АГ — артериальная гипертензия
АД — артериальное давление
ВАШ — визуальная аналоговая шкала
Г.— геморрагический инсульт
ДАД — диастолическое артериальное давление
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИИ — ишемический инсульт
КЖ — качество жизни
ЛС — лекарственное средство
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
НЭ — нежелательный эффект
ОКС — острое кардиоваскулярное событие
ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения
РА — ревматоидный артрит
САД — систолическое артериальное давление
СД — сахарный диабет
СМАД — суточное мониторирование АД
ХБП — хроническая болезнь почек
ХИМ — хроническая ишемия мозга
ЦОГ — циклооксигеназа
Основная цель использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в повседневной неврологической практике — купирование болевого синдрома. С учетом числа обращений пациентов с жалобами на различные боли, особенно на этапе первичной медико-санитарной помощи, назначения НПВП весьма часты. Достижение же эффекта обезболивания сопряжено с риском развития целого спектра класс-специфических нежелательных эффектов (НЭ), в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. В последние годы этот вопрос особенно остро обсуждается, в первую очередь в связи с тем, что получены данные о механизмах действия НПВП на систему гомеостаза. В исследованиях продемонстрировано их антагонистическое воздействие на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз, что влечет увеличение частоты НПВП-ассоциированных осложнений [1, 2]. Пациенты, получающие НПВП в неврологической практике, часто являются лицами, имеющими ряд сопутствующих заболеваний: артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД), ишемическую болезнь сердца (в том числе с нарушениями ритма в виде фибрилляций предсердий), хроническую ишемию мозга (ХИМ), атеросклероз, хроническую болезнь почек (ХБП), ревматоидный артрит (РА). Именно у этих больных возрастает риск развития НПВП-ассоциированных церебро- и кардиоваскулярных катастроф, а также дестабилизация уровня артериального давления (АД) [3, 4]. В таких случаях при назначении НПВП необходимо оценивать ситуацию с позиции соотношения польза — риск, ориентируясь на состояние самого пациента и объективную информацию по назначаемому лекарственному средству (ЛС).
На сегодняшний день довольно сложно достоверно оценить частоту НПВП-ассоциированных церебро- и кардиоваскулярных осложнений в популяции по имеющимся обобщенным данным рандомизированных клинических исследований (РКИ). Результаты крупных, в том числе и постмаркетинговых, эпидемиологических испытаний позволяют анализировать статистику по сотням кардиоваскулярных событий и, безусловно, представляют интерес для клинической практики. Особенно значимы те из них, которые включали контингенты больных с коморбидной патологией: высоким удельным числом лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД, А.Г. Данные рандомизированных и постмаркетинговых клинических исследований продемонстрировали повышение риска сердечно-сосудистых тромботических осложнений терапии НПВП, но этот риск не может рассматриваться односторонне только как класс-специфичность НПВП [5—7]. При выборе препарата в повседневной неврологической практике принципиально важно учитывать имеющиеся между ЛС различия. Они касаются их фармакокинетики и фармакодинамики, влияния на возможность запуска механизма простациклин-тромбоксанового дисбаланса и такие факторы риска, как величина АД, уровни С-реактивного протеина, окисленных липопротеидов низкой плотности, изменение функции эндотелия.
Проспективное популяционное исследование Rotterdam Study (Нидерланды) показало связь между приемом различных НПВП и развитием острого цереброваскулярного события (первый инсульт). Полученные данные свидетельствуют, что в общей популяции лиц преимущественно пожилого возраста риск инсульта увеличивается при текущем использовании как неселективных, так и селективных НПВП (блокаторов преимущественно циклооксигеназы-2). Особо отмечена неполнота имеющихся в настоящее время сведений о взаимодействии НПВП и циклооксигеназ (ЦОГ) [8]. Дальнейшая исследовательская работа, в том числе постмаркетинговые наблюдения, с учетом клинической практики должны помочь в оценке рисков и механизмов развития неблагоприятных цереброваскулярных событий, связанных с приемом препаратов этой неоднородной группы.
Результаты сетевого метаанализа РКИ, по данным S. Trelle, S. Reichenbach, S. Wandel и соавт. [9], продемонстрировали увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений при терапии любыми НПВП, независимо от селективности в отношении ЦОГ-2. Авторы делают вывод, что, поскольку безопасные фармакологические возможности для терапии хронической мышечно-скелетной боли ограничены, при назначении НПВП врачи всегда должны принимать во внимание сердечно-сосудистый риск в каждом конкретном случае.
Заболевания позвоночника, а именно боли в нижней части спины, остаются одной из самых распространенных причин назначения НПВП, в том числе лицам с сопутствующей патологией. Ориентируясь на популяционные и проспективные исследования, следует считать риск наибольшим для лиц пожилого возраста, страдающих АГ [10] и имеющих сопутствующую соматическую патологию: СД, РА, ХБП, ИБС. Для повседневной клинической практики остается актуальным вопрос получения достоверной и полной информации о церебро- и кардиоваскулярной безопасности имеющихся НПВП: специфических ингибиторов ЦОГ-2, коксибов и традиционных НПВП. Дальнейшее изучение данного вопроса представляется важным, особенно с точки зрения оценки рисков развития НПВП-ассоциированных цереброваскулярных НЭ, что представляется крайне актуальным для амбулаторной и стационарной клинической практики [11, 12]. Важно продолжать клинические наблюдения и исследования среди различных контингентов больных с целью дополнения общих рекомендаций по применению НПВП для предупреждения риска развития цереброваскулярной патологии у пациентов с болью в спине [12—15].
Цель исследования — изучение влияния терапии НПВП (диклофенак, мелоксикам, эторикоксиб, нимесулид) на изменение уровня систолического и диастолического АД (САД и ДАД) в краткосрочный период (в течение 3 сут), а также оценить риск развития острой цереброваскулярной патологии: транзиторной ишемической атаки ишемического и геморрагического инсультов, острых кардиоваскулярных событий (ОКС) в течение 6 мес после использования НПВП.
В наблюдение вошло 66 больных (34 женщины и 32 мужчины), которые принимали НПВП по поводу возникших болей в нижней части спины. В табл. 1 представлена демографическая характеристика больных. Критериями включения стали:
— возраст 55 лет и старше;
— наличие подтвержденной ХИМ (анамнестически или инструментально подтвержденные признаки поражения сосудов головного мозга и/или вещества головного мозга);
— боль в нижней части спины (с длительностью не более 3 дней до включения в исследование).
В исследование включены преимущественно пациенты, имеющие коморбидные заболевания и состояния: СД, РА, фибрилляцию предсердий, ХБП. У всех в анамнезе отмечена АГ II—III степени тяжести, корригированная применением гипотензивных препаратов (табл. 2).
Всем больным проведена магнитно-резонансная томография с подтверждением развития дегенеративно дистрофических изменений на уровне костно-хрящевых структур пояснично-крестцовых позвонков, связанных с поражением составляющих элементов сустава — хряща, субхондральной кости, связок, капсулы и периартикулярных мышц. Данные повреждения расценены как патология межпозвонковых (фасеточных) суставов, описываемая как остеоартроз фасеточных суставов (или фасеточный синдром).
Больные распределены по 4 группам в соответствии с назначенным ЛС: мелоксикамом 15 мг (n=18), нимесулидом 100 мг (n=16), диклофенаком 100 мг (n=16), эторикоксибом 90 мг (n=16). Продолжительность терапии НПВП составила 14,2±5,3 дня. У всех пациентов проводили общесоматическое, неврологическое и мануальное обследование. Уровень боли оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) до начала лечения, через 3 дня и на 14-й день наблюдения. Всем пациентам перед назначением НПВП проводили суточное холтеровское мониторирование АД (СМАД) на 1-е и 3-е сутки с помощью бифункционального монитора АД и ЭКГ Card (X) plore («Meditech», Венгрия) с определением средних показателей САД и ДАД. Использовано программное обеспечение Cardio Visions. Качество жизни (КЖ) оценивали по методике Short Form (SF)-36 с использованием опросника MOS SF-36 Health Servey Version 1.0 (2000) до начала лечения, через 3 дня и на 14-е сутки от начала терапии НПВП. Анализ показателей коагулограммы (протромбиновое время, D-димер, фибриноген) осуществляли до начала лечения, на 7-й и 14-й день наблюдения.
Полученные результаты обрабатывали с помощью специальной компьютерной программы MAP-R for Windows. Статистический анализ выполнен с помощью пакета программ «Statistica 6.0». Динамику показателей внутри групп в процессе лечения оценивали с помощью T-критерия Вилкоксона. Для выявления достоверности разницы между группами использовали критерий Пирсона χ2. Множественные сравнения проводили с помощью непараметрических критериев Ньюмена—Кейлса и Данна.
При анализе жалоб и проведении неврологического обследования установлено, что у всех пациентов причины боли в спине не связаны с компрессией корешка. Начало развития болевого синдрома имело острый характер с нарушением объема активных движений в нижней части спины, сопровождалось ограничением функции флексии и экстензии туловища. Следует отметить отсутствие очаговой неврологической симптоматики: чувствительных, рефлекторных нарушений. Боли оценены как неспецифические, связанные с механическим повреждением мышц, связок, капсул суставов. На магнитно-резонансных или компьютерных томограммах обнаруживаются значительные дегенеративные изменения фасеточных суставов. Длительность болевого синдрома до начала терапии составила в среднем 6,3±2,8 дня. Большинство (77,3%) пациентов отмечали локализацию болевого синдрома на пояснично-крестцовом уровне, у остальных (22,7%) боль носила распространенный характер (на уровне грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника).
На фоне проводимой терапии пациенты во всех группах отмечали уменьшение выраженности болевого синдрома по ВАШ (табл. 3). У большинства (95,8%) пациентов исходный уровень боли варьировал от 7 до 7,7 балла, что существенно ограничивало повседневную активность, передвижение, обслуживание, реализацию бытовых навыков, приводило к временной нетрудоспособности у работающих пациентов.
На фоне терапии наблюдалось достоверное снижение выраженности и интенсивности болевого синдрома по ВАШ (р<0,05) во всех группах уже на 3-й день терапии. На 14-й день наблюдения у всех больных уменьшился или полностью купировался болевой синдром: боль полностью прошла у 19 (28,8%) пациентов, стала минимальной у 44 (66,7%) и умеренной у 3 (4,5%) из них. У 92,4% пациентов повседневная, бытовая и профессиональная активность оценивалась как активность без ограничений. Таким образом, у всех больных наступил клинически значимый эффект.
Во всех группах больных, получавших НПВП, отмечено достоверное улучшение показателей КЖ уже через 3 дня от начала применения ЛС, а также через 2 нед (достоверно значимо). Наиболее высокие показатели по психической, физической и социальной адаптации продемонстрировали пациенты, получавшие эторикоксиб: у них отмечено достоверное улучшение показателей психического состояния (ΔMH) — 18,7±2,8%, физического (ΔRF) — 11,5±1,4% и социального (ΔSF) — 5,9±0,9% функционирования. При этом необходимо отметить, что терапия с использованием мелоксикама сопровождалась менее выраженным улучшением показателей, отражающих КЖ: ΔMH — 15,2±2,1% (р<0,05); ΔRF — 8,5±0,4% (p<0,01); ΔSF — 4,8±0,2%. Наименьшие показатели физического и психического состояния, а также социального функционирования были продемонстрированы в группе больных, получавших диклофенак с замедленным высвобождением (100 мг): ΔMH — 11,4±0,7% (p<0,01); ΔRF — 7,6±0,6% (p<0,01); ΔSF — 4,2±0,6% (p<0,05).
Измерение АД проводилось в следующем режиме: с интервалом 15 мин днем (7—23 ч) и 30 мин ночью (23—7 ч). У каждого больного проведено 3 СМАД: на 1-е сутки после назначения НПВП, на 3-е сутки и через 14 дней от начала лечения (табл. 4).
Проведенный анализ результатов холтеровского мониторирования выявил, что у большинства больных отмечалось повышение АД на 3-й день терапии, что было достоверно в группах больных, принимавших мелоксикам и диклофенак, при этом важно отметить, что прослеживалась четкая тенденция повышения АД в утренние часы и днем на фоне физической активности, тогда как ночью оно снижалось. На 14-е сутки наблюдения отмечалась стабилизация АД у 57 (86,4%) больных, при этом клиническую картину у 9 пациентов (из которых мелоксикам принимали двое, диклофенак пятеро и нимесулид трое) можно было охарактеризовать как нестабильную. В течение всего периода наблюдения эти пациенты обращались к врачу в среднем 3,2±1,2 раза с жалобами на головные боли, тяжесть в затылочной области, дрожь в теле, сердцебиение, возникавшие на фоне повышения АД (из них 7 больных вызывали скорую медицинскую помощь, и был верифицирован диагноз: гипертонический криз).
Изучение влияния НПВП у больных с ХИМ и АГ с целью купирования острого болевого синдрома представляет особый интерес. В исследовании все пациенты получали гипотензивную терапию в индивидуально подобранных дозах ЛС с коррекцией уровня А.Д. Следует отметить, что терапия эторикоксибом не потребовала усиления проводимой гипотензивной терапии и не вызывала повышения АД у ранее нормотензивных пациентов после 14 сут. В то же время в течение первых 3 сут лечение мелоксикамом потребовало коррекции доз гипотензивных препаратов у 5 больных, а в группе пациентов, получавших диклофенак, потребовалась коррекция гипотензивной терапии у 7.
В табл. 5 представлены результаты наблюдении через 6 мес — анализ развития острых цереброваскулярных и кардиоваскулярных событий.
Результаты проведенного исследования позволяют говорить о высокой эффективности и относительной безопасности лекарственной терапии, основанной на использовании эторикоксиба при острой неспецифической боли в спине у пациентов с коморбидной патологией. Важной особенностью проведенного исследования является установленная тенденция дестабилизации АД у больных с хронической цереброваскулярной патологией на фоне приема НПВП: диклофенака, мелоксикама, в меньшей степени — нимесулида. По окончании приема препаратов в течение 6 мес ретроспективного наблюдения у 3 пациентов развилось ОНМК, у 2 больных — ОКС.
Важным моментом повышения комплаентности при взаимодействии врач—пациент с острой неспецифической болью в спине является четкое информирование о возможных нежелательных явлениях на фоне приема НПВП. При этом обязательно следует отметить эффект купирования болевого синдрома, благоприятный исход заболевания, восстановление утраченных двигательных функций и возвращение к обычному образу жизни. Подобный подход при старте терапии НПВП согласуется с результатами исследований и наблюдений, представленных в литературе.
Таким образом, спектр возможных нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме НПВП достаточно широк. Представляется целесообразным выделить две основные группы НПВП-ассоциированных осложнений: 1) дестабилизацию АГ, 2) сердечно-сосудистые события: кардиоваскулярные и цереброваскулярные.
Важно отметить, что в реальной клинической практике, как правило, врач имеет дело с пациентом с высоким индексом коморбидности, т. е. имеющим одновременно более трех заболеваний, отягощающих течение друг друга и требующих индивидуального подбора лекарственной терапии, не приводящей к декомпенсации одного из них. Результаты исследования продемонстрировали высокую противоболевую активность диклофенака, мелоксикама, нимесулида и эторикоксиба. При лечении болей в спине у лиц, страдающих ХИМ, имеющих в анамнезе АГ и другие соматические заболевания, не возможно полностью нивелировать отрицательное действие НПВП, в первую очередь на основные показатели геодинамики и стабильность уровня А.Д. Поэтому важно для таких пациентов выбрать оптимальное Л.С. Врачебная тактика при острой неспецифической боли в спине, с одной стороны, заключается в использовании мероприятий, в том числе фармакотерапии, направленных на ослаблении боли и как можно более быстрое возвращение пациента к активному образу жизни, с другой стороны, в предупреждении развития НЭ.
По результатам исследования можно сделать вывод, что эторикоксиб характеризовался хорошей переносимостью и стойким обезболивающим эффектом. Дополнительным преимуществом эторикоксиба можно считать менее выраженное влияние на уровень А.Д. При его назначении не требовалось проведение коррекции доз гипотензивных препаратов, а также, что важно для пациентов с коморбидной патологией, в течение 6 мес после лечения не зарегистрировано ни одного острого сердечно-сосудистого события.