирование осуществляли без ДИП, и только у 7% пациентов с ДИП (p=0,006) [45]. Спустя 2 года сходные данные получили S. Walsh и соавт. [46]. В исследование они включили 40 пациентов с эндоваскулярным протезированием абдоминальной аорты, у 18 из них проводили ДИП, для чего осуществляли ишемию (10 мин) и реперфузию обеих нижних конечностей. Авторам не удалось выявить различий между группами по уровню креатинина в сыворотке крови. Кроме креатинина для оценки повреждения почек они использовали определение в моче уровня ретинолсвязывающего белка (RBP - retinol binding protein). Через 24 ч этот показатель увеличивался у прекондиционированных пациентов в 2,5 раза, а в группе контроля (только протезирование) в 10 раз. Соотношение альбумин/креатин в моче в большей степени возрастало в контроле. Эти данные хирурги расценили как доказательство ренопротекторного действия ДИП [46]. Эти результаты подтверждены в более поздней статье тех же авторов [47]. В 2014 г. N. Murphy и соавт. не смогли подтвердить нефропротекторный эффект ДИП у 62 пациентов с реконструкцией брюшной аорты [48]. Прекондиционирование они осуществляли с помощью 3 сеансов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки. Показано, что ДИП не влияет на уровень креатинина в сыворотке крови и концентрацию в моче NGAL [48]. К сожалению, работы, посвященные ренопротекторному эффекту ДИП у пациентов с протезированием аорты, ограничиваются четырьмя указанными публикациями [45-48], поэтому окончательный вывод об эффективности ДИП у больных этой категории, на наш взгляд, пока делать рано. Необходимо многоцентровое исследование для оценки эффективности ДИП у пациентов с протезированием аневризмы брюшной аорты.

В 2010 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования, выполненного у пациентов с КШ [49]. Из исследования исключены больные С.Д. Прекондиционирование воспроизводили с помощью 3 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки, манжету накладывали на предплечье. Оказалось, что ДИП в 10 раз снижает частоту возникновения острого поражения почек [49]. Впрочем, некоторым исследователям не удалось обнаружить ренопротекторный эффект ДИП у пациентов с КШ [50, 51]. Кардиохирурги из Великобритании ДИП осуществляли с помощью 3 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки [50]. Острое поражение почек они оценивали по необходимости в диализе, по уровню креатина в сыворотке крови, по соотношению альбумин/креатин в моче. Из исследования исключили пациентов с С.Д. Установлено, что ДИП не влияет на эти показатели [50]. В более поздней работе [51] для оценки нефропротекторного эффекта ДИП у пациентов с КШ использовали существенно больше показателей: СКФ; концентрация креатина в сыворотке крови; уровень NGAL и цистатина-С в сыворотке крови; в моче определяли NGAL и молекулу повреждения почек (kidney injury molecule-1). Оказалось, что ДИП не влияло ни на один из перечисленных показателей [51]. У 30% включенных в последнее исследование пациентов имелся СД, что могло влиять на результаты исследования [51], поскольку производные сульфонилмочевины, используемые для лечения СД, могут блокировать защитное действие ДИП [52]. Окончательно решить вопрос о нефропротекторном действии ДП у пациентов с КШ призвано международное многоцентровое исследование, начатое в 2015 г. [53].

В 2012 г. опубликованы результаты клинических наблюдений 113 детей (возраст от 0 до 15 лет), которым выполнялась хирургическая коррекция пороков сердца [54]. Поражение почек оценивали по нескольким показателям: СКФ, содержание в плазме крови креатинина, NGAL и цистатина-С, концентрация в моче NGAL. Установлено, что ДИП не влияет ни на один из указанных показателей [54]. Год спустя B. Jones и соавт. [26] опубликовали результаты наблюдения новорожденных (менее 28 дней), которым выполнялась операция Норвуда. Повреждение почек оценивали по уровню в сыворотке крови NGAL. Оказалось, что ДИП не влияет на этот показатель [26].

Следовательно, ДП не влияет на ОПП во время кардиохирургических вмешательств у детей и новорожденных.

В последние годы опубликованы результаты ряда работ, в которых у больных старше 18 лет оценивалось ренопротекторное действие ДИП без учета характера хирургического вмешательства на сердце, всех пациентов объединяло только использование ИК [55-59]. В исследовании, выполненном в Новой Зеландии, не удалось выявить нефропротекторный эффект ДИП [55]. ОПП выявлено у 27% прекондиционированных больных и у 29% пациентов контрольной группы (только хирургическое вмешательство) [55]. Не удалось выявить ренопротекторный эффект ДИП у кардиохирургических больных британским клиницистам [56] и корейским анестезиологам [57]. Неудача постигла L. Candilio и соавт. [58], которым также не удалось обнаружить нефропротекторный эффект ДИП у больных с операцией на сердце в условиях И.К. Вместе с тем в недавней работе, выполненной A. Zarbock и соавт. [59], показано, что ДИП, которое они воспроизводили с помощью 3 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки, предупреждает повреждение почек, вызванное кардиохирургическим вмешательством. Нарушение функции почек отмечалось у 37,5% прекондиционированных больных и у 52,5% пациентов контрольной группы (операция без ДИП; р=0,02) [59].

Причина столь противоречивого характера данных литературы о нефропротекторном действии ДИП у кардиохирургических пациентов остается неясной. Представленные данные свидетельствуют о необходимости многоцентрового исследования для окончательного решения вопроса о целесообразности применения ДИП у больных этой категории.

Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований убедительно свидетельствую, что ДИП не оказывает нейропротекторного эффекта при кардиохирургических вмешательствах, выполняемых в условиях ИК. ДП не оказывает нейропротекторного эффекта при Г.И. Необходимо рандомизированное многоцентровое исследование для оценки эффективности ДИП у пациентов с ИИ. ДП снижает выраженность ишемического и реперфузионного повреждения почки при трансплантации. Установлено, что ДП снижает вероятность возникновения КИН. Необходимо многоцентровое исследование для оценки эффективности ДИП у пациентов с протезированием аневризмы брюшной аорты. Анализ представленных данных свидетельствует, что ДП не предупреждает возникновение кардиоренального синдрома у новорожденных и детей при выполнении кардиохирургических вмешательств. Данные литературы о способности ДП оказывать нефропротекторный эффект у пациентов с КШ носят противоречивый характер и свидетельствуют о целесообразности проведения многоцентрового исследования.

Статья подготовлена при поддержке Российского научного фонда, грант 14−15−00008. Авторы выражают признательность Н.А. Данильченко за техническую помощь.

Конфликт интересов отсутствует.