АБ — антибиотики

АБП — антибактериальные препараты

ДИ — доверительный интервал

Ме — медиана

ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) представляют собой клинически и морфологически схожие острые воспалительные заболевания органов дыхательной системы, возбудителями которых являются пневмотропные вирусы (вирусы гриппа, парагриппа, риновирусы, аденовирусы, реовирусы и др.), поражающие ежегодно население всех стран мира, на примере России — более 30 млн человек [1]. Высокая распространенность ОРВИ и гриппа позволяет констатировать огромный ущерб экономики стран в связи с временной нетрудоспособностью заболевших, а также затратами на их лечение и решением связанных с этим социальных вопросов. Ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа и ОРВИ в нашей стране оценивается экспертами в сумму, достигающую 40 млрд руб [2].

Вклад отдельных респираторных вирусов в структуру заболеваемости ОРВИ зависит от эпидемиологической обстановки в конкретной географической области и времени года. Для гриппа характерны высокая изменчивость, развитие эпидемий и пандемий. По данным Центра экологии и эпидемиологии гриппа Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, в 2009—2010 гг. во всем мире (в том числе в России) отмечалась пандемия нового штамма вируса гриппа A (H1N1)v [3]. В 2016 г. в России регистрировали грипп типа А (H1N1)pdm09, удельный вес которого в структуре заболеваемости ОРВИ составлял до 60% [4].

Поскольку различные возбудители гриппа и других ОРВИ, имеющие разное строение вириона, различные генетические структуры, рецепторы и жизненный цикл, вызывают развитие схожей клинической картины и идентичных осложнений, патофизиологические изменения зависят от ответа организма хозяина на внедрившийся патоген в большей степени, чем от самого патогена. Поэтому одной из оптимальных точек приложения терапевтического воздействия является не прямое воздействие на респираторные вирусы, количество которых более 200, а на иммунную систему организма хозяина.

К противовирусным препаратам, воздействующим на иммунный ответ организма, относятся интерфероны и индукторы интерферонов. Преимуществом использования индукторов интерферонов по сравнению с экзогенными интерферонами является большая физиологичность механизма их действия, заключающаяся в пролонгированной продукции эндогенных интерферонов в физиологических дозах, достаточных для достижения профилактических и терапевтических эффектов, оказывая тем самым антивирусный и иммунокорригирующий эффекты [5]. Кроме того, в отличие от экзогенных интерферонов, которые могут вызывать продукцию антител к ним, индукторы интерферонов таким свойством не обладают.

Одним из таких препаратов является кагоцел, эффективность которого показана в ряде исследований, при этом исследователи регистрировали высокий уровень его безопасности [6—10]. При применении кагоцела с лечебной целью отмечаются более легкое течение заболевания, снижение выраженности интоксикационного и катарального симптомов, что приводит к уменьшению потребности в назначении симптоматической терапии. При этом наблюдается снижение количества осложнений, и таким образом необходимости назначения антибактериальной терапии и муколитических препаратов [9, 10]. Кроме того, профилактический прием кагоцела снижает заболеваемость в 2 раза [10].

Целью настоящего исследования стали изучение течения клинической картины гриппа и ОРВИ в повседневной клинической практике и оценка эффективности и безопасности применяемой противовирусной терапии.

Проведено масштабное многоцентровое проспективное исследование, в которое включали пациентов старше 18 лет с установленным диагнозом гриппа или ОРВИ и назначенной врачом терапией, подписавших информированное согласие на участие и обработку персональных данных.

Проведение исследования «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике» на территории Российской Федерации одобрено Независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований; кроме того, получило одобрение Локального этического комитета Государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет». Проведение исследования FLU-EE в Армении, Грузии и на территории Молдовы одобрено «Международным Фрайбургским этическим комитетом», на территории Армении исследование получило одобрение Комитета по Этике ЕрГМУ, в Грузии «Национальным центром контроля заболеваний и общественного здоровья».

К настоящему моменту обработано 18 946 индивидуальных регистрационных карт пациентов в возрасте от 18 до 93 лет (средний возраст 42,7±15,1 года, медиана (Ме) 40 лет, межквартильный интервал от 30 до 54 лет), включая 8085 (42,7%) мужчин в возрасте 18—90 лет (41,2±14,5 года, Ме 38 лет) и 10 861 (57,3%) женщин в возрасте 18—93 лет (43,8±15,4 года, Ме 42 года) с установленным диагнозом гриппа или ОРВИ, проходивших амбулаторное лечение в 262 лечебно-профилактических учреждениях (центрах) России, Армении, Молдовы и Грузии и обращавшихся за медицинской помощью в течение первой недели заболевания. Итого 24,9% (n=4714) пациентов были в возрасте 18—30 лет, 24,1% (n=4575) — 31—40 лет, 18,8% (n=3554) — 41—50 лет, 17% (n=3225) — 51—60 лет, 10,7% (n=2031) — 61—70 лет, 4,5% пациентов (n=847) старше 70 лет. В среднем мужчины на 4 года моложе женщин (p<0,001), что соответствует популяционным данным.

В исследовании предусмотрены 3 визита пациента к врачу, промежутки между визитами не регламентировались и врачи придерживались принятой в каждой стране клинической практике лечения больных ОРВИ и гриппом. Согласно полученным данным второй визит осуществлялся через 2—13 дней после первого, в среднем (Ме) — на 3-и (3-и; 4-е) сутки. Третий визит осуществлялся через 3—19 дней после первого, в среднем на 6-е (5-е; 8-е) сутки.

Состояние пациентов оценивали в динамике. На каждом визите при осмотре оценивали 9 клинических симптомов: озноб, слабость, боль в мышцах и/или суставах, ринит, зуд в горле, кашель, склерит или конъюнктивит, головная боль, повышенная температура тела. Данную симптоматику регистрировали в трех качественых вариантах: 1 — отсутствие симптомов, 2 — выраженность средней степени, 3 — тяжелой степени. Кроме того, оценивали общую тяжесть заболевания. Наличие 2 и менее симптомов средней степени выраженности свидетельствовало о легкой тяжести заболевания, тяжелым считали заболевание у пациентов, имеющих 3 и более симптомов тяжелой степени выраженности. Отсутствие каждого из 9 симптомов означало полное выздоровление. На каждом визите измеряли температуру тела, систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений. Кроме того, проводили оценку назначенной в динамике лекарственной терапии, а также осложнений, при которых требуются назначения антибактериальных препаратов (АБП) для системного использования, собирали информацию о нежелательных явлениях.

Оценку назначаемой терапии согласно протоколу выполняли в зависимости от времени обращения пациента к врачу и разделяли на «раннее назначение» с 1-го по 3-й день с момента появления первых симптомов ОРВИ и гриппа и «позднее назначение» на 4-й день с момента появления первых симптомов и позже.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программы SPSS 17.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости. Различия считали достоверными при p<0,05.

Описательная статистика качественных параметров представлена в виде частот (абс., %), количественных — минимальное и максимальное значение, Ме, среднее ± стандартное отклонение, а также нижний и верхний квартиль (межквартильный интервал), 95% доверительный интервал (ДИ) в случае, если параметр имел функцию распределения, отличную от нормального. Нормальным считали распределение, у которого критерий отличия Колмогорова—Смирнова от теоретически нормального распределения был выше 0,05.

Для сравнения двух независимых непараметрических выборок использовали критерий Манна—Уитни, для множественного сравнения — Краскела —Уоллиса. Для сравнения двух зависимых непараметрических выборок использовали критерий Уилкоксона, для множественного сравнения — Фридмана. Количественные данные с нормальным распределением оценивали с помощью теста Стьюдента, а также Ньюмена—Кейлса для множественных сравнений. Качественные переменные сравнивали с помощью критерия χ² (Пирсона, анализ таблиц сопряженности). С целью определения взаимосвязи показателей проведен корреляционный анализ по Пирсону.

В ходе исследования установлено, что с 1-х суток от появления симптомов ОРВИ и гриппа обратились за медицинской помощью (и начали получать соответствующее лечение) 7437 (39,3%) пациентов, на 2-е сутки от начала заболевания — 7118 (37,6%), на 3-и сутки — 3580 (18,9%), на 4—7-е сутки — 809 (4,3%). Таким образом, раннее обращение, регламентированное протоколом как 1—3-и сутки, регистрируется в 22,3 раза чаще, чем позднее (более 4-х суток).

Пациенты моложе 50 лет раньше обращались за медицинской помощью. В среднем 96,05% (12 336 из 12 843) пациентов моложе 50 лет включительно обратились к врачу на 1—3-й день заболевания и лишь 3,95% (507 из 12 843) — на 4-е сутки и позднее. Пациенты старше 50 лет обращались за медицинской помощью позднее, 4,95% (302 из 6103) из них пришли к врачу на 4—7-е сутки, что в 1,25 раза чаще, чем в популяции пациентов в возрасте 18—50 лет (p<0,001). Наиболее высокая частота поздних обращений отмечена среди пациентов в возрасте 71—93 лет (7,7%).

При обращении на первом визите основным и превалирующим симптомом заболевания было повышение температуры тела, зарегистрированное у 98% пациентов, причем фебрильная температура тела зарегистрирована в 66,2% случаев, высокая температура (от 38 до 39 °С) — в 28,8%, гиперпиретическая (39 °С и выше) — у 3,1% пациентов (средняя температура на первом визите составила 37,85±0,50 °С, Ме 37,8 °С при 95% ДИ от 37,1 до 38,8 °С). Слабость зарегистрирована у 95,4% пациентов, головная боль — у 79,9%, зуд в горле — 79,6%, ринит — 77,5%, боль в мышцах и/или суставах — 76,9%, озноб — 70,9%, кашель — 58,6%; реже регистрировали склерит или конъюнктивит (29,1%). В основном указаные симптомы имели среднюю степень тяжести. Тяжелая степень слабости отмечена у 21,2% пациентов, головной боли — у 13,5%, боли в мышцах/суставах — у 13,3%, ринита — у 12,4%, озноба — 11,7%, зуда в горле — 9,5%, кашля — 8,1%, склерита / конъюнктивита — 1,9% (табл. 1).

Степень тяжести заболевания варьировала от легкой до тяжелой, при этом проявление гриппа и ОРВИ легкой степени тяжести квалифицировалось лишь в 37 (0,2%) случаях, средней — в 16 389 (86,5%), тяжелой — 2520 (13,3%). Анализ сроков обращения пациентов за квалифицированной медицинской помощью в зависимости от тяжести заболевания показал, что раньше обращаются и начинают лечиться пациенты с тяжелой клинической симптоматикой ОРВИ и гриппа (табл. 2).

Общее число назначаемых врачами и получаемых пациентами препаратов на протяжении всего исследования варьировало от 1 до 11, в среднем (Ме) — 3 препарата, включая от 1 до 8 препаратов (Ме 3) для лечения при ОРВИ и гриппе. Наиболее часто назначали противомикробные средства для системного использования (группа J по кодам АТХ) — 93,3%, а также лекарственные средства для лечения патологии дыхательной системы ® — 58,8%. Другие препараты применялись значительно реже: средства для коррекции расстройств пищеварительного тракта и обмена веществ (группа А) — 11%; препараты, влияющие на кроветворение и кровь (В), — 2,3%; лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой патологии (С) — 8,7%; для лечения заболеваний кожи (D) — 1,9%, мочеполовой системы (G) — 0,1%; гормональные препараты (Н) — 0,2%; противоопухолевые и иммунные препараты (L) — 1,2%; средства для коррекции расстройств костно-мышечной системы (М) — 25,5%; органов чувств (S) — 0,9%; прочие препараты (V) — 0,3%.

Для лечения больных гриппом и ОРВИ использовали следующие лекарственные средства: группа, А — витамины (5,9%) и стоматологические средства для местного применения (4,6%); группа D — антисептики и дезинфицирующие препараты (1,8%) и противомикробные средства (0,02%); группа J — системные антибиотики — АБ (9,3%), системные противовирусные средства прямого действия (91,4%) и бактерицидные вакцины (0,1%); группа L — иммуностимуляторы (1,1%); группа М — производные пропионовой кислоты (17,2%) и другие нестероидные противовоспалительные средства (6,3%); группа N — неопиоидные анальгетики (25,0%); группа R — местные назальные препараты (адреномиметики — 24,3%, назальные кортикостероиды и прочие местные средства — 4,9%), средства для лечения горла (антисептики — 13,7%, местные АБ — 10,6%, прочие средства — 0,1%), применяемые при кашле и простудных заболеваниях средства (отхаркивающие, кроме комбинации с противокашлевыми (29%), противокашлевые, кроме комбинации с отхаркивающими (2,3%), отхаркивающие в комбинации с противокашлевыми (0,4%), другие комбинации для лечения простудных заболеваний (0,2%)); группа S — препараты для лечения глаз (0,6%), препараты для лечения заболеваний уха (0,03%).

Системные АБ в связи с появлением осложнений гриппа и ОРВИ назначены 1764 (9,3%) пациентам. Наиболее часто применяли препараты групп пенициллины (3,9%) и макролиды (3,6%). Частота назначения системных АБ увеличивалась пропорционально тяжести заболевания, возрасту пациентов и срокам начала лечения. При начале лечения в первые 3 дня заболевания антибиотикотерапия проводилась 8,6% пациентов, при отсроченном лечении — 26,1% (р<0,001). Наименьшее число осложнений гриппа и ОРВИ, требующих назначения АБ (менее 10%), зарегистрировано при начале лечения в первые 3 дня от момента появления клинических симптомов у пациентов моложе 50 лет. Максимальное число осложнений, сопряженных с назначением системных АБ (более 20%), зарегистрировано при позднем начале лечения (≥4-e сутки) у пациентов старше 30 лет. Установлена прямая корреляция сроков начала лечения ОРВИ и гриппа с назначением АБП для системного использования, а также возраста пациентов с назначением АБП для системного использования.

Противовирусная терапия для системного использования (группа J05А) назначалась 17 316 (91,4%) пациентам, при этом индуктор интерферона препарат кагоцел получали 17 266 (91,1%) пациентов. На основании проведенной противовирусной терапии пациентов разделили на 2 группы. В 1-ю группу вошли 17 266 пациентов, получавших препарат кагоцел в соответствии с инструкцией, начиная с первого визита. Возраст этих пациентов варьировал от 18 до 93 лет (средний возраст 42,4±15,0 года; Ме=40 лет), в том числе 7404 (42,9%) мужчин и 9862 (57,1%) женщины. Во 2-ю группу (сравнения) вошли 1680 пациентов в возрасте от 18 до 89 лет (средний возраст 45,7±15,7 года; Ме 44 лет), 681 (40,5%) мужчин и 999 (59,5%) женщин, не получавших в составе терапии кагоцел. Обе группы по срокам обращения за медицинской помощью к врачу и началу лечения были однородны (р=0,378). Среди пациентов, получавших кагоцел, на 1-й день болезни за квалифицированной медицинской помощью обратился 6751 (39,1%), на 2—3-и сутки от момента появления клинических симптомов — 9785 (56,7%), на 4-е сутки и позднее — 730 (4,2%). В группе сравнения — 686 (40,8%), 915 (54,5%) и 79 (4,7%) соответственно. Таким образом, раннее обращение зарегистрировано в 16 536 (95,8%) случаев в группе пациентов, принимавших кагоцел, и в 1601 (95,3%) случаев в группе сравнения (р>0,05).

Сравнительный анализ динамики клинической картины заболевания показал, что у пациентов, получавших кагоцел, снижение частоты симптомов более выражено, чем у пациентов группы сравнения (рис. 1). К конечной точке исследования (к третьему визиту) жалобы на такой симптом, как озноб в группе кагоцела регрессировали в 352,5 раза относительно первого визита, в группе сравнения — в 251 раз. Частота регистрации такого симптома, как слабость, к третьему визиту уменьшилась в группе кагоцела в 8,1 раза, в группе сравнения — в 7,2 раза; боль в мышцах и суставах — в 190 и 86,2 раза соответственно; ринит — в 27,9 и 11,3 раза соответственно; зуд в горле — в 114,3 и 36,0 раза соответственно; кашель — в 6,7 и 3,7 раза соответственно; склерит и/или конъюнктивит — в 93,0 и 51,4 раза соответственно; головная боль — в 24 и 22,4 раза; гипертермия — в 139,9 и 29,2 раза соответственно. В обеих группах динамика клинической симптоматики достигала статистической значимости (p<0,001), при этом снижение частоты такого симптома, как озноб, в группе кагоцела в 1,4 раза больше, чем в группе сравнения, слабость — в 1,11 раза; боль в мышцах/суставах — в 2,2 раза; ринит — в 2,47 раза, склерит/конъюнктивит — в 1,81 раза; кашель — в 1,81 раза, зуд в горле — в 3,18 раза выше (p<0,05). Наибольшее различие зарегистрировано по симптому гипертермия, снижение частоты которой к третьему визиту в группе кагоцела было в 4,79 раза больше, чем в группе сравнения (p<0,01) (табл. 3).

Применение кагоцела позитивно влияло на течение ОРВИ и гриппа, что выражалось также в уменьшении числа пациентов с осложнениями данных заболеваний и получавших системные АБП в 1,51 раза — с 13,4% (225 из 1680) до 8,9% (1539 из 17 266) (p<0,001). При «раннем обращении» (на 1—3-и сутки заболевания) применение кагоцела способствовало сокращению числа осложнений и приему системных АБ в 1,52 раза — с 12,5 до 8,2%, при «позднем» лечении — в 1,24 раза — с 31,6 до 25,5%. При этом наиболее эффективным оказалось лечение больных ОРВИ и гриппом с 1-х суток от момента появления клинических симптомов. В группе кагоцела системные АБ применены в 5,9% (398 из 6751) случаев, в группе сравнения — в 11,7% (80 из 686) случаев, что в 1,98 раза чаще (p<0,001; рис. 2, а).

Кагоцел в составе комплексной терапии ОРВИ и гриппа был эффективен при любой степени тяжести заболевания (см. рис. 2, б). Среди пациентов, у которых на первом визите установлена легкая степень тяжести ОРВИ и гриппа, АБ назначили только 1 (7,7%) пациенту из группы сравнения. Среди всех включенных в исследование пациентов, у которых на первом визите установлена средняя степень тяжести ОРВИ и гриппа, системные АБ назначали в 8,7% (1427 из 16 389) случаев, в том числе в группе кагоцела — в 8,4% и в группе сравнения в 12,8% (р<0,001). Среди всех пациентов, у которых на первом визите установлена тяжелая степень ОРВИ и гриппа, системные АБ назначали в 13,5% (339 из 2520) случаев, в том числе в группе кагоцела в 13,1% (272 из 2077) и в группе сравнения в 15,1% (67 из 443). Таким образом, включение препарата кагоцел в состав терапии гриппа и ОРВИ достоверно приводило к улучшению клинической картины заболевания, что выражалось в более существенном и опережающем группу сравнения регрессе основных анализируемых симптомов заболевания, снижении частоты возникновения осложнений и назначении системных А.Б. Итогом благотворных влияний препарата кагоцел стали улучшение результатов лечения и ускорение сроков выздоровления. В группе сравнения полное купирование всех симптомов гриппа и ОРВИ к конечной точке исследования зарегистрировано в 70,8% (1190 из 1680) случаев, а в группе кагоцела — в 77,9% (13 445 из 17 266), что в 1,1 раза больше (p<0,001).

Анализ сроков выздоровления в зависимости от исходной тяжести заболевания выявил преимущества кагоцела у больных с тяжелым течением гриппа и ОРВИ, у которых при дополнительном назначении удалось сократить сроки лечения в среднем на 1 день с 8 до 7 дней (р<0,01) (рис. 3). При этом за счет купирования катаральных симптомов и интоксикации у пациентов значительно улучшилось качество жизни, что ввиду высокой и повсеместной распространенности ОРВИ может приводить к улучшению показателей социальной сферы и сокращению экономических потерь.

Важно отметить высокий уровень безопасности препарата кагоцел. Зарегистрировано всего 14 случаев нежелательных явлений, которые предположительно могут иметь связь с приемом препарата (0,08%), при этом наиболее часто регистрировались аллергические реакции. Все случаи нежелательных явлений были нетяжелыми, кодировались врачами как легкой и средней степени тяжести. Кроме того, зарегистрировано всего 7 (0,04%) случаев неэффективности препарата.

Проведенное когортное международное исследование FLU-EE «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике» с включением 18 946 пациентов разного возраста показало, что к врачам первичного звена в 86,5% случаев обращаются пациенты со средней степенью выраженности заболевания. Пациенты с симптомами ОРВИ и гриппа легкой степени обращаются значительно реже (0,2%), предпочитая лечиться самостоятельно или не лечиться. В 13,3% случаев регистрируется тяжелая степень клинических проявлений гриппа и ОРВИ, которая при анализе по возрасту пациентов наиболее характерна для старших возрастных групп, нередко страдающих различными хроническими соматическими заболеваниями. К сожалению, в первый день появления симптомов ОРВИ и гриппа, когда лечение максимально эффективно, за квалифицированной медицинской помощью обращаются 39,3% пациентов, на 2-й день — 37,6%, на 3-й день — 18,9%, на 4-й день и позднее — 4,3% пациентов. Несмотря на то что в ходе терапии достаточно быстро купируются симптомы ОРВИ и гриппа, к третьему визиту (в среднем через 6 сут) полное выздоровление по всем анализируемым симптомам наступило у 77,2% человек. В основном пролонгированным был симптом слабости. Астения является характерной после перенесенного ОРВИ и гриппа и наиболее выражена у пациентов старших возрастных групп. Системные А.Б. в связи с присоединением бактериальных осложнений ОРВИ назначены 9,3% пациентам, причем при «позднем» начале лечения частота назначения АБ в 3 раза превышала таковую у пациентов, начавших лечение в первые 3 дня, что лишний раз подтверждает важность раннего начала оказания квалифицированной медицинской помощи.

На большой когорте пациентов показано, что назначение противовирусного препарата кагоцела позитивно влияет на течение ОРВИ и гриппа. Это выражается в улучшении клинической картины заболевания, уменьшении числа получавших системные АБП пациентов с осложнениями в 1,5 раза, а также в сокращении сроков выздоровления, главным образом больных с тяжелым течением заболевания. Важно подчеркнуть, что кагоцел в составе комплексной терапии гриппа и ОРВИ продемонстрировал эффективность у пациентов разного возраста и степени тяжести заболевания, вне зависимости от времени назначения, даже при запоздалом лечении на фоне высокого уровня безопасности.

Полученные данные крайне важны для понимания особенностей течения гриппа и других ОРВИ, а также особенностей применения препарата кагоцел, патогенетически воздействующего на течение ОРВИ и гриппа, в повседневной клинической практике. Проведенное исследование позволяет более точно прогнозировать течение и исход ОРВИ и главное улучшить результаты лечения и качество жизни пациентов.

Благодарности. Авторы искренне благодарят всех специалистов, участвующих в исследовании.

Конфликт интересов отсутствует.