АлАТ — аланинаминотрансфераза
БВО — быстрый вирусологический ответ
ВГ — вирусные гепатиты
ВГС — вирусный гепатит С
ВН — вирусная нагрузка
ДИ — доверительный интервал
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
МВО — медленный вирусологический ответ
ОВГС — острый ВГС
ОР — относительный риск
ПВТ — противовирусная терапия
пег-ИФН — пегилированный интерферон
РВО — ранний вирусологический ответ
СД — сахарный диабет
УВО — устойчивый вирусологический ответ
ХВГ — хронические вирусные гепатиты
ХВГС — хронический ВГС
ЦП — цирроз печени
HCV — вирус гепатита С
В настоящее время Министерством здравоохранения Российской Федерации проводится масштабная работа по созданию единых клинических протоколов и регистров пациентов с наиболее социально значимыми заболеваниями. Единообразие методологии проведения диагностических и лечебных мероприятий, основанных на современных достижениях медицины, позволит обеспечить проведение качественной медицинской помощи больным. В свою очередь создание региональных и федеральных регистров больных относится к важнейшим инструментам планирования экономических затрат на лекарственное обеспечение, оценки реальной эпидемической ситуации, организации преемственности в оказании медицинской помощи от скрининговых процедур до реабилитационного периода. В 2012 г. впервые выполнен поперечный анализ бремени вирусного гепатита С (ВГС) в Российской Федерации за 2010 г. с учетом прямых медицинских и непрямых (социальных) затрат [1]. В силу того что в эпидемический процесс вовлечены преимущественно молодые, трудоспособные люди в возрасте 18—59 лет, лечение дорогостоящее и возможна вертикальная передача вирусов — вирусные гепатиты (ВГ) с парентеральной передачей возбудителя представляют собой реальную угрозу здоровью нации. Это определяет необходимость создания и внедрения в практику отечественных регистров и стандартов по диагностике и лечению больных хроническими гепатитами [2]. Аналогично опыту зарубежных стран [3, 4] необходима преемственность между скринингом ВГ в поликлиническом, госпитальном, лабораторном звене и специализированной помощью.
В 2008 г. в целях реализации Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» в Ставропольском крае разработана краевая программа, одним из разделов которой стал раздел по предупреждению и борьбе с В.Г. Для снижения инвалидизации и смертности от декомпенсированного цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы в исходе хронического вирусного гепатита С (ХВГС) в течение 7 лет в крае осуществляется обеспечение противовирусными препаратами больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) с высоким риском формирования ЦП или с сформировавшимся Ц.П. Кроме того, лекарственное обеспечение больных ХГС осуществляется за счет федерального бюджета при наличии у них необходимых льгот. В этой связи создание краевого регистра больных ХВГ было необходимым и обоснованным. За эти годы в крае накоплен опыт ведения больных ХВГ, основанный на европейских рекомендация EASL и национальных рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных ВГС (2013 г.). По сравнению с показателями Российской Федерации в Ставропольском крае сложилась более благоприятная обстановка по ВГС: заболеваемость острым ВГС (ОВГС) ниже показателей Российской Федерации на 31,5%, ХВГС — на 46,3% (рис. 1).
Вместе с тем, по данным официальной статистики с 2000 по 2013 г., оценочное число инфицированных вирусом гепатита С (HCV) в крае составляет 11 403 человека (хронические формы заболевания) [5, 6].
Оптимизация экономических затрат на противовирусную терапию (ПВТ) и ее проведение невозможны без анализа общей характеристики больных ХВГС, которым планируется лечение. На основании изложенного изучение общей характеристики больных ХВГС — жителей Ставропольского края, факторов прогноза ответа на ПВТ, значение ранней диагностики и своевременной коррекции факторов, влияющих на эффективность ПВТ, является обоснованным и актуальным.
Цель исследования: по данным краевого регистра изучить общую характеристику больных ХВГС, определить значения предикторов неэффективности ПВТ для оптимизации лечения.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ общей характеристики пациентов с ХВГС по данным краевого регистра больных жителей Ставропольского края за 2008—2013 гг. В регистр включены 1811 человек. Все пациенты обследованы в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных ВГС (2013 г.). Диагностику и оценку степени фиброза осуществляли методами пункционной биопсии, эластометрии печени и выполнением расчетного теста ФиброТест («ВioPredective», Франция). Эластография сдвиговой волной печени выполнена на аппарате ультразвуковой системы экспертного класса Aixplorer V7 («SuperSonic Imagine», Франция). Стадию фиброза печени оценивали с использованием системы полуколичественной оценки фиброза печени METAVIR (1994).
Для измерения уровня РНК HСV использовали метод полимеразной цепной реакции («Roche COBAS Amplicor Monitor», версия 2; нижний порог чувствительности 200 копий/мл, или 47 МЕ/мл). Серологические исследования (выявление аHCV, HBsAg,) выполняли методом иммуноферментного анализа (ИФА) на микрочастицах («Abbot AxSYM Abbot Laboratories») и ИФА DiaSorin. Биохимические показатели измеряли на анализаторе KoneLab30, показатели липидограммы — на аппарате Olympus AU400, инсулин в крови — на анализаторе UniCelDxI 800.
Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) методом Кетле (кг/м2) с последующим распределением по группам согласно критериям ожирения ВОЗ (1997 г.).
Наличие инсулинорезистентности (ИР) оценивали по критериям Европейской группы по изучению ИР — EGIR, 2002 г. с вычислением индекса НОМА (Homeostasis Model of Assessment — Insulin Resistance (HOMA-IR)) (Matthews D., 1985): [(глюкоза в крови натощак, ммоль/л) · инсулин натощак, мкЕД/мл)/22,5]. Наличие И.Р. подтверждали при индексе НОМА-ИР 2,77 и более.
Оценку эффективности ПВТ проводили на основании определения уровня РНК HCV после 4, 12 и 24 нед терапии, а также 24 нед после ее окончания. Варианты вирусологического ответа на лечение определяли в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных ВГС (2013 г.).
Анализ и статистическая обработка данных. Для статистического анализа количественных признаков использовали критерий t Стьюдента с уровнем значимости α=0,05, обеспечивающим вероятность ошибки p<0,05, допустимой для проведения медицинских научных исследований. В отсутствие нормального распределения совокупности использовали непараметрические аналоги критерия Стьюдента: критерий Манна—Уитни (при сравнении 2 выборок) [7]. Данные количественных признаков представлены в виде медианы и интерквартильного размаха — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для оценки достоверности различий качественных показателей использовали таблицы сопряженности с расчетом показателей χ2, относительного риска (ОР) и соответствующие им 95% доверительные интервалы (ДИ). Для различий между долями ДИ и величина p получены на основании расчета критерия z (Microsoft Excel 2007, SPSS statistics 17).
Результаты
Всего за 5 лет (2008—2013 гг.) обследованы и включены в краевой регистр 1811 больных ХВГС. Соотношение мужчин и женщин было примерно одинаковым (53,5 и 46,5% соответственно). В структуре генотипов ВГС доминировал генотип 1b — 64% (у 1159 из 1811); 3-й генотип составляли 30% (у 543 из 1811), 2-й генотип — 6% (у 109 из 1811).
Пациенты с фиброзом печени F0−1 составляли 46,6%; стадия F2 выявлена у 553 (30,5%), ЦП — у 244 (13,5%), фиброз F3 METAVIR — у 171 (9,4%).
Медиана возраста пациентов ВГС с интерквартильным размахом составляла 44 (34; 51) года. При этом 92,6% больных были в трудоспособном возрасте — от 18 до 59 лет (рис. 2). Медиана возраста пациентов с ЦП составляла 49 (44; 55) лет, без ЦП — 43 (33; 51) года (р<0,001). Среди больных ЦП преобладали мужчины (66,7%) и пациенты в возрасте от 40—59 лет (77,3%) (рис. 3). В структуре больных ЦП доминировал 1-й генотип ВГС — 67,6% (у 165 из 244), 3-й генотип составлял 27,9% (у 68 из 244), 2-й генотип — 4,5% (у 11 из 244).
Медиана возраста женщин с ЦП составила 52 (46,3; 57) года, мужчин — 48 (42; 52) лет (р<0,001). Доля больных с ЦП среди женщин с ХВГС составила 9,6% (81 из 842), а доля с ЦП среди мужчин с ХВГС — 16,8% (163 из 969) (z=4,247; р<0,001).
Течение хронической HCV-инфекции на фоне алкогольного поражения печени диагностировано у 13 (5,3%) пациентов с ЦП, у 4 выявлена смешанная инфекция с вирусом гепатита В. ЦП класса, А по Child—Рugh (5—6 баллов) констатирован у 95 (38,9%) пациентов, у 50,4% — ЦП класса В по Child—Рugh (7—9 баллов), у остальных 26 — класс С по Child—Рugh (>9 баллов). У большинства больных ЦП выявлена умеренная (40,2%) и высокая (31,5%) биохимическая активность. У 13 (5,3%) пациентов клиническая и биохимическая активность отсутствовала, у остальных 56 (23%) была низкой.
У 76% больных ХВГС выявлена сопутствующая патология. При анализе сопутствующих заболеваний (рис. 4) у 34% (у 615 из 1811) выявлены нарушения углеводного и жирового обмена (ожирение, ИР, СД), у каждого 3-го — патология желудочно-кишечного тракта. Только у 435 (24%) человек сопутствующие заболевания отсутствовали. СД 2-го типа достоверно чаще регистрировался у пациентов с ЦП — 11,1% (у 27 из 244); без ЦП — у 83 (5,3%) (z=3,58; р<0,001). На фоне ЦП достоверно чаще отмечалось ожирение — 17,2%, среди пациентов без ЦП ожирение выявлено у 10% (z=3,15; р=0,002). ИР встречалась одинаково часто у пациентов с ЦП (6,96%) и без ЦП (4,98%; р=0,25).
За 5-летний период комбинированную ПВТ получили 857 человек. При этом 47,3% больных пролечены за счет средств федерального бюджета по программе дополнительного лекарственного обеспечения, за счет средств краевого бюджета обеспечены ПВТ только 98 (11,4%) пациентов, остальные 335 (39,1%) — за счет собственных средств. Нуждаются в лечении 954 (52,7%) больных. Из них у 50% пациентов определяется фиброз печени ≥F2 METAVIR. Медиана возраста пациентов составляла 47,5 (39,0; 56,0) года. Только 18% (172 из 954) из этой группы больных не имеют сопутствующих заболеваний.
Возможность исследования полиморфизма участка 19-й хромосомы, расположенного рядом с геном IL-28B, позволила совершенствовать прогноз ответа на ПВТ у больных ХВГС [8]. Для определения полиморфизма гена IL-28B обследованы 100 человек. Наиболее сильный фактор, влияющий до начала ПВТ на вероятность получения устойчивого вирусологического ответа (УВО), — полиморфизм IL-28B (генотип С/С против не-С/С rs12979860) — выявлен у 36% пациентов. Неблагоприятный фактор, влияющий на достижение УВО — генотип Т/Т rs12979860, выявлен у 22% больных. Наличие только одного аллеля C (генотип C/Т rs12979860), которое мало влияет на эффективность терапии, выявлено у 42% больных.
Результаты лечения проанализированы у 493 больных ХВГС с генотипом 1b, получавших комбинированную ПВТ пегилированным интерфероном (пег-ИФН) α-2а в дозе 180 мкг/нед и пег-ИФН-α-2β в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела подкожно 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином. Доза рибавирина в обеих группах назначалась с учетом массы тела больного (15 мг/кг). Средний возраст пациентов составлял 43,8±2,2 года, медиана с интерквартильным размахом — 42 (32; 53) года. Преобладали пациенты в возрасте от 25 до 55 лет (85,4%). Половых отличий не выявлено. Больные с ЦП составляли 11,9% (59 из 493) и с фиброзом F3 — 15% (74 из 493). Большинство — 449 (91,1%) составляли пациенты с исходно низкой (до начала ПВТ) и умеренной вирусной нагрузкой (ВН), у остальных ВН достигала 6 Log10 (ME/мл) и более. Избыточная масса тела (ИМТ 25—30 кг/м2) имелась у 233 (47,3%) человек, ожирение — у 48 (9,7%), из них у 23 (47,9%) НОМА-ИР соответствовал И.Р. Она (НОМА-ИР ≥2,77) диагностирована у 183 (37,1%) пациентов, при этом у 87,6% из них отсутствовало абдоминальное ожирение.
УВО получен у 243 (49%) больных; 250 (51%) пациентов не достигли УВО, при этом у 29 определялась РНК HCV на 24-й неделе лечения, у 107 возник вирусологический прорыв на фоне лечения, а у 114 — рецидив виремии в течение первых месяцев после терапии.
Основные характеристики пациентов в зависимости от ответа на лечение представлены в табл. 1. УВО достигали женщины чаще, чем мужчины (р=0,032), а также пациенты с более низким индексом фиброза (р<0,001), более низким уровнем глюкозы (р=0,047), инсулина (р<0,001) и индекса НОМА (р<0,001). Исходная активность АлАТ не влияла на достижение УВО (р=0,702). При анализе факторов сопряженности с отсутствием ответа на ПВТ также получена достоверная зависимость с мужским полом и возрастом старше 45 лет. ОР отсутствия УВО у мужчин составлял 1,7 (при 95% ДИ от 1,3 до 2,3) (табл. 2), у лиц старше 45 лет ОР отсутствия ответа на лечение был в 3 раза выше, чем у более молодых пациентов (при 95% ДИ от 1,65 до 5,46; р<0,001).
При анализе зависимости ответа на лечение от индекса фиброза (табл. 3) отмечена тенденция к ухудшению ответа при увеличении фиброза до 2 баллов по шкале METAVIR (р=0,071). Неэффективность терапии сопряжена с индексом фиброза ≥F3 METAVIR, при этом риск отсутствия ответа на лечение у этой категории увеличивался в 1,3 раза (при 95% ДИ от 1,27 до 1,99), а на фоне ЦП (F4 METAVIR) по сравнению с F2 METAVIR ОР составлял 1,79 (при 95% ДИ от 1,4 до 2,2; р<0,001). С увеличением НОМА-ИР как >2, так и >3 по сравнению с НОМА-ИР <2 ответ на лечение достоверно (р<0,001) ухудшался. Высокая В.Н. >6 log10 ME/мл также сопряжена с отсутствием ответа на ПВТ (р<0,001); при этом ОР составлял 1,9 (при 95% ДИ от 1,5 до 2,3). Исход лечения не зависел от ИМТ.
В группах ответивших и не ответивших на лечение были больные с метаболическими нарушениями: ИР (НОМА-ИР ≥2,77), СД 2-го типа и ожирение (в отсутствие ИР и других параметров метаболического синдрома) (табл. 4). Отсутствие ответа на лечение сопряжено с ИР, СД 2-го типа и ожирением в сочетании с И.Р. Наличие ожирения (ИМТ ≥30 кг/м2) без ИП не влияло на достижение УВО.
Проанализирована частота достижения УВО в зависимости от вирусологического ответа в процессе лечения. Быстрый вирусологический ответ (БВО) (неопределяемая РНК HCV через 4 нед от начала терапии) получен у 195 (39,6%) пациентов, из них УВО достигнут у 70,8% (138 из 195). Ранний вирусологический ответ (РВО) получен у 269 (54,6%) пациентов, из них у 102 (37,9%) удалось достичь УВО (ОР 2,2 при 95% ДИ от 1,5 до 2,99; р<0,001). На 12-й неделе лечения РНК HCV определялась у 29 (5,8%) (медленный вирусологический ответ — МВО) и только 3 (10,3%) из них достигли УВО; ОР отсутствия УВО по сравнению с РВО составлял 1,4 (при 95% ДИ от 1,2 до 1,7; р<0,001). При сравнении эффективности терапии на фоне БВО и МВО ОР отсутствия ответа на лечение составил 3,1 (при 95% ДИ от 2,2 до 4,2; р<0,001). У пациентов с БВО, не ответивших на лечение, индекс НОМА и фиброз по шкале METAVIR составили более 3 баллов.
По краевому бюджету получили комбинированную ПВТ 98 человек с ХВГС 1-го генотипа. Учитывая опыт предыдущих исследований [9], у данной категории больных учли возможные предикторы неэффективности лечения и провели коррекцию выявленных нарушений до начала терапии (снижение массы тела, коррекция ИР метформином), УВО достигнут у 85,7% человек.
Обсуждение
В краевой регистр пациентов ХВГ включены 1811 человек, что составляет 15,9% от оценочного числа инфицированных HCV. У всех пациентов определяли стадию фиброза, наличие РНК HCV с определением генотипа.
В данном исследовании умеренный и выраженный фиброз печени (F2—4 по шкале METAVIR) зарегистрирован у 53,4% (967 из 1811) пациентов, из них ЦП выявлен у 244, а у 5,3% больных ЦП отсутствовала клинико-биохимическая активность. Результаты сопоставимы с данными анализа региональных регистров по ХВГ и данным общей характеристики больных ВГС, поступавших в инфекционные стационары Москвы в 2010 г. [10, 11]. По данным анализа региональных регистров, отсутствие и минимальные проявления фиброза зафиксированы у 53% (13 797 из 26 017), умеренный и выраженный фиброз — у 47% (12 220 из 26 017) больных.
В лечении нуждаются 954 человека. В отсутствие своевременно начатой ПВТ у 30,6% (292 из 954) пациентов с фиброзом печени F2—3 МETAVIR в ближайшие 10 лет может развиться ЦП.
В отличие от предыдущих исследований [12—14] нарушение углеводного и липидного обменов выявлено только у 34% (у 616 из 1811) пациентов с ХВГС: ИР и СД 2-го типа — у 14% больных, ожирение — у 20%. Тем не менее на фоне ЦП в 1,72 раза (р=0,002) чаще встречались пациенты с ожирением и в 2,1 раза (р<0,001) чаще — с СД 2-го типа.
При анализе факторов риска отсутствия УВО на фоне комбинированной ПВТ наиболее значимыми оказались возраст пациентов старше 45 лет, НОМА-ИР >2, высокая ВН (>6 log10 ME/мл) МВО на лечение (рис. 5).
По данным S. Hadziyannis и соавт. [15], среди больных с 1-м генотипом на фоне исходно высокой ВН только 47% достигают УВО, в то время как при низкой ВН этот показатель равен 65% (р<0,05). В настоящее время в качестве «пороговых» значений рассматриваются уровни в 4·105, 6·105 и 8·105 МЕ/мл. В данном исследовании при ВН <4 log10 ME/мл и <6 log10 ME/мл число пациентов, достигших УВО, составляло соответственно 55,3 и 51,3%, а при увеличении ВН >6 log10 ME/мл только 9% достигли УВО (р<0,001). При этом ОР отсутствия УВО при ВН >6 log10 ME/мл составлял 1,9 (при 95% ДИ от 1,5 до 2,3).
При увеличении индекса фиброза до 3 баллов по шкале МETAVIR только 21,6% пациентов достигали УВО, в то время как при F0 и F1 МETAVIR — 71,1 и 66,9% (р<0,001), что ниже данных S. Hadziyannis и соавт. [15], согласно которым на фоне развернутого фиброза выздоравливали 41% пациентов, а при начальном фиброзе — 57% (р=0,009). На фоне фиброза F3 МETAVIR ОР отсутствия УВО составлял 2,4 (при 95% ДИ от 1,8 до 3,2). Полученные результаты обусловливают необходимость проводить ПВТ на ранних стадиях заболевания при начальных проявлениях фиброза печени.
Как и у H. Van Vliergerghe и соавт. [16], достоверных различий в достижении УВО на фоне ожирения не выявлено. Однако пациенты этой категории заслуживают более пристального внимания, так как на фоне присоединения ИР в условиях окислительного стресса включаются реакции фиброгенеза в печени, усугубляется ИР [17], что приводит к риску снижения ответа на лечение. ИР и/или СД 2-го типа являются значительными и независимыми факторами развития фиброза печени у пациентов различных категорий, а у пациентов с ХВГС приводят к достоверно более быстрому, чем у пациентами без ИР или СД, прогрессированию фиброза [18—22]. В связи с этим необходимы взаимодействие с эндокринологами, коррекция выявленных нарушений и возможный обмен регистрами.
Заключение
Анализ общей характеристики больных ВГ в крае, создание регистра больных ХВВГ, наличия в нем граф, отражающих ИР, ИМТ, динамику вирусологического ответа в процессе лечения, позволило уточнить истинную потребность нуждающихся в ПВТ, совершенствовать работу по диспансеризации и оптимизации терапии у больных этой категории в районах края.