MRC — шкала тяжести одышки Medical Research Council Dyspnea Scale
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ДЗЛА — давление заклинивания легочных артерий
ДИ — доверительный интервал
ИЛАГ — идиопатическая ЛАГ
ЛА — легочная артерия
ЛАГ — легочная артериальная гипертензия
ЛГ — легочная гипертензия
ЛСС — легочное сосудистое сопротивление
ОР — относительный риск
СЗСТ — заболевания соединительной ткани
ДЛА
СИ — сердечный индекс
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФК — функциональный класс
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
ЭТ — эндотелин
ЭТ-1 — эндотелин 1-го типа
ЭТ-А — эндотелин типа А
ЭТ-В — эндотелин типа В
ПГЕ
Легочная гипертензия (ЛГ) определяется как среднее давление в легочной артерии (ДЛА
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — клиническая группа редких заболеваний, характеризующихся наличием прекапиллярной ЛГ при условии отсутствия других причин для развития прекапиллярной ЛГ (респираторные, заболевания сердца, тромбоэмболия легочной артерии и другие редкие болезни) [1]. Таким образом, для ЛАГ характерно наличие следующих критериев [1]:
ДЛА
ДЗЛА ≤15 мм рт.ст.,
ЛСС ≥3 ед. Вуда (WU).
В последние 50 лет в научных и клинических исследованиях широко использовался термин «первичная легочная гипертензия». Однако слово «первичная» подразумевает использование термина «вторичная», от которого на Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии в Эвиане (Франция) решено отказаться из-за того, что он объединял слишком разнообразную группу патологий [8]. Поэтому сегодня предпочтение отдается термину идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ), т. е. ЛАГ без выявленной причины [1].
В ЛАГ включены ИЛАГ, ЛАГ семейная и связанная (ассоциированная) с факторами риска или такими состояниями, как заболевания соединительной ткани (СЗСТ), врожденные шунты между системными и легочными сосудами, портальная гипертензия и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. таблицу) [8]. При всех этих состояниях развиваются одинаковые обструктивные изменения в системе легочной микроциркуляции [9, 10], что предполагает равнозначные патобиологические процессы при всех заболеваниях, сопровождаемых ЛАГ [11].
ЛАГ считается орфанным заболеванием, его распространенность, по данным разных авторов, варьирует от 15—20 до 52 случаев на 1 млн населения [12, 13]. Характеризуется одышкой при физической нагрузке, ограничением физической работоспособности, развитием отеков, обмороками, сопровождается развитием прогрессирующей правожелудочковой сердечной недостаточности и риском преждевременной смерти [4, 5]. Несмотря на появление международных согласительных документов и успехи в медикаментозной терапии ЛАГ, долгосрочный прогноз исхода заболевания у таких пациентов остается достаточно плохим. Согласно данным, полученным на основе крупных национальных регистров ЛАГ, годичная летальность больных с ИЛАГ и семейной/наследственной ЛАГ составляет около 15% [14], а пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, достигает 30% [14].
Современные подходы к терапии ЛАГ
Общие мероприятия для больных ЛГ включают ограничение физической активности, вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции и кислородотерапию (при гипоксемии). Несмотря на отсутствие строгой доказательной базы, больным с ЛГ обычно назначают профилактическую терапию непрямыми антикоагулянтами (варфарин), диуретиками (при явлениях венозного застоя) и дигоксином (при тяжелой дисфункции правого желудочка или мерцательной тахиаритмии) [15]. Женщинам детородного возраста с ЛГ даются строгие предостережения о недопустимости беременности и рекомендации по контрацепции, так как материнская летальность при ЛАГ превышает 50%.
Больным, которые положительно отвечают на вазодилататоры в остром тесте, могут быть в дальнейшем назначены препараты из группы антагонистов кальция (дигидропиридины), однако у половины из них эффективность данных препаратов невысока и, к сожалению, общее число «ответчиков» среди всех больных ЛАГ составляет лишь около 10%, т. е. только такая доля больных ЛАГ может получать эти препараты [14]. Эмпирическая (пока нередко встречающаяся в клинической практике) терапия антагонистами кальция не должна проводиться у больных ЛАГ без предварительного теста на вазореактивность.
Современная терапия, специально созданная для профилактики и лечения ЛАГ, включает простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина (ЭТ) и ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Простаноиды могут вводиться внутривенно (эпопростенол, трепростинил и илопрост), подкожно (трепростинил), ингаляционно (илопрост и трепростинил) и перорально (берапрост). Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил и тадалафил) повышают доступность оксида азота путем ингибирования разрушения вторичного месседжера циклического гуанозинмонофосфата [4, 5, 13] и назначаются перорально. Антагонисты рецепторов ЭТ могут быть неспецифическими блокаторами рецепторов ЭТ типов, А и В (ЭТ-А и -B), как бозентан и мацитентан, или селективными блокаторами рецептора ЭТ-А, как амбризентан, их также назначают перорально.
Комбинированная терапия, т. е. использование двух препаратов разных классов и более, является одним из путей эскалации терапии, и успешно используется при таких заболеваниях, как системная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ и др. Комбинированная терапия для лечения больных ЛАГ привлекательна и тем, что три разные сигнальные системы, вовлеченные в патогенез ЛАГ («путь» простациклина, «путь» эндотелина и «путь» оксида азота), являются потенциальными мишенями для существующих лекарственных препаратов для терапии этого заболевания. Несмотря на то что ранние, небольшие исследования по изучению комбинированной терапии не показали ее убедительного преимущества [16,17], последующие работы, в том числе и более масштабные, позволяют сегодня уверенно говорить о высокой эффективности комбинированной терапии у пациентов ЛАГ [18]. Для больных с выраженными клиническими проявлениями, но рефрактерных к адекватно подобранной медикаментозной терапии может быть рассмотрена возможность проведения хирургических вмешательств: баллонной предсердной септостомии и трансплантации легких.
Опыт использования бозентана в терапии ЛАГ
В нашей стране сегодня зарегистрированы 4 препарата для лечения ЛАГ — бозентан, ингаляционный илопрост, силденафил и амбризентан. В мире и нашей стране лучше изучен (а следовательно, имеет наибольшую доказательную базу) пероральный препарат бозентан, или траклир (Actelion, Швейцария), который относится к неселективным антагонистам рецепторов ЭТ-А и -В [19].
Многочисленные экспериментальные исследования продемонстрировали, что ЭТ 1-го типа (ЭТ-1), являясь мощным вазоконстриктором, играет важную роль в патогенезе ЛАГ, а также участвует в различных патологических механизмах — воспалении, фиброзе, гипертрофии и гиперплазии гладких мышечных клеток и нейрогормональной активации [20]. Концентрация ЭТ-1 в периферической крови и ткани легких является предикторами прогноза при ЛАГ [21]. В ее патогенез вовлечены два типа рецепторов ЭТ-1 — ЭТ-А и -В [22].
В четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях терапевтической эффективности бозентана при ЛАГ показано, что прием бозентана по сравнению с приемом плацебо приводит к улучшению физической работоспособности, легочной гемодинамики, удлинению времени до клинического ухудшения и значительному снижению риска госпитализации пациентов [24—27].
В исследование R. Channick и соавт. были включены 32 пациента c ИЛАГ и ЛАГ, которая была ассоциирована с системной склеродермией, ЛГ III или IV функциональными классами (ФК) по классификации ВОЗ [24]. После 12 нед терапии в группе с приемом бозентана по сравнению с контрольной группой (плацебо) отмечены: увеличение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ) на 76 м при 95% доверительном интервале (ДИ), равном 12—139, и p=0,021; прирост сердечного индекса на 1,0 л/мин/м2 (95% ДИ 0,6—1,4; p<0,0001) и снижение ЛСС на 415 дин·с·см–5 (–608…–221; p=0,0002) (рис. 1).
В более крупное рандомизированное контролируемое исследование L. Rubin и соавт. [25] вошли 213 пациентов с похожими критериями включения. Через 16 нед прием бозентана, по сравнению с приемом плацебо, привел к увеличению дистанции в ТШХ на 44 м (95% ДИ 21—67; p<0,001). В качестве вторичных конечных точек в данном исследовании выбраны летальность и госпитализация по поводу ЛАГ, а также комбинированная конечная точка (клиническое ухудшение), под которой подразумевались летальность, трансплантация легких, госпитализация, отсутствие клинического улучшения или ухудшение, приведшее к отмене изучаемого препарата, потребность в назначении внутривенного эпопростенола или предсердная септостомия [25]. Через 28 нед наблюдения в группе с приемом плацебо зафиксированы 2 (3%) смерти больных, а в группе терапии бозентаном — 1 (1%), т. е. различия были статистически недостоверны — отношение риска (ОР) составило 0,23 при 95% ДИ 0,02—2,63. Также не было отличий в отношении комбинации госпитализаций и клинического ухудшения ЛАГ: 9 (13%) событий в группе контроля (плацебо) и 6 (4%) в группе с приемом бозентана (ОР 0,29 при 95% ДИ 0,10—0,85).
В третьем исследовании изучалась клиническая эффективность бозентана у пациентов с синдромом Эйзенменгера с III ФК (по классификации ВОЗ) [26]. Больные ЛАГ рандомизированы в соотношении 2:1 в группу бозентана (n=37) или плацебо (n=17), исследование длилось 16 нед. По сравнению с плацебо терапия бозентаном привела к снижению ЛСС (–472,0 дин∙с∙см–5, p=0,04) и ДЛА
И, наконец, в четвертом исследовании (EARLY) по изучению воздействия терапии бозентаном участвовали 185 пациентов со II ФК по классификации ВОЗ (ИЛАГ, ЛАГ наследственная и ассоциированная с ВИЧ-инфекцией, приемом анорексигенных препаратов, врожденными шунтами слева направо, системными заболеваниями соединительной ткани или аутоиммунными заболеваниями) [27]. В группу с приемом бозентана рандомизированы 93 пациента, в контрольную группу (плацебо) — 92 пациента, при этом в каждой из двух групп соответственно 14 (15%) и 15 (16%) пациентов также принимали силденафил. Через 6 мес терапии бозентаном средняя дистанция в ТШХ увеличилась на 11,2 м (95% ДИ –4,6…27,0 м), а в группе плацебо уменьшилась на 7,9 м (95% ДИ –24,3…8,5 м), т. е. различие составило 19,1 м (95% ДИ 3,6—41,8; p=0,08), но не достигло статистической достоверности. К концу исследования среднее ЛСС равнялось 83,2% (95% ДИ 73,8—93,7) от исходных значений в группе терапии бозентаном и 107,5% (95% ДИ 97,6—118,4) в группе контроля (плацебо), т. е. терапевтический эффект выразился в снижении на 22,6% (95% ДИ –33,5…–10,0; p<0,0001) (рис. 2). Число событий, характеризующих клиническое ухудшение в течение исследования (смерть от любых причин, госпитализацию в связи с осложнениями ЛАГ или ее симптоматическое прогрессирование) являлось вторичной конечной точкой. Во время исследования в каждой из двух групп отмечено по одному летальному исходу (ОР 0,99 при 95 ДИ 0,06—16,05), госпитализированы 1 (1%) пациент в группе терапии бозентаном и 3 (3%) в контрольной (ОР 0,32 при 95% ДИ 0,03—3,16).
В рандомизированном контролируемом исследовании Т.В. Мартынюк и соавт. [28] проводилось изучение эффективности и безопасности терапии бозентаном в течение 12 нед у больных ИЛАГ со II—IV ФК (22 пациента, возраст 35±10,6 года) [28]. В группе терапии бозентаном отмечено увеличение дистанции ТШХ (к 8-й неделе +46 м, к 12-й — +65 м, р<0,05). Лечение бозентаном привело к существенной динамике основных гемодинамических параметров — ДЛА
Исследований, посвященных более длительному приему бозентана, пока относительно немного. O. Sitbon и соавт. [29] представили результаты наблюдения за 29 пациентами c ЛАГ, получавшими терапию бозентаном в среднем около 15 мес. В данном наблюдении к 3-му месяцу терапии ФК (по ВОЗ) снизился у 41% больных, наблюдалось и достоверное увеличение дистанции в ТШХ (в среднем на 45 м). На основе полученных результатов авторы сделали заключение, что эффективность терапии бозентаном поддерживается не менее года.
В ретроспективном исследовании S. Provencher и соавт. [30], основанном на базе данных только одного французского центра, представлены результаты наблюдения за 103 больными ЛАГ, принимавшими бозентан в среднем около 24 мес. После терапии препаратом в течение 4 мес отмечено увеличение дистанции в ТШХ в среднем на 42 м (в дальнейшем эта дистанция не увеличивалась). У 49% пациентов отмечалось снижение ФК по ВОЗ и еще у 42% пациентов — относительно стабильное состояние.
В открытой продленной фазе исследования EARLY наблюдались 173 пациента с ЛАГ в среднем около 51 мес [31]. Общая выживаемость пациентов к концу этого срока составила 84,8%, а доля больных без событий (т.е. без летальных исходов, септостомии, трансплантации легких и инициации внутривенного введения простациклина) — 79,5%. Низкая дистанция в ТШХ, низкая сатурация смешанной венозной крови, высокий уровень NT-proBNP были ассоциированы с риском летального исхода пациентов.
В нашей стране также накоплен опыт длительной (не менее года) терапии бозентаном у пациентов с ЛАГ [32]. В проспективное обзервационное исследование включены 10 больных ЛАГ (8 с ИЛАГ, 2 с ЛАГ на фоне системной склеродермии) в среднем возрасте 50,0±6,9 года и ДЛА
В настоящее время важнейшими данными являются подтверждение положительного влияния бозентана на выживаемость пациентов с ЛАГ. В проведенных рандомизированных клинических исследованиях в связи с их относительно небольшой продолжительностью этот эффект не изучался. Согласно предварительным данным, бозентан, назначенный как препарат терапии первой линии, позволяет улучшить выживаемость больных ЛАГ по сравнению с историческим контролем. V. McLaughlin и соавт. [33] проанализировали данные о летальности через 1, 2 и 3 года у пациентов с ЛАГ, участвовавших в клинических исследования. Оказалось, что выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне приема бозентана через 1, 2 и 3 года составила 96, 89 и 86% соответственно в то время как в группе исторического контроля (данные G. D’Alonzo и соавт. [3]) она в те же сроки составляла 69, 57 и 48% соответственно. По данным исследования S. Provencher и соавт. [30], выживаемость больных ЛАГ через 1, 2 и 3 года от начала приема бозентана составляла 93, 90 и 85% соответственно. Таким образом, сегодня есть все основания полагать, что терапия бозентаном не только положительно влияет на клинические, гемодинамические и функциональные показатели, но и позволяет улучшить прогноз больных ЛАГ.
Побочные эффекты, связанные с терапией бозентаном, по данным приведенных выше исследований, включают повышенные уровни печеночных ферментов, периферические отеки, сердцебиение и боли в грудной клетке. Повышение уровня печеночных ферментов при приеме антагонистов рецепторов ЭТ хорошо известно в клинической практике, поэтому рутинное и регулярное исследование печеночных ферментов проводится всем пациентам, принимающих бозентан. Как правило, повышение печеночных ферментов протекает бессимптомно и может присутствовать у 9—10% пациентов, принимающих бозентан в дозе 250 мг/сут [29, 34]. При более высоких дозах этого препарата число нежелательных явлений может возрастать [25], но при уменьшении дозы бозентана уровень печеночных ферментов обычно быстро снижается до нормальных значений.
В нашей стране бозентан рекомендован для лечения больных ИЛАГ, ЛАГ вследствие системной склеродермии без существенного легочного фиброза и при синдроме Эйзенменгера. Согласно Клиническим рекомендациям, разработанным экспертами Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, бозентан может быть использован у пациентов с ЛАГ всех ФК по классификации ВОЗ (рис. 4) [35].
Заключение
ЛАГ — специфическая клиническая группа тяжелых и редких заболеваний со сходными морфологическими, гемодинамическими и терапевтическими характеристиками. Несмотря на появление международных согласительных документов и успехи в медикаментозной терапии ЛАГ, долгосрочный прогноз исхода заболевания у таких пациентов остается достаточно плохим. Клинические исследования продемонстрировали, что терапия бозентаном пациентов с ЛАГ приводит к улучшению легочной гемодинамики, переносимости физических нагрузок и замедлению развития заболевания. Согласно данным длительных исследований, бозентан, назначенный как препарат терапии первой линии, позволяет улучшить выживаемость пациентов ЛАГ по сравнению с историческим контролем.