Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с артериальной гипертонией: оценка лечебного эффекта индапамида пролонгированного действия

mMRC (Modified Medical Research Council — шкала одышки

sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecules 1) — молекулы межклеточной адгезии 1-го типа

АГ — артериальная гипертония

АГП — антигипертензивные препараты

АД — артериальное давление

БОЗ — бронхообструктивные заболевания

вч-CРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

ГХТЗ — гидрохлортиазид

ДАД — диастолическое артериальное давление

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

САД — систолическое артериальное давление

САТ (COPD Assessment Test) — оценочный тест по ХОБЛ

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СУПСАД — скорость утреннего подъема САД

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

В настоящее время отмечается тенденция к увеличению доли пациентов с сочетанной патологией, в том числе больных с сердечно-сосудистыми (ССЗ) и бронхообструктивными заболеваниями (БОЗ). Сочетание артериальной гипертонии (АГ) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) относится к наиболее часто встречающимся коморбидным состояниям. Частота А.Г. при ХОБЛ варьирует в широких пределах (до 76,3%), составляя в среднем 34,3% случаев общей заболеваемости [1—4]. Ведение таких больных имеет свои особенности в связи с тем, что ХОБЛ значительно увеличивает риск прогрессирования ССЗ (в том числе и АГ) и вероятность смертельного исхода. Так, у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ на каждые 10% снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) риск сердечно-сосудистой смерти возрастает на 28%, других событий — на 20% [1].

Одним из основных патогенетических механизмов, объединяющих ХОБЛ и АГ, является персистирующее системное воспаление. Оно ведет к формированию эндотелиальной дисфункции, которая служит независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства ССЗ, что делает эндотелий идеальной мишенью для терапии [5—7].

Все больше накапливается данных о том, что не только локальное воспаление в бронхах, но и персистирующее системное воспаление, свойственное больным ХОБЛ, вносит существенный вклад в патогенез атеросклероза и других ССЗ у больных с бронхообструктивной патологией, способствуя развитию и прогрессированию дисфункции эндотелия. Это определяет интерес к данной проблеме и заставляет продолжать ее изучение.

Особенности течения АГ у пациентов с ХОБЛ и комплексный подход к выбору антигипертензивных препаратов (АГП) остаются недостаточно изученными. При широком выборе лекарственных средств со схожим антигипертензивным эффектом предпочтение следует отдавать препаратам с доказанным положительным влиянием на специфические биохимические маркеры, активность которых изменена у больных ХОБЛ в сочетании с АГ [8, 9]. В терапии таких больных оправдано назначение АГП, которые должны не только эффективно снижать артериальное давление (АД), но и обладать способностью стимулировать активность антиоксидантной защиты, положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать степень системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на дыхательную систему.

Проблема медикаментозной терапии АГ у больных ХОБЛ связана также с тем, что ряд препаратов ограничены к применению при БОЗ. Так, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и неселективные β-адреноблокаторы, применяемые для лечения пациентов с АГ и/или ишемической болезнью сердца, могут ухудшать течение ХОБЛ (появление и/или усиление кашля, одышки, бронхиальной обструкции). Применение тиазидных и петлевых диуретиков, входящих в пять основных классов АГП, нежелательно в связи с их неблагоприятным влиянием на углеводный, липидный и электролитный обмен. Этих побочных проявлений лишен тиазидоподобный диуретик — индапамид пролонгированного действия, клиническая эффективность и органопротективные свойства которого при лечении АГ доказаны в крупномасштабных многоцентровых исследованиях [10—12]. Вместе с тем исследований по оценке эффективности и безопасности применения индапамида в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ не проводилось.

Индапамид пролонгированного действия, помимо доказанного гипотензивного действия, обладает рядом плейотропных эффектов, однако большинство исследований [13—15] по изучению его влияния на состояние эндотелия и интенсивность хронического воспаления проводилось у больных с АГ без сопутствующих БОЗ. Подобных исследований в условиях коморбидности с ХОБЛ не проводилось. Таким образом, теоретические предпосылки благоприятного действия индапамида пролонгированного действия на общие патогенетические механизмы ХОБЛ и АГ дали основание для дальнейших исследований при сочетании АГ с другими патологиями, оказывающими огромное влияние на ее прогрессирование.

С учетом изложенных положений было проведено исследование, цель которого — обоснование клинической эффективности и безопасности применения индапамида пролонгированного действия и сопоставление его с другим, часто назначаемым в клинической практике тиазидным диуретиком — гидрохлортиазидом (ГХТЗ) по результатам применения в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ, а также оценка их влияния на маркеры воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции.

В исследование включены 65 больных (50 мужчин и 15 женщин, средний возраст равнялся 65,5±8,5 года, индекс курящего человека — 44,6±19,9 пачки/лет, ОФВ1 — 56,6±18,2%) с ХОБЛ I—IV стадии в периоде стабильного течения заболевания, страдающих АГ 1-й, 2-й и 3-й степени повышения артериального давления (АД), у которых проводимая ранее антигипертензивная терапия была недостаточно эффективной (без достижения целевого уровня АД). Длительность ХОБЛ от момента постановки диагноза составляла 5,5±4,1 года, АГ — 11,1±8,7 года. Это были пациенты с эссенциальной гипертонией, становление которой существенно опережало развитие ХОБЛ. В выборке преобладали больные со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ и II стадией А.Г. При анализе распределения больных по степени повышения АД чаще встречались 2-я и 3-я степени, преобладал высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.

В зависимости от терапии все больные разделены на две группы. В основную (группа А) вошли 42 пациента из клинической выборки, которым добавляли тиазидоподобный диуретик — индапамид пролонгированного действия (арифон ретард, «Sеrviеr», Франция) в дозе 1,5 мг в сутки. Группу сравнения (Б) составили 23 пациента, которым назначали тиазидный диуретик — ГХТЗ (гипотиазид, «Sаnоfi», Франция) в дозе 25 мг в сутки. Длительность терапии исследуемыми препаратами составила 12 нед. Больные обеих групп были сопоставимы по основным демографическим и клиническим характеристикам, включая наличие и характер сопутствующей патологии. Базисная терапия ХОБЛ и исходная антигипертензивная терапия больных не менялись в течение всего периода наблюдения.

Все больные находились под амбулаторным наблюдением. До лечения и через 12 нед терапии диуретиками проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД), изучались спирографические показатели, данные бодиплетизмографии и уровень калия в сыворотке крови. В рамках выполненной работы оценивалась активность маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции. Исследовались уровни высокочувствительного С-реактивного белка СРБ (вч-CРБ), растворимой формы молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM-1), эндотелина-1 и sP-селектина, была определена возможность их фармакологической коррекции диуретиками. Все больные заполняли ряд анкет по влиянию симптомов ХОБЛ на жизнь пациента, а именно САТ (COPD Assessment Test — оценочный тест по ХОБЛ) и mMRС (Modified Medical Research Council — шкала одышки).

При анализе результатов активности маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ исходно выявлены высокие уровни изучаемых показателей — вч-СРБ, sICAM-1, эндотелина-1 и sР-селектина), что свидетельствует о наличии активного системного воспаления и дисфункции эндотелия у больных с изучаемой коморбидной патологией.

При оценке антигипертензивной эффективности диуретиков целевой уровень АД достигнут у 76,2% больных в группе, А на фоне включения в терапию индапамида пролонгированного действия и 52,2% больных в группе Б на фоне лечения ГХТЗ (рис. 1). Показатели «офисного» АД статистически значимо снизились в обеих группах (р<0,001), но максимальная степень снижения систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД) наблюдалась на фоне применения индапамида (23,5 и 10,0 мм рт.ст. соответственно), в группе лечения ГХТЗ она составила соответственно 16,7 и 5,0 мм рт.ст.

При детальном анализе динамики показателей СМАД при терапии индапамидом статистически значимое снижение среднего САД и ДАД отмечалось за сутки на 9,9 и 10,8% (р<0,001) соответственно, в период бодрствования — на 6,4 и 7,2% (р<0,001), в период сна — на 12,8 и 13,6% (р<0,001) (рис. 2), что особенно важно для пациентов с сопутствующей ХОБЛ, у которых высокий ночной профиль АД обусловлен усилением бронхиальной обструкции в ночные часы. При применении ГХТЗ динамика данных показателей была несколько ниже (см. рис. 2).

На фоне терапии индапамидом имело место достоверное уменьшение скорости утреннего подъема САД (СУПСАД) на 33,3% (р<0,001). Полной нормализации данного показателя не достигнуто, что можно объяснить сохранением и усилением бронхиальной обструкции в ранние утренние часы (это подтверждается записями в дневниках пациентов). При включении в терапию ГХТЗ статистически значимых изменений в отношении СУПСАД не выявлено.

При изучении динамики вариабельности АД в течение суток на фоне приема индапамида отмечено статистически значимое снижение вариабельности САД и ДАД в дневное и ночное время суток (р<0,001). Через 12 нед добавления в терапию индапамида пролонгированного действия наблюдалось улучшение суточного профиля АД (табл. 1).

У всех пациентов с неблагоприятным типом суточного профиля АД («night-pеаkеr») при контрольном обследовании зарегистрирован тип «nоn-dippеr». У большинства (59,5%) через 12 нед выявлена физиологическая степень ночного снижения АД — тип «dipper». Через 12 нед терапии ГХТЗ количество пациентов с нормальным суточным ритмом АД составило только 26,7%, у 2 пациентов зарегистрирован тип «night-peakеr».

При оценке безопасности и переносимости индапамида и ГХТЗ ухудшения клинических проявлений ХОБЛ в связи с применением диуретиков не отмечено, обострений ХОБЛ в период проводимой антигипертензивной терапии не зафиксировано.

К концу периода наблюдения при анализе показателей вентиляционной функции легких у пациентов обеих групп не выявлено отрицательной динамики показателей спирометрии и бодиплетизмографии (табл. 2), что может свидетельствовать о безопасности применения диуретиков у больных ХОБЛ с АГ.

У больных ХОБЛ даже небольшая потеря калия может негативно повлиять на работу дыхательной мускулатуры и способствовать прогрессированию дыхательной недостаточности, что ведет к развитию метаболического алкалоза, угнетению дыхательного центра и существенно усугубляет гипоксию. При назначении тиазидных диуретиков больным ХОБЛ с АГ существенно возрастает риск возникновения нежелательных явлений в виде гипокалиемии, который увеличивается при одновременном применении β2-агонистов и особенно системных стероидов [16]. Через 12 нед лечения индапамидом не выявлено статистически значимой динамики уровня калия в сыворотке крови (р=0,589). К концу периода наблюдения на фоне лечения ГХТЗ отмечалось статистически значимое снижение уровня калия на 4,2% (p=0,007), но не достигшее клинически значимого для гипокалиемии.

При анализе динамики маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в процессе терапии диуретиками статистически значимые изменения получены только в группе, А на фоне лечения индапамидом пролонгированного действия. До включения в терапию диуретиков показатели концентрации вч-CРБ превышали нормальные значения в обеих группах больных. Под влиянием терапии ГХТЗ не отмечено достоверной положительной динамики концентрации вч-CРБ в сыворотке крови. В процессе лечения индапамидом пролонгированного действия уровень вч-CРБ статистически значимо снизился на 10,4% (р=0,007), не достигнув целевых значений (менее 5 мг/л), что подчеркивает возможное сохранение риска ССО у обследованных больных (рис. 3, а).

Влияние добавленных в комплексную терапию больных ХОБЛ с АГ диуретиков — индапамида пролонгированного действия и ГХТЗ на динамику уровня вч-CРБ, sICAM-1, эндотелина-1 и sР-селектина в сравниваемых группах проиллюстрировано на рис. 3. Для оценки достоверности (p) двух зависимых количественных переменных непараметрическими методами использовался критерий Колмогорова—Вилкоксона.

По результатам проведенного исследования, терапия индапамидом пролонгированного действия в большей степени способствовала уменьшению экспрессии адгезивной молекулы sICAM-1 (на 11,2% при р<0,001), чем лечение ГХТЗ — 0,3%, при р=0,955) (см. рис. 3, б). Торможение экспрессии молекул адгезии, в частности sICАM-1, предотвращает накопление воспалительных агентов в сосудистой стенке, что уменьшает их способность к эндотелиальному повреждению.

При исследовании динамики маркеров эндотелиальной дисфункции статистически значимое снижение уровня эндотелина-1 и sР-селектина отмечалось только в группе, А (на фоне лечения индапамидом пролонгированного действия). До лечения показатели концентрации эндотелина-1 превышали нормальные значения в каждой из групп терапии. Медиана уровня эндотелина-1 в группе, А составила 4,23 фмоль/мл и в процессе лечения индапамидом пролонгированного действия статистически значимо снизились на 31,2% (р<0,001), приблизившись к норме — 2,24 фмоль/мл (см. рис. 3, в).

При включении в антигипертензивную терапию индапамида пролонгированного действия отмечено достоверное снижение уровня sР-селектина в сыворотке крови на 14,0% (р<0,001) (см. рис. 3, г).

Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности проводимой терапии индапамидом пролонгированного действия в достижении и поддержании целевых уровней АД, снижении исходно повышенной вариабельности АД, скорости утреннего подъема САД и более выраженной коррекции измененных типов суточного профиля АД у больных ХОБЛ с АГ по сравнению с лечением ГХТЗ.

Проведенное исследование показало, что применение индапамида пролонгированного действия приводит не только к безопасной коррекции уровня АД, но и оказывает положительное влияние на активность маркеров воспаления (вч-CРБ, sICАM-1) и снижение уровня маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, sP-селектин).

Дополнительные плейотропные свойства индапамида пролонгированного действия, заключающиеся во влиянии на общие патогенетические звенья формирования и прогрессирования АГ при ХОБЛ, его высокая антигипертензивная эффективность при отсутствии негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ, бронхиальную проходимость и уровень калия в сыворотке крови показывают целесообразность включения индапамида пролонгированного действия в комплексную терапию больных ХОБЛ в сочетании с АГ.