АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АД - артериальное давление

АР - адренореактивность

ПА - почечные артерии

РАГ - резистентная АГ

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпатико-адреналовая система

СДП - симпатическая денервация почек

СК - самоконтроль

β-АР ЭМ - адренореактивность эритроцитарных мембран

Основной причиной развития сердечно-сосудистых осложнений является артериальная гипертония (АГ) - самая частая хроническая патология, с которой приходится иметь дело врачам общей практики [1]. Несмотря на тщательно разработанную стратегию медикаментозного лечения, эта группа больных остается многочисленной, так как достичь целевых уровней артериального давления (АД) на практике удается лишь у 25-40% [1-3]. Понятие «резистентная» АГ (РАГ) выделяется для определения задач по выбору тактики рационального обследования и лечения и определено как сохраняющееся повышение АД выше целевого на фоне приема 3 и более антигипертензивных препаратов (АГП) различных классов в оптимальных дозах, когда один из препаратов является диуретиком [4]. Прогноз для больных РАГ, безусловно хуже, так как существует доказанная экспоненциальная зависимость уровня АД и риска развития инсульта и инфаркта миокарда, часто обусловленная длительным повреждающим действием высокого уровня АД и повышением активности симпатической нервной системы, которая играет ключевую роль в формировании РАГ [5-7].

Одним из важнейших звеньев нейрогуморальной регуляции являются адренорецепторы, локализованные на мембранах эффекторных клеток, при взаимодействии с которыми катехоламины изменяют биохимические процессы клеток мишеней. Выраженность клеточного ответа на адренергический стимул - адренореактивность (АР) - отражает не только локальное, но и генерализованное функциональное состояние симпатико-адреналовой системы (САС). Понятие А.Р. эритроцитов предлагается рассматривать как одно из проявлений системных реакций организма в ответ на изменения активности САС. Выраженность физиологического эффекта катехоламинов определяется степенью освобождения их из синаптических нервных окончаний и мозгового вещества надпочечников, нейро- и экстранейрональным обратным захватом катехоламинов, экскрецией и связыванием с локализованными на мембранах клеток органов и тканей адренорецепторами. Важно отметить, что концентрация катехоламинов в плазме крови лишь относительно характеризует эту активность. Последнее свойство зависит от плотности распределения адренорецепторов и степени их родства с катехоламинами плазмы. Под влиянием длительной или сильной стимуляции катехоламинами количество и функциональное состояние адренорецепторов изменяется и происходит их десенситизация [8].

Исследования показали, что у больных АГ с возрастом и увеличением длительности болезни наблюдается повышение АР, что подтверждает имеющиеся сведения о фазовой инволюции адренорецепторов под действием медиаторов симпатической части вегетативной нервной системы, причем у больных АГ этот процесс декомпенсируется и приобретает клинически более выраженное значение. Поэтому для оценки АР в качестве показателя активности САС используют метод, основанный на определении степени десенситизации адренорецепторов мембран эритроцитов к длительному воздействию высоких концентраций катехоламинов. Это, в частности, спектрофотометрический метод определения β-АР организма по изменению осморезистентности эритроцитарных мембран периферической крови, который позволяет диагностировать гиперадренергические состояния, прогнозировать осложнения течения сердечно-сосудистых заболеваний, оценивать индивидуальную чувствительность к адреноблокаторам [9].

Клинические исследования, проведенные с применением системы SYMPLICITY у человека, продемонстрировали снижение симпатической активности после билатеральной транскатетерной радиочастотной абляции почечных артерий (ПА), имеющей более понятное название по результирующему моменту - симпатической денервации почек (СДП), и эффективного снижения АД у больных РАГ, при этом эффект действия оказался эффективнее применения многих суммарных комбинаций фармакологических препаратов [10-12].

Из результатов исследований SYMPLICITY 1-2 и 3 большинством экспертов сделан вывод, что новый метод лечения больных РАГ требует пристального внимания, так как продемонстрированы убедительные эффекты снижения АД у всех пациентов с его нарастанием в процессе наблюдения [1, 13]. Но в SYMPLICITY HTN 3 выявлен ряд факторов, которые существенным образом могут повлиять на эффективность метода (раса, опыт оперирующего хирурга, анатомия воздействия и пр.) и определена его безусловная безопасность. Актуальной проблемой до настоящего времени остается поиск прогностических факторов эффективности СДП, так как положительный ответ в виде снижения АД наблюдается не у каждого пациента [1, 14]. Поэтому целью нашей работы был поиск эффективных и доступных прогностических факторов или критериев отбора пациентов с РАГ для нового метода лечения - СДП, применимого среди врачей общей практики.

В исследование, одобренное этическим комитетом и утвержденное на заседании ученого совета ФГБНУ «НИИ кардиологии» в Томске, включали пациентов, подписавших добровольное информированное согласие для участия в проспективном одноцентровом исследовании номер NCT01499810 (www.ClinicalTrials.gov). Критерии включения: возраст от 18 до 80 лет, устойчивое повышение АД более 160/100 мм рт.ст. на фоне длительного (3 мес и более) приема не менее 3 АГП в комбинации максимально переносимых доз с обязательным использованием диуретика. Клиническое обследование пациентов проводили в 2 этапа: в амбулаторно-поликлиническом и специализированном (артериальных гипертоний) отделениях клиник ФГБНУ НИИ кардиологии Томска. Исключали больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации (MDRD <30 мл/мин/1,73 м²); с симптоматическими формами АГ; с уровнем среднесуточного АД (по результатам суточного мониторирования АД) менее 135/85 мм рт.ст.; с острыми и хроническими заболеваниями почек, крови, желудочно-кишечного тракта, нервной и эндокринной систем (кроме сахарного диабета 2-го типа) и др., приводящими к развитию признаков недостаточности любой системы; больные онкологическими заболеваниями с рецидивами менее 5 лет назад; беременные или планирующие беременность в период наблюдения, а также пациенты, не подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. В промежуточный анализ включили 23 пациентов, которым проводилась оценка параметров АД методом самоконтроля (СК) через 4 и 24 нед. СК АД проводили согласно общепринятым правилам измерения АД [1] автоматическим индивидуальным прибором с функцией памяти, данные до 90 измерений регистрировались в памяти прибора (Omron M6 Comfort, Hem-7221-RU), затем оценивались и анализировались исследователями. Применение С.К. АД позволило исключить зависимые от измерений на приеме у врача псевдорезистентные формы АГ, АГ «белого халата» и др.; кроме того, значения АД сопоставляли с измерениями в условиях стационара c использованием пациентом стационарной установки (Automatic Blood Pressure Monitor TM 2654 AND) для СК АД c автоматической печатью данных измерения в дни контрольного обследования. Такие методы регистрации уровней АД позволили исключить субъективную оценку С.К. Группу больных, ответивших на лечение, определяли по данным динамики (Δ) САД при снижении более чем на 10 мм рт.ст. по данным СК АД и измерений на турбине. Применяли спектрофотометрический метод определения β-АР организма по изменению осморезистентности эритроцитов периферической крови, который основан на торможении гемолиза эритроцитов, помещенных в гипоосмотическую среду, в присутствии β-адреноблокатора - 1-(1-изопропиламино)-3-(1-нафталенил-окси)-2-пропанола гидрохлорида. Эритроциты человека, помещенные в гипоосмотическую среду, подвергали гемолизу, степень которого определяли по величине оптической плотности надосадочной жидкости при длине волны 540 нм (данная величина была контрольной). В опытную пробу добавляли раствор β-адреноблокатора, который, связываясь с β-адренорецепторами мембран эритроцитов, снижал степень гемолиза. Величину оптической плотности надосадочной жидкости опытной пробы при длине волны 540 нм выражали в процентах от величины оптической плотности контрольной пробы. Единицы процентов принимали за условные единицы β-АР. Денервацию почек выполняли после контрольной рентгенангиографии через трансфеморальный доступ, путем радиочастотной аблации ствола ПА с обеих сторон в 6-8 точках под контролем температурного режима с целевым значением температуры концевого электрода 50-60 °С, с максимальной мощностью энергии 8 Вт и продолжительностью до 2 мин в условиях рентгеноперационной. Все пациенты в процессе наблюдения были инструктированы о необходимости сохранения прежнего режима лекарственной терапии.

Результаты представлены для величин как M (среднее значение) ± SD (стандартное отклонение) или Me (медиана) и 95% доверительный интервал (ДИ); для отражения динамики величин - как минимальная-максимальная или Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль). Достоверность различий определяли с помощью парного и непарного критерия t Стьюдента для параметрических переменных; для непараметрических вариант использовали критерии Манна-Уитни и Вилкоксона. При сравнении процентных соотношений применяли критерий согласия χ². использовали приложения программы Statistica 10, статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Средний возраст пациентов составил 54,1±8,9 года, индекс массы тела 31,9±5,2 кг/м², избыточная масса тела наблюдалась у 70% больных. До процедуры СДП терапия была комбинированной, в среднем пациенты принимали 4,1 групп АГТ, включая диуретик, в течение не менее 24 нед. По отношению к пороговым значениям АД и β-АР эритроцитарных мембран (ЭМ) пациентов разделили на 3 группы: 1-я - 9 больных с АД и β-адренореактивности эритроцитарных мембран, исходно превышающих 170 мм рт.ст. и 40 усл. ед., после СДП получено выраженное снижение АД у всех (табл. 1); 2-я - 9 пациентов, у которых величины рассматриваемых показателей ниже пороговых значений, СДП не привела к эффективному и устойчивому снижению АД, либо АД повысилось, процедура была неэффективна у всех пациентов (см. табл. 1); 3-я группа - 5 пациентов, у которых исходное систолическое АД (САД) превышало 170 мм рт.ст., а β-АР ЭМ была менее 40 усл. ед., у 3 пациентов антигипертензивный эффект был достаточным, у 2 отсутствовал, эффективность процедуры труднопредсказуема (см. табл. 1).

По данным ряда исследователей [9], у пациентов с АГ уровень β-АР связан с полом и возрастом, при этом показатель оказался статистически значимо выше у женщин, у больных в возрасте старше 40 лет и у пациентов, имеющих поражения органов-мишеней. Поэтому мы провели сравнение зависимых показателей между группами и не выявили статистически значимых различий среди исследуемых параметров (табл. 2).

Весьма логичным, на наш взгляд, должно быть предположение, что группы препаратов, которые пациенты принимали исходно, также могли влиять на показатели β-АР М.Э. Следует отметить, что среди наблюдений не выявлено статистически значимых различий по процентному соотношению принимаемых препаратов различных групп (табл. 3).

Клинические примеры, подтверждающие преимущества предлагаемого способа отбора больных для эффективной СДП. Пациентка Щ., 69 лет, страдающая РАГ. САД 198 мм рт.ст. в условиях 4-компонентной полнодозовой АГТ (гидрохлоротиазид 50 мг/сут, периндоприл 10 мг/сут, бисопролол 10 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут), β-АР ЭМ 48,9 усл. ед. Выполнена стандартная процедура симпатической денервации путем эндоваскулярной радиочастотной аблации П.А. Пациентка успешно перенесла процедуру и выписана из стационара. При последующем наблюдении, проведенном через 4 и 24 нед после процедуры, отмечен выраженный антигипертензивный эффект: ΔСАД/ДАД составила –44/–19 и –63/–21 мм рт.ст. соответственно.

Пациентка А., 62 лет, страдающая РАГ: САД в условиях 4-компонентной полнодозовой АГТ (гидрохлоротиазид 50 мг/сут, лозартан 100 мг/сут, бисопролол 10 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут) составляло 162 мм рт.ст., β-АР ЭМ 21,9 усл. ед. Выполнена стандартная процедура СДП, которую пациентка также успешно перенесла. При последующем наблюдении через 4 нед после СДП не отмечено эффективного снижения АД: ΔСАД/ДАД составила –4/–2 и через 24 нед АД даже повысилось (ΔСАД/ДАД 9/6 мм рт.ст.). Такой результат нельзя считать успешным и пациентке предложено перейти на более агрессивную АГТ.

Таким образом, суммарная оценка исходных значений САД и β-АР ЭМ в пробах венозной крови пациентки с РАГ позволяла определить целесообразность выполнения процедуры СДП с целью снижения А.Д. Предлагаемый способ, применяемый перед применением нового метода лечения, позволяет оптимизировать подбор пациентов и повышает эффективность применения СДП при лечении пациентов с РАГ.

В практике лечения резистентных форм АГ все большее внимание привлекают немедикаментозные методы лечения. В мире наиболее распространенным методом в последние годы стала СДП. Ее выполнение предполагает использование инвазивной эндоваскулярной техники воздействия на внутреннюю стенку ПА путем радиочастотной деструкции симпатических окончаний вегетативной нервной системы, локализованных в стенках П.А. При этом осуществляется воздействие на основные механизмы формирования РАГ, опосредованные влиянием эфферентных и афферентных механизмов симпатической нервной системы в регуляции АД через почки. Однако до настоящего времени остается самым актуальным вопрос определения прогностических факторов эффективности процедуры, так как положительный ответ в виде снижения АД получают не у каждого пациента [14]. При этом, решая вопрос о целесообразности инвазивного и дорогостоящего вмешательства, врач должен быть уверен, что оно действительно приведет к улучшению состояния конкретного пациента, а именно к устойчивому снижению А.Д. Поэтому данные научных исследований о предикторах эффективности СДП и создание способов, позволяющих прогнозировать снижение активности симпатической нервной системы и, как следствие, - АД, являются активно изучаемыми и весьма востребованными, как показали результаты последних Европейских форумов по гипертонии и кардиологии (23-25^th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection 2012-2015 гг.).

В частности, нами и зарубежными коллегами в 2014 г. предложены способы, которыми врач может руководствоваться при решении вопроса о проведении пациенту процедуры СДП [15, 16]. Первый способ предполагает использование трехкомпонентной шкалы предикторов СДП: спонтанной чувствительности барорефлекса; значений избыточной массы тела и равновысоком исходном уровне среднесуточного САД, при этом эффективность прогноза остается низкой. Кроме того, определение спонтанной чувствительности барорефлекса в неспециализированных учреждениях не проводится в России и является дорогостоящей и малоприменимой процедурой в повседневной практике врача. Второй способ основан на предварительной оценке параметров эхокардиографии, которые в настоящее время становятся более доступными в практике врача общей практики, но все же достаточно дороги.

Задача нашего исследования состояла в разработке способа отбора пациентов с медикаментозно-резистентной формой АГ, у которых проведение СДП позволит эффективно снизить А.Д. Предлагаемый способ скринингового обследования пациентов позволяет повысить точность прогнозирования эффективности процедуры СДП и снизить общие затраты на лечение пациентов, у которых высока вероятность отсутствия эффекта от процедуры, ориентируясь на конкретные, простые, оцениваемые в сумме, исходные показатели β-АР и САД, которые являются не трудоемкими, общедоступными и не дорогостоящими методами контроля. Использование данного способа отбора пациентов может быть легко применимо в прогнозировании эффективности лечения на любом этапе обследования, как в поликлинике, так и в стационаре. В связи с малой численностью обследованных больных, безусловно, требуются дальнейшие клинические научные исследования.

Конфликт интересов отсутствует.