В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта

Авторы:
  • Е. А. Барях
    ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
  • А. Е. Мисюрина
    ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
  • А. М. Ковригина
    ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
  • В. А. Мисюрин
    ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
  • С. К. Кравченко
    ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2015;87(4): 91-97
Просмотрено: 5422 Скачано: 509

ауто-/алло-ТСК — трансплантация аутологичных/аллогенных стволовых клеток

ВБП — выживаемость без прогрессирования

ВНЛ — В-клеточная лимфома неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между ДВККЛ и ЛБ

ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома

ЛБ — лимфома Беркитта

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

мЛБ — молекулярная ЛБ

ОВ — общая выживаемость

ФЛ — фолликулярная лимфома

ЦНС — центральная нервная система

GCB — герминальный тип

GEP — профиль экспрессии генов

IPI — международный прогностический индекс

В-клеточная лимфома неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и лимфомой Беркитта (ЛБ) — ВНЛ, является агрессивной лимфомой, имеющей одновременно морфологические, иммунофенотипические и цитогенетические признаки как ДВККЛ, так и ЛБ. В то же время по биологическим характеристикам и клиническим проявлениям ВНЛ не представляется возможным отнести ни к одной из указанных нозологий [1—3]. Впервые в 2006 г. в работе M. Hummel [4] показано, что в соответствии с профилем экспрессии генов (GEP) наряду с молекулярной ЛБ (мЛБ) и ДВККЛ существует группа лимфом с «промежуточным GEP». Данные лимфомы отличает худший ответ на химиотерапию. ВНЛ впервые выделена как отдельная нозологическая форма в классификации ВОЗ (2008 г.). В предыдущей классификации ВОЗ от 2001 г. большинство случаев ВНЛ отнесены к беркиттоподобной лимфоме (Burkitt-like lymphoma) [1]. В 35—50% случаев ВНЛ выявляют транслокацию с участием локуса гена 8q24/MYC. В 15—30% ВНЛ имеется сочетание перестройки BCL2 и MYC (BCL2+/MYC+), реже — BCL6 и MYC (BCL6+/MYC+). Данный вариант лимфомы называется double hit-лимфома. К редкому варианту ВНЛ относится triple hit-лимфома, характеризующаяся наличием перестроек генов BCL2, BCL6 и MYC (BCL2+/BCL6+/MYC+) [5—7]. В данную нозологическую категорию могут входить как de novo возникшие лимфомы, так и случаи трансформации фолликулярной лимфомы (ФЛ) с вторичной перестройкой гена MYC.

Эпидемиология. ВНЛ относится к редкому варианту лимфом и встречается преимущественно у взрослых. ВНЛ составляет менее 1% от всех лимфом и около 4% от всех агрессивных лимфом. Описаны единичные наблюдения ВНЛ у детей и подростков [8—10]. В большинстве имеющихся публикаций средний возраст больных ВНЛ составляет 55—65 лет с примерно равным соотношением мужчин и женщин [11—21]. S. Aukema и соавт. [22] отмечено, что пациенты с BCL6+/MYC+ double-hit-лимфомами старше больных с BCL2+/MYC+ double-hit-лимфомами, средний возраст составил 68 и 58 лет соответственно.

Клинические проявления. Отличительной особенностью ВНЛ, особенно ее варианта double-hit-лимфома, является крайне агрессивное течение, преимущественно генерализованные стадии заболевания (III—IV стадия по Ann Arbor), частая экстранодальная локализация опухоли с наличием 2 очагов поражения и более, высокий международный прогностический индекс (IPI). Возможно вовлечение в опухолевый процесс костного мозга, в том числе по типу острого лимфобластного лейкоза. Нередко в дебюте заболевания выявляют поражение центральной нервной системы (ЦНС). В большинстве случаев имеют место В-симптомы и увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [13, 14, 20, 23].

Как отмечалось ранее, ВНЛ может развиться de novo либо иметь анамнез зрелоклеточной лимфомы, чаще ФЛ [24—27]. По данным S. Aukema и соавт. [22], почти в 35% случаев BCL2+/MYC±double-hit-лимфомы представлены трансформацией ФЛ, в то время как практически все BCL6+/MYC±лимфомы развиваются de novo.

Морфологическая картина. Для ВНЛ характерна мономорфная пролиферация клеток средних или укрупненных размеров с бластной морфологией, часть клеток по размерам превосходит характерные для ЛБ клетки и имеет признаки полиморфизма, не отвечающие критериям ЛБ. В большинстве случаев выявляются высокая митотическая активность и интенсивный апоптоз, характерные для ЛБ, большое количество макрофагов, создающих картину «звездного неба». В ряде случаев наблюдается морфологическая картина, удовлетворяющая критериям ЛБ, но имеется атипичный иммунофенотип и (или) цитогенетические аномалия, не соответствующие Л.Б. Сравнительная характеристика ВНЛ, БЛ и ДВККЛ представлены в табл. 1. В группе ВНЛ выделена агрессивная В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, с бластоидными признаками [28]. Диагноз ВНЛ не может быть установлен в случаях с типичной для ДВККЛ морфологической картиной и наличием перестройки гена MYC, также как и в случаях с характерной для ЛБ морфологией, но отсутствием цитогенетически выявляемой перестройки MYC.

Таблица 1. Сравнительная характеристика ВНЛ, ЛБ и ДВККЛ Примечание. * — около 5% случаев классической ЛБ характеризуются отсутствием цитогенетически выявляемой перестройки MYC. Активация происходит по другим механизмам; ** — IG-MYC: перестройка гена MYC в один из локусов генов иммуноглобулина IG: IGH в 14q32, IGL в 22q11 или IGK в 2p12; *** — не IG-MYC перестройка локуса гена MYC вне локусов генов иммуноглобулина IG; # — double-hit-лимфома имеет сочетанные генетические нарушения с участием MYC/8q24 и BCL2/18q21, реже — MYC/8q24 в сочетании с BCL6/3q27. В большинстве случаев перестройки BCL2/18q21 хромосомой-партнером является локус IGH в 14q32. В части случаев выявляют транслокацию t (8;14;18); ## — отсутствие или единичные хромосомные нарушения кроме перестройки MYC по данным цитогенетического исследования; ### — 6 нарушений и более, включая перестройку MYC.

При цитологическом исследовании ВНЛ отмечается высокая клеточность, опухолевые клетки представлены популяцией клеток средних и укрупненных размеров по типу центробластов с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Ядра имеют округлую форму с неровным контуром, часто встречаются клетки с расщепленными ядрами по типу кофейного зерна. Структура хроматина может варьировать от бластной до грубоватой. В ядрах визуализируется от 1 до 5 уродливых нуклеол (типа L3). Цитоплазма интенсивно базофильная, вакуолизированная. Имеется большое количество фигур митоза, макрофагов и апоптотичных клеток. У double-hi»-лимфомы не существует специфических цитологических особенностей. В ряде случаев ВНЛ может полностью соответствовать ЛБ, иногда отличаться выраженным клеточным полиморфизмом и иметь характеристики, более типичные для клеток ДВККЛ [29].

Иммунофенотип. Характерна экспрессия В-клеточных маркеров: CD19, CD20, CD22 CD79a и поверхностного иммуноглобулина (sIg+). При double-hit-лимфоме возможно отсутствие экспрессии поверхностного иммуноглобулина (sIg–). ВНЛ может относиться как к GCB (герминальному), так и к non-GCB (постгерминальному) иммуногистохимическому подтипу. При BCL2+/MYC±лимфоме чаще, чем при BCL6+/MYC±double-hit-лимфоме, выявляется экспрессия CD10 и BCL2, при более редкой экспрессии MUM1. При оценке GEP double-hit-лимфом показано, что BCL2+/MYC±double-hit-лимфома практически всегда относится к GCB типу [15, 21, 22], в то время как BCL6+/MYC±double-hit-лимфома — только в 50% случаев [22]. Индекс пролиферативной активности (Ki-67) высокий, 80—90%, но в большинстве случаев меньше, чем при ЛБ (95—100%). Отличительными от ЛБ особенностями иммунофенотипа являются частая экспрессия BCL2, MUM1 (мономорфная слабая ядерная реакция) и более низкий индекс пролиферативной активности (Ki-67). В исследовании N. Tomita и соавт. [13] Ki-67 выше в группе double-hit-лимфомы с перестройкой MYC/IGH в сравнении с MYC/IGL или MYC/IGK. Следует отметить, что в этом исследовании, включавшем 27 больных, не наблюдалось ни одного случая перестройки MYC с не-IG партнерами.

В редких случаях лимфома с перестройкой MYC c/без перестройки BCL2/BCL6 может быть TdT-позитивной. В этих случаях определение нозологической принадлежности лимфомы представляет значительные трудности, однако, по критериям ВОЗ (2008 г.), опухоль должна быть отнесена к В-лимфобластной лимфоме (mature B-ALL).

При проточной цитометрии выявляются низкий уровень экспрессии CD19, CD20 (вплоть до его отсутствия), отсутствие IgL, CD10+ и интенсивная экспрессия CD38. Подобный иммунофенотип является уникальным и позволяет предполагать double-hit-лимфому [30, 31].

Цитогенетика. Как отмечалось ранее, в 35—50% ВНЛ выявляют перестройку гена MYC, в 50% случаев обнаруживается single-hit-лимфома (выявляют только перестройку локуса гена MYC), в половине — double-hit-лимфому, когда наряду с перестройкой MYC определяется перестройка генов BCL2 (BCL2+/MYC±double-hit-лимфома) или BCL6 (BCL6+/MYC±double-hit-лимфома). В случае наличия перестройки всех трех генов BCL2+/BCL6/+MYC+ данную лимфому классифицируют как triple-hit-лимфома. В отличие от ЛБ, при которой перестройка гена MYC происходит в область тяжелых цепей иммуноглобулина c образованием транслокации t (8;14)(q24;q32), либо с генами легких цепей (вариантные транслокации): с λ — t (8;22)(q24;q11) или κ — t (2;8)(p12;q24), при double-hit-лимфоме перестройка MYC часто происходят с не-IG-партнерами [32]. В качестве не-IG-партнера гена MYC часто выступает локус 9р13 [12, 22]. Могут наблюдаться сложные транслокации с участием 3 хромосом и более. Для double-hit-лимфомы характерны комплексные нарушения кариотипа, что также отличает double-hit-лимфому от ЛБ, в которой транслокация с участием MYC является ключевым патогенетическим звеном развития лимфомы и часто единственным нарушением в кариотипе. Как правило, при ЛБ выявляют не более 3 аномалий кариотипа, одной из которых является перестройка MYC/IG.

Патогенез. Большинство лимфатических опухолей характеризуются наличием реципрокных транслокаций, возникающих на различных этапах созревания B-лимфоцитов. При повреждении генов, ответственных за регуляцию таких процессов, как апоптоз, пролиферация и дифференцировка, хромосомные перестройки могут стать инициирующим механизмом для развития лимфомы [33—37]. В то же время в контексте комплексных нарушений кариотипа поломки генов В-лимфоцита могут быть вторичным событием.

Хорошо известно, что слияние гена MYC с локусом тяжелых или легких цепей иммуноглобулина может служить пусковым механизмом развития Л.Б. Данное заболевание характеризуется небольшим количеством нарушений кариотипа и имеет благоприятный прогноз при проведении интенсивных режимов химиотерапии [38]. Недавно подтверждено, что аберрантный транскрипционный контроль является одной из характеристик неопластической трансформации В-клеток [39]. Так, нарушение регуляции экспрессии гена MYC наблюдается и при других агрессивных В-клеточных лимфомах (30—50% лимфом), причем перестройка с вовлечением гена MYC при В-клеточных лимфомах может быть не первоначальной хромосомной поломкой, а являться вторичным онкогенным событием, случившимся в ходе опухолевой прогрессии. Чаще всего при double-hit- и triple-hit-лимфоме дополнительные транслокации вовлекают гены BCL2, BCL6 и CCND1 (BCL2+/MYC+, BCL6+/MYC+, BCL2+/BCL6+/MYC+, CCND1/MYC+) [1]. Все типы В-клеточных лимфом с перестройкой MYC независимо от наличия или отсутствия других аберраций называются single-hit-лимфомами. Поломки MYC выявляются приблизительно в 10% (3—17%) ДВККЛ и 15—20% ФЛ цитологической градации 3B [40]. Следует подчеркнуть, что все В-клеточные опухоли с перестройкой гена MYC характеризуются агрессивным клиническим течением и плохо поддаются терапии [15, 16, 41]. Тем не менее информация о дополнительных молекулярно-генетических аспектах сходства и различий между double-hit- и single-hit-лимфомами недостаточна. Нужно заметить, что независимо от наличия или отсутствия поломок гена MYC при В-зрелоклеточных опухолях могут выявляться транслокации c вовлечением не только генов BCL2 и BCL6, но и генов BCL3, PAX5 (9p13), ССND1 и др., перестроенными в один из локусов иммуноглобулина [21, 42, 43]. Это подчеркивает патогенетическое сходство double-hit и single-hit лимфом. Существует ряд фундаментальных различий в механизмах возникновения перестроек при ЛБ и других В-зрелоклеточных лимфомах. В настоящее время существует обоснованная концепция, согласно которой поломка гена MYC происходит либо метахронно (с клинически очевидной фазой индолентной опухоли, например, ФЛ несущей транслокацию BCL2), либо синхронно (к моменту клинической презентации болезни выявляются обе транслокации) [21]. Приблизительно в 5% случаев ФЛ с перестройкой BCL2/18q21 в процессе опухолевой эволюции приобретается поломка MYC/8q24. В литературе имеются данные о выявлении более двух опухолевых клонов у одного пациента. Один из клонов характеризовался t (14;18), a в другом обнаружены поломки генов MYC и BCL2 [44]. Подобная последовательность событий наблюдается и в случае CCND1+/MYC±double-hit-лимфомы [45]. Молекулярная структура химерного BCL2/IGH очень напоминает нормальный комплекс VDJH, свидетельствуя о том, что она является очень ранним событием молекулярного патогенеза и возникает еще в костномозговых предшественниках В-клеток. Молекулярный дефект в данном случае опосредован ферментами RAG½ в пре-В-лимфоцитах [45]. Комплекс RAG½ распознает участки, по которым требуется разорвать ДНК в гене IGH для вырезания его части. В норме это необходимо для синтеза антител различных классов. Оказалось, что в локусе, содержащем ген BCL2, находятся мотивы ДНК, которые гомологичны участкам, по которым комплекс RAG½ вносит разрывы в ген IGH. Работающий комплекс распознает эти точки в окрестности гена BCL2, и неверно осуществляет редактирование [46]. Хромосомные поломки с участием гена BCL2 не мешают дальнейшему созреванию В-клетки. Потомки клеток с транслокацией t (14;18) устойчивы к апоптозу, и их пролиферация не может быть прекращена обычными механизмами ограничения иммунного ответа. Онкогенный эффект фактора BCL2 связан с тем, что он обеспечивает выживание клеточных клонов. В случае накопления дополнительных мутаций, например патологической активации MYC, он содействует бесконтрольной клеточной пролиферации и препятствует репарации ДНК [47]. В части случаев BCL2+/MYC±double-hit-лимфомы партнером гена MYC является фрагмент гена иммуноглобулина IGH. В качестве причины слияния этих генов указывают на активность фермента AID, способного индуцировать мутации и поломки как в гене IGH, так и в гене MYC. В норме этот фермент участвует в ходе соматической гипермутации и переключении класса антител. Известно также, что AID может индуцировать двухцепоцечные разрывы, ведущие к появлению транслокаций в генах не-IG [48]. Опосредованный AID механизм возникновения транслокаций сходен с механизмом индукции транслокаций фактором RAG½. Фактор AID работает сайт-специфически и в норме редактирует гипервариабельные участки генов иммуноглобулинов, но иногда может происходить неспецифическое связывание, и мутагенез проходит в других генах. Результатом этого являются разрыв в соседних хромосомах и слияние их системами репарации ДНК [46]. Наибольшая активность AID наблюдается при нахождении клетки в герминальном центре. Предполагается, что B-лимфоцит, имеющий t (14;18), но способный выполнять программу развития нормальной B-клетки, мигрирует во вторичный фолликул. AID в случае ошибок осуществляет транслокацию между локусами, содержащими гены MYC и IGH. Таким образом, в клетке происходит две транслокации. Возможность наличия опосредованного RAG½ механизма транслокации между MYC и IGH в свете новых данных в области биологии AID, считается маловероятной [49]. При double-hit-лимфоме часто встречаются перестройки гена MYC в локус легких цепей иммуноглобулина и в гены не-IG такие, как BCL6, BCL11A, PAX5 и IKAROS [50]. Вместе с тем указанный механизм, очевидно, не единственный, так как, например, в опухолевых плазматических клетках, в которых завершен процесс соматической гипермутации и переключения класса антител, также может выявляться перестройка MYC/IGH [51]. Для BCL6+/MYC±double-hit-лимфомы достоверно неизвестна очередность возникновения хромосомных поломок. Предполагается, что фактор, ответственный за транслокации MYC и BCL6, является единственным и однократно действует на некоторой стадии развития B-клетки, приводя к одновременной поломке этих генов [21]. Следует отметить, что только половина транслокаций гена BCL6 вовлекает локус IG, в остальных случаях хромосомные партнеры могут быть совершенно разнообразными. Механизм синергизма BCL2 и MYC — результат защиты В-клеток от апоптоза, индуцируемого двухнитевыми разрывами ДНК. Синергизм воздействия BCL6 и MYC состоит в том, что устойчивая активация BCL6 приводит к индукции пролиферации за счет действия антиапоптотического сигнала. В работе N. Gebauer и соавт. [52] проиллюстрирован предполагаемый механизм синергизма онкогенов MYC и BCL2. Так, в случае BCL2+/MYC±double-hit-лимфомы с высокой частотой выявляются мутации в гене TP53, ингибирующие опосредованный P53 апоптоз в В-лимфоцитах. Данные мутации практически не наблюдаются при BCL6+/MYC±лимфомах. S. Aukema и соавт. [22] при сравнении BCL2+/MYC+ и BCL6+/MYC±double-hit-лимфом выявили, что в обоих вариантах имеются комплексные нарушения кариотипа. Авторы не обнаружили различий по распространенности IG— либо не-IG-партнера в хромосомной перестройке с участием гена MYC между данными типами лимфом и частоты мутаций в генах IGH, BCL6 и MYC. Распределение лимфоидных опухолей по молекулярным типам оказалось различным. Так, 96% BCL2+/MYC±double-hit-лимфом принадлежали к типу GCB, в то время как BCL6+/MYC+ были более гетерогенной группой (50% тип GCB, 29% тип ABC, 21% неклассифицируемые). Между BCL2+/MYC± и BCL6+/MYC±double-hit-лимфомами выявлены различия по GEP (до 120 различных генов), большинство из которых соответствовали кластеру, характеризующему дифференцировочный тип. Не обнаружено статистически значимых различий по уровню экспрессии гена MYC. Сравнивая между собой double-hit- и single-hit-лимфомы, авторы обнаружили различия в принадлежности опухолей к определенному молекулярному типу: так, double-hit-лимфомы в 83% случаев классифицированы как относящиеся к типу GCB. Группа single-hit-лимфом оказалась гетерогенной: 52% соответствовали типу GCB, 29% — типу ABC и 19% не отвечали критериям обоих молекулярных типов [22]. В заключение следует подчеркнуть, что при лимфомах любого типа мутагенез не прекращается, так как их геном нестабилен, а системы по запуску апоптоза действуют неэффективно. Со временем клетки накапливают все больше мутаций. Прогноз ухудшается, если происходят мутации в генах, контролирующих пролиферацию (CCND1/3) и модулирующих апоптоз (TP3) [53]. Накопление этих мутаций является не причиной, а следствием произошедшей ранее трансформации.

Лечение. ВНЛ, особенно ее варианты double-hit- и triple-hit-лимфомы, характеризуются агрессивным течением заболевания и плохим ответом на терапию. Летальность при single-hit-лимфоме в большинстве случаев обусловлена прогрессированием заболевания. Более 50% больных умирают в течение полугода от момента установления диагноза вне зависимости от варианта химиотерапевтического лечения [14]. Результаты лечения по разным протоколам представлены в табл. 2. В настоящее время многие исследователи из разных стран мира уделяют особое внимание поиску подходов к терапии double-hit- и triple-hit-лимфом. Как видно из табл. 2, вначале исследователи предпринимали попытки лечения больных CHOP-подобными курсами с/без ритуксимаба. В дальнейшем пациентов с double-hit-лимфомой включали в интенсивные протоколы, применяемые для лечения ЛБ. В последние годы вектор лечения больных, у которых удалось достигнуть ремиссии, смещается в сторону ауто-/алло-ТСК. Существенным ограничением для интенсификации терапии и выполнения ауто-/алло-ТСК служит возраст пациентов. В отличие от взрослых больных ЛБ с медианой возраста 25—30 лет у пациентов с ВНЛ она существенно выше и составляет 55—65 лет. N. Johnson и соавт. [14] показали, что добавление ритуксимаба может улучшить результаты лечения пациентов с BCL2+/MYC±double-hit-лимфомой — медиана ОВ 1,4 года против 0,4 года для R-CHOP (n=11) и CHOP (n=23) соответственно (p=0,05). В исследовании S. Le Gouill [12], включающем 16 пациентов, ритуксимаб не улучил результаты лечения double-hit-лимфомы. Результаты лечения по программе R-EPOCH оказались лучше, чем при использовании курсов R-CHOP и интенсивных протоколов [20]. В то же время выбор программы индукции не влияет на выживаемость, если после индукции не выполняется трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Выполнение ТСК в первой ремиссии статистически значимо улучшает ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) [20]. У больных, не достигших ремиссии, ТСК не улучшает ОВ в сравнении с больными, не достигшими ремиссии, которым ТСК не выполнялась [20]. Очень интересным представляется исследование M. Greenwood и соавт. [17], в которое включены 18 пациентов с химиочувствительной BCL2+/MYC±double-hit-лимфомой моложе 70 лет в удовлетворительном соматическом состоянии. Средний возраст пациентов составил 57 лет. У 9 больных ТСК не выполнялась, 9 пациентам выполнена аллогенная алло-ТСК периферической крови: 5 — родственная, 4 — неродственная. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и стадии заболевания. Трехлетняя О.В. в группе алло-ТСК и в группе без ТСК составила 78 и 19% соответственно (р=0,014), трехлетняя ВБП — 76 и 22% (р=0,015) [17]. Стоит отметить, что в исследование включались только пациенты, у которых удалось достигнуть ремиссии после проведения индукционной химиотерапии, что часто представляет большие сложности для больных double-hit-лимфомой.

Таблица 2. Результаты лечения double-hit-лимфомы Примечание. * — в скобках указан период наблюдения в годах). н/д — нет данных; ауто-/алло-ТСК — трансплантация аутологичных/аллогенных стволовых клеток; ПХТ — полихимиотерапия; БСВ — «бессобытийная» выживаемость; ОВ — общая выживаемость.

По данным N. Johnson и соавт. [14], высокодозная химиотерапия с/без ауто-ТСК не обеспечивала повышение ОВ пациентов. Следует отметить, что в данном исследовании индукционная терапия включала курсы CHOP±R, которые, вероятно, нельзя считать оптимальными для достижения ремиссии.

Прогностические факторы. К неблагоприятным прогностическим факторам относят высокий IPI [14, 23], наличие более 2 экстранодальных очагов поражения [41], вовлечение костного мозга [14, 41] и/или ЦНС [41], повышение активности ЛДГ [41], гистологическую картину, промежуточную между ДВККЛ и ЛБ [14], транслокацию MYC/IG [14, 54], отсутствие экспрессии белка BCL2 (clone 124) [14, 41]. В исследовании N. Johnson и соавт. [14] выявлена статистически значимая закономерность в сочетании морфологической картины ДВККЛ с перестройкой MYC вне локуса IG и отсутствием экспрессии белка BCL2. По данным A. Petrich [20] и S. Li [41], морфологический вариант double-hit-лимфомы не являлся прогностически значимым фактором. В то же время морфологическая картина ВНЛ по сравнению с морфологической картиной ДВККЛ часто сочетается с вовлечением костного мозга и транслокацией MYC/IG (p=0,001) [14]. При высоком IPI в большинстве случаев выявляют поражение костного мозга [14]. Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток, экспрессия CD10, наличие дополнительных хромосомных аномалий, включая перестройку 3q27, делецию 17p13 или 1p36 не влияют на ОВ и БСВ. В исследовании N. Johnson и соавт. [14] получена одинаковая ОВ у пациентов с de novo BCL2+/MYC±double-hit-лимфомой и у больных с ФЛ в анамнезе, у которых MYC выявлен в прогрессии заболевания. Аналогичные данные опубликованы А. Petrich и соавт. [20] в большом многоцентровом исследовании, включающем 106 пациентов. В то же время по данным S. Li [41], медиана ОВ у пациентов double-hit-лимфомой с ФЛ в анамнезе составила 7,8 мес по сравнению с 48 мес у больных de novo double-hit-лимфомой. В наиболее крупном многоцентровом исследовании A. Petrich и соавт. [20] единственным фактором, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом, являлась химиочувствительность опухоли. Наличие первично-резистентной double-hit-лимфомы было главным фактором неблагоприятного прогноза заболевания.

В работах S. Aukema и соавт. [22] и А. Valera [55] показано, что результаты терапии больных single-hit-лимфомой и double-hit-лимфомой одинаково неудовлетворительные [55]. Это противоречит данным, полученным N. Johnson и соавт. [14], где наличие single-hit-лимфомы не являлось фактором неблагоприятного прогноза. Это можно объяснить тем, что в исследованиях S. Aukema и соавт. [22] и А. Valera [55] все случаи «single-hit»-лимфомы оценены по GEP, исключены больные с мЛБ, в то время как в работе N. Johnson и соавт. [14] в исследуемую выборку могли попасть пациенты мЛБ с благоприятным прогнозом. S. Li и соавт. [41] отметили, что опухоли с перестройкой IG/BCL2 и дополнительным сигналом от локуса гена MYC либо с перестройкой MYC в сочетании с амплификацией гена BCL2 имеют такой же плохой прогноз, как и больные BCL2+/MYC±double-hit-лимфомы. По данным S. Aukema [21, 22] создается впечатление, что BCL6+/MYC±double-hit-лимфома обладает худшим прогнозом в сравнении с BCL2+/MYC±double-hit-лимфомой. Результаты, полученные N. Tomita и соавт. [13], свидетельствуют, что ОВ у больных triple-hit-лимфомой ниже, чем у пациентов с double-hit-лимфомой.

Таким образом, ВНЛ представляет собой гетерогенную группу высоко агрессивных лимфом с множественными экстранодальными поражениями, частым вовлечением костного мозга и ЦНС. Прогностически наиболее неблагоприятным вариантом ВНЛ является double-hit-лимфома. Учитывая отличные от ЛБ и ДВККЛ подходы к терапии, крайне важным следует признать установление диагноза ВНЛ. Помимо характерной клинической картины необходимо учитывать морфологическую картину, иммунофенотип опухолевых клеток, данные цитогенетического исследования (СЦИ + FISH). Ввиду низкой распространенности и агрессивного течения ВНЛ в настоящий момент не существует унифицированных подходов к терапии. Учитывая низкой распространенности ВНЛ, необходимо проведение больших многоцентровых исследований для определения оптимального подхода к терапии, особенно double-hit-лимфом. Представляется более перспективным проведение интенсивной химиотерапии с ТСК, однако пока результаты исследований статистически недостоверны.

Список литературы:

  1. Kluin P.M., Harris N.L., Stein H., Leoncini L., Raphael M., Campo E., Jaffe E.S. B-cell lymphoma, unclassifiable with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma in Who Classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues, ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris, E.S. Jaffe, S.A. Pileri, H. Stein, J. Thiele, J.W. Vardiman. Lyon: International Agency for Reaearch on Cancer 2008; 265—266.
  2. Jaffe E.S., Pittaluga S. Aggressive B-cell lymphomas: a review of new and old entities in the WHO classification. Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 506—514.
  3. Hasserjian R.P., Ott G., Elenitoba-Johnson K.S., Balague-Ponz O., de Jong D., de Leval L. Commentary on the WHO classification of tumors of lymphoid tissues (2008): «Gray zone» lymphomas overlapping with Burkitt lymphoma or classical Hodgkin lymphoma. J Hematopathol 2009; 2: 89—95.
  4. Hummel M., Bentink S., Berger H., Klapper W., Wessendorf S., Barth T.F., Bernd H.W., Cogliatti S.B., Dierlamm J., Feller A.C., Hansmann M.L., Haralambieva E., Harder L., Hasenclever D., Kühn M., Lenze D., Lichter P., Martin-Subero JI., Möller P., Müller-Hermelink H.K., Ott G., Parwaresch R.M., Pott C., Rosenwald A., Rosolowski M., Schwaenen C., Stürzenhofecker B., Szczepanowski M., Trautmann H., Wacker H.H., Spang R., Loeffler M., Trümper L., Stein H., Siebert R. Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas Network Project of the Deutsche Krebshilfe. A Biologic Definition of Burkitt’s Lymphoma from Transcriptional and Genomic Profiling. N Engl J Med 2006; 354: 2419—2430.
  5. Motlló C., Grau J., Juncà J., Ruiz N., Mate J.L., Orna E., Navarro J.T., Vives S., Sancho J.M., Esteban D., Granada I., Feliu E., Ribera J.M., Millá F. Translocation (3;8)(q27;q24) in two cases of triple hit lymphoma. Cancer Genet Cytogenet 2010; 203(2): 328—332.
  6. Seegmiller A.C., Garcia R, Huang R., Huang R., Maleki A., Karandikar N.J., Chen W. Simple karyotype and bcl-6 expression predict a diagnosis of Burkitt lymphoma and better survival in IG-MYC rearranged high-grade B-cell lymphomas. Modern Pathol 2010; 23: 909—920.
  7. Yamamoto K., Matsuoka H., Yakushijin K., Miyata Y., Okamura A., Kawano S., Matsuoka H., Minami H. A novel five-way translocation, t(3;9;13;8;14)(q27;p13;q32;q24;q32), with concurrent MYC and BCL6 rearrangements in a primary bone marrow B-cell lymphoma. Cancer Genet 2011; 204: 501—506.
  8. Ahn J.Y., Seo Y.H., Park P.W., Kim K.H., Park M.J., Jeong J.H., Park S.H., Song Y.H. A case of B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma in a Korean child. Ann Lab Med 2012; 32 (2): 162—166.
  9. Lu B., Zhou C., Yang W., Huang H., Gao Z., He Y., Liu H., Zhou X., Gong L. Morphological, immunophenotypic and molecular characterization of mature aggressive B-cell lymphomas in Chinese pediatric patients. Leuk Lymphoma 2011; 52 (12): 2356—2364.
  10. Pervez S., Raza M.Q., Mirza A., Pal A. Strong BCL2 expression in Burkitt lymphoma is not uncommon in adults. Indian J Pathol Microbiol 2011; 54 (2): 290—293.
  11. Kanungo A., Medeiros L.J., Abruzzo L.V., Lin P. Lymphoid neoplasms associated with concurrent t(14;18) and 8q24/c-MYC translocation generally have a poor prognosis. Modern Pathol 2006; 19: 25—33.
  12. Le Gouill S., Talmant P., Touzeau C., Moreau A., Garand R., Juge-Morineau N., Gaillard F., Gastinne T., Milpied N., Moreau P., Harousseau J.L., Avet-Loiseau H. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC rearrangement. Haematologica 2007; 92: 1335—1342.
  13. Tomita N., Tokunaka M., Nakamura N., Takeuchi K., Koike J., Motomura S., Miyamoto K., Kikuchi A., Hyo R., Yakushijin Y., Masaki Y., Fujii S., Hayashi T., Ishigatsubo Y., Miura I. Clinicopathological features of lymphoma/leukemia patients carrying both BCL2 and MYC translocations. Haematologica 2009; 94 (7): 935—943.
  14. Johnson N.A., Savage K.J., Ludkovski O., Ben-Neriah S., Woods R., Steidl C., Dyer M.J., Siebert R., Kuruvilla J., Klasa R., Connors J.M., Gascoyne R.D., Horsman D.E. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood 2009; 114: 2273—2279.
  15. Niitsu N., Okamoto M., Miura I., Hirano M. Clinical features and prognosis of de novo diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC translocations. Leukemia 2009; 23: 777—783.
  16. Snuderl M., Kolman O.K., Chen Y.B., Hsu J.J., Ackerman A.M., Dal Cin P., Ferry J.A., Harris N.L., Hasserjian R.P., Zukerberg L.R., Abramson J.S., Hochberg E.P., Lee H., Lee A.I., Toomey C.E., Sohani A.R. B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2010; 34 (3): 327—340.
  17. Greenwood M., Armytage T., Fay K., Coyle L., Kerrdge I., Arthur C., McIlroy K., MacKinlay N., Ward C., Stevenson W. Outcomes of allogeneic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma with concurrent MYC and BCL2 translocations: a single center retrospective analysis. Hematol Oncol 2013; 3 (Suppl. 1): 103.
  18. Oki Y., Noorani M., Davis R.E., Davis R.E., Neelapu S.S., Ma L., Ahmed M., Rodriguez M.A., Hagemeister F.B., Fowler N., Wang M., Fanale M.A., Nastoupil L., Samaniego F, Lee H.J., Dabaja B.S., Pinnix C.C., Medeiros L.J., Nieto Y., Khouri I., Kwak L.W., Turturro F., Romaguera J.E., Fayad L.E., Westin J.R. Double hit lymphoma: M.D. Anderson Experince. Blood 2013; 122 (21): 1776.
  19. Sun H., Savage K., Karsan A. Outcome of patients wits double-hit lymphomas treated with CODOX-M/IVAC + R followed by hematopoietic stem cell transplantation in British Columbia. Blood 2013; 122 (21): 1788.
  20. Petrich A.M., Gandhi M., Jovanovic B., Castillo J.J., Rajguru S., Yang D.T., Shah K.A., Whyman J.D., Lansigan F., Hernandez-Ilizaliturri F.J., Lee L.X., Barta S.K., Melinamani S., Karmali R., Adeimy C., Smith S., Dalal N., Nabhan C., Peace D., Vose J., Evens A.M., Shah N., Fenske T.S., Zelenetz A.D., Landsburg D.J., Howlett C., Mato A., Jaglal M., Chavez J.C., Tsai J.P., Reddy N., Li S., Handler C, Flowers C.R., Cohen J.B., Blum K.A., Song K., Sun H.L, Press O., Cassaday R., Jaso J., Medeiros L.J., Sohani A.R., Abramson J.S. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood 2014; 124 (15): 2354—2361.
  21. Aukema S.M., Siebert R., Schuuring E., van Imhoff G.W., Kluin-Nelemans H.C., Boerma E.J., Kluin P.M. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2011; 117 (8): 2319—2931.
  22. Aukema S.M., Kreuz M., Kohler C.W., Rosolowski M., Hasenclever D., Hummel M., Küppers R., Lenze D., Ott G., Pott C., Richter J., Rosenwald A., Szczepanowski M., Schwaenen C., Stein H., Trautmann H., Wessendorf S., Trümper L., Loeffler M., Spang R., Kluin P.M., Klapper W., Siebert R. Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas Network Project. Biological characterization of adult MYC-translocation-positive mature B-cell lymphomas other than molecular Burkitt lymphoma. Haematologica 2014; 99 (4): 726—735.
  23. Kobayashi T., Tsutsumi Y., Sakamoto N., Nagoshi H., Yamamoto-Sugitani M., Shimura Y., Mizutani S., Matsumoto Y., Nishida K., Horiike S., Asano N., Nakamura S., Kuroda J., Taniwaki M. Double-hit Lymphomas Constitute a Highly Aggressive Subgroup in Diffuse Large B-cell Lymphomas in the Era of Rituximab. Jpn J Clin Oncol 2012; 42 (11): 1035—1042.
  24. De Jong D., Voetdijk B.M., Beverstock G.C., van Ommen G.J., Willemze R., Kluin P.M. Activation of the c-myc oncogene in a precursor-B-cell blast crisis of follicular lymphoma, presenting as composite lymphoma. N Engl J Med 1988; 318: 1373—1378.
  25. Dunphy C.H., van Deventer H.W., Carder K.J., Rao K.W., Dent G.A. Mature B-cell acute lymphoblastic leukemia with associated translocations (14;18)(q32;q21) and (8;9)(q24;p13). A Burkitt variant? Arch Pathol Lab Med 2003; 127: 610—613.
  26. Fiedler W., Weh H.J., Zeller W., Fonatsch C., Hillion J., Larsen C., Wörmann B., Hossfeld D.K. Translocation (14;18) and (8;22) in three patients with acute leukemia/lymphoma following centrocytic/centroblastic non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol 1991; 63: 282—287.
  27. Galteland E., Sivertsen E.A., Svendsrud D.H., Smedshammer L., Kresse S.H., Meza-Zepeda L.A., Myklebost O., Suo Z., Mu D., Deangelis P.M., Stokke T. Translocation t(14;18) and gain of chromosome 18/BCL2: effects on BCL2 expression and apoptosis in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. Leukemia 2005; 19: 2313—2323.
  28. Kanagal-Shamanna R., Medeiros .LJ., Lu G., Lu G., Wang S.A., Manning J.T., Lin P., Penn G.M., Young K.H., You M.J., Vega F., Bassett R., Miranda R.N. High-grade B cell lymphoma, unclassifiable, with blastoid features: an unusual morphological subgroup associated frequently with BCL2 and/or MYC gene rearrangements and a poor prognosis. Histopathology 2012; 61 (5): 945—954.
  29. da Cunha Santos G., Ko H.M., Saieg M.A., Boerner S.L., Lai S.W., Bailey D., Geddie W.R. Cytomorphologic findings of B-cell lymphomas with concurrent IGH/BCL2 and MYC rearrangements (dual-translocation lymphomas). Cancer Cytopathol 2011; 119 (4): 254—262.
  30. Harrington A.M., Olteanu H., Kroft S.H., Eshoa C. The unique immunophenotype of double-hit lymphomas. Am J Clin Pathol 2011; 135 (4): 649—650.
  31. Wu D., Wood B.L., Dorer R., Fromm J.R. «Double-Hit» mature B-cell lymphomas show a common immunophenotype by flow cytometry that includes decreased CD20 expression. Am J Clin Pathol 2010; 134 (2): 258—265.
  32. Yamazaki T., Ohno H. Double-hit lymphoma with t(8;14)(q24;q32) and t(12;14)(q24;q32) chromosomal translocations. Intern Med 2011; 50 (21): 2659—2662.
  33. Bloomfield C.D., Arthur D.C., Frizzera G., Levine E.G., Peterson B.A., Gajl-Peczalska K.J. Nonrandom chromosome abnormalities in lymphoma. Cancer Res 1983; 43 (6): 2975—2984.
  34. Yunis J.J., Oken M.M., Theologides A., Howe R.B., Kaplan M.E. Recurrent chromosomal defects arefound in most patients with non-Hodgkin’s-lymphoma. Cancer Genet Cytogenet 1984; 13 (1): 17—28.
  35. Offit K., Jhanwar S.C., Ladanyi M., Filippa D.A., Chaganti R.S. Cytogenetic analysis of 434 consecutively ascertained specimens of non-Hodgkin’s lymphoma: correlations between recurrent aberrations, histology, and exposure to cytotoxic treatment. Genes Chromosomes Cancer 1991; 3 (3): 189—201.
  36. Siebert R. Mature B- and T-cell neoplasms and Hodgkin lymphomas. In: Heim S., Mitelman F. Cancer Cytogenetics. New York, NY: Wiley-Blackwell 2009.
  37. Siebert R., Rosenwald A., Staudt L.M., Morris S.W. Molecular features of B-cell lymphoma. Curr Opin Oncol 2001; 13 (5): 316—324.
  38. Carè A., Cianetti L., Giampaolo A., Sposi N.M., Zappavigna V., Mavilio F., Alimena G., Amadori S., Mandelli F., Peschle C. Translocation of c-myc into the immunoglobulin heavy-chain locus in human acute B-cell leukemia. A molecular analysis. EMBO J 1986; 5 (5): 905—911.
  39. Marcu K.B., Harris L.J., Stanton L.W., Erikson J., Watt R., Croce C.M. Transcriptionally active c-myc oncogene is contained within NIARD, a DNA sequence associated with chro- mosome translocations in B-cell neoplasia. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 519—523.
  40. Horn H., Schmelter C., Leich E., Salaverria I., Katzenberger T., Ott M.M., Kalla J., Romero M., Siebert R., Rosenwald A., Ott G. Follicular lymphoma grade 3b is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica 2011; 96 (9): 1327—1348.
  41. Li S., Lin P., Fayad L.E., Lennon P.A., Lennon P.A., Miranda R.N., Yin C.C., Lin E., Medeiros L.J. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH@BCL2/t(14;18)(q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology, germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome. Mod Pathol 2012; 25 (1): 145—156.
  42. Nagel I., Akasaka T., Klapper W., Gesk S., Böttcher S., Ritgen M., Harder L., Kneba M., Dyer M.J., Siebert R. Identification of the gene encoding cyclin E1 (CCNE1) as a novel IGH translocation partner in t(14;19)(q32;q12) in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2009; 94 (7): 1020—1023.
  43. Au W.Y., Horsman D.E., Ohno H., Klasa R.J., Gascoyne R.D. Bcl-3/IgH translocation (14;19)(q32;q13) in non-Hodgkin’s lymphomas. Leuk Lymphoma 2002; 43(4): 813—816.
  44. De Jong D., Voetdijk B.M., Beverstock G.C., van Ommen G.J., Willemze R., Kluin P.M. Activation of the c-myc oncogene in a precursor-B-cell blast crisis of follicular lymphoma, presenting as composite lymphoma. N Engl J Med 1988; 318 (21): 1373—1378.
  45. Tsai A.G., Lu H., Raghavan S.C., Muschen M., Hsieh C.L., Lieber M.R. Human chromosomal translocations at CpG sites and a theoretical basis for their lineage and stage specificity. Cell 2008; 135 (6): 1130—1142.
  46. Xu Z., Zan H., Pone E.J., Mai T., Casali P. Immunoglobulin class-switch DNA recombination: induction, targeting and beyond. Nat Rev Immunol 2012; 12 (7): 517—531.
  47. Boerma E.G., Siebert R., Kluin P.M., Baudis M. Translocations involving 8q24 in Burkitt lymphoma and other malignant lymphomas: a historical review of cytogenetics in the light of today’s knowledge. Leukemia 2009; 23 (2): 225—234.
  48. Jankovic M., Robbiani D.F., Dorsett Y., Eisenreich T., Xu Y., Tarakhovsky A., Nussenzweig A., Nussenzweig M.C. Role of the translocation partner in protection against AID-dependent chromosomal translocations. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (1): 187—192.
  49. Ramiro A.R., Jankovic M., Eisenreich T., Difilippantonio S., Chen-Kiang S., Muramatsu M., Honjo T., Nussenzweig A., Nussenzweig M.C. AID is required for c-myc/IgH chromosome translocations in vivo. Cell 2004; 118 (4): 431—438.
  50. Slack G.W., Gascoyne R.D. MYC and aggressive B-cell lymphoma. Adv Anat Pathol 2011; 18: 219—228.
  51. Korac P. «Double hit» lymphoma or secondary MYC translocation lymphoma? Periodicum biologorum 2012; 114 (4), 527—537.
  52. Gebauer N., Bernard V., Gebauer W., Thorns C., Feller A.C., Merz H. TP53 mutations are frequent events in double-hit B-cell lymphomas with MYC and BCL2 but not MYC and BCL6 translocations. Leuk Lymphoma 2014, May 7 [epub ahead of print]
  53. Vaque J.P., Martenez N., Batlle-Lopez A., Pérez C., Montes-Moreno S., Sánchez-Beato M., Piris M.A. B-cell lymphoma mutations: improving diagnostics and enabling targeted therapies. Haematologica 2014; 99 (2): 222—231.
  54. Pedersen M.Ø., Gang A.O., Poulsen T.S., Knudsen H., Lauritzen A.F., Nielsen S.L., Gang U.O., Nørgaard P. Double-hit BCL2/MYC translocations in a consecutive cohort of patients with large B-cell lymphoma — a single centre’s experience Eur J Haematol 2012; 89 (1): 63—71.
  55. Valera A., López-Guillermo A., Cardesa-Salzmann T., Climent F., González-Barca E., Mercadal S., Espinosa I., Novelli S., Briones J., Mate J.L., Salamero O., Sancho J.M., Arenillas L., Serrano S., Erill N., Martínez D., Castillo P., Rovira J., Martínez A., Campo E., Colomo L., Grup per l’Estudi dels Limfomes de Catalunya i Balears (GELCAB). MYC Protein Expression And Genetic Alterations Have Prognostic Impact In Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Immunochemotherapy. Haematologica 2013; 98 (10): 1554—1562.