АГ — артериальная гипертония

БТ — базисная терапия

ГА — гонартроз

иИЛ-1 — ингибитор интерлейкина-1

ИЛ-1 — интерлейкин-1

КЖ — качество жизни

КС — коленные суставы

ЛТ — лазерная терапия

НИЛИ — низкоинтенсивное лазерное излучение

НЛОК — надвенное лазерное облучение крови

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОА — остеоартроз

РА — ревматоидный артрит

COMP — олигомерный матриксный белок хряща

Согласно проекту рекомендаций по лечению ревматоидного артрита (РА) общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» — АРР (2014) основной целью фармакотерапии РА является не только достижение ремиссии заболевания, но и снижение риска развития сочетанных заболеваний, ухудшающих качество жизни (КЖ) пациентов и прогноз заболевания [1]. Наряду с неуклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов сопутствующие РА коморбидные состояния являются одной из ведущих причин увеличения риска развития инвалидности и смерти больных РА [2].

В исследовании Н.М. Никитиной и соавт. [3] наличие коморбидных (сочетанных) заболеваний у больных РА выявлено в 67,2 и 86,6% случаев в разные годы наблюдения. Среди заболеваний, по результатам анализа, преобладала артериальная гипертония (АГ), заболевания желудочно-кишечного тракта и остеоартроз (ОА).

Воспалительный процесс часто приводит к повреждениям тканей сустава и последующему развитию вторичного артроза, что, как правило, может являться результатом аутоиммунных заболеваний (например, РА). Хроническое течение РА с выраженной тенденцией к углубления деструкции суставов может приводить к развитию и прогрессированию вторичного ОА, что может способствовать приводить к ранней инвалидности и снижению КЖ пациентов [4].

В ходе исследований установлено, что интерлейкин (ИЛ)-1β входит в число ведущих медиаторов воспаления не только при РА, но и О.А. Корреляционный анализ выявил зависимость активности заболевания от уровня ИЛ-1β в синовиальной ткани, при этом концентрация последнего значительно повышена [5, 6].

Одним из препаратов, оказывающих ингибирующее действие на выработку и активность ИЛ-1, является диацереин — ацетилированная форма реина. J. Martell-Pelletier и соавт. [7, 8] доказали ингибирующее действие диацереина и его активного метаболита реина не только на уровень синтеза ИЛ-1, но и на экспрессию рецепторов к цитокину на поверхности хондроцитов при О.А. Диацереин включен в рекомендации EULAR (European League Against Rheumatism) 2003 г. по лечению больных ОА [9].

В проекте рекомендаций АРР РА рассматривается как мультидисциплинарная проблема, что предусматривает привлечение не только ревматологов, врачей общей практики и кардиологов, но и физиотерапевтов к ведению пациентов с РА [1]; это объясняется использованием как медикаментозных, так и немедикаментозных методов лечения.

В практической медицине в последние два десятилетия появилось новое направление — лазерная медицина, которая прочно вошла во все медицинские специальности, а лазерная терапия (ЛТ) признается как эффективный метод лечения самых различных заболеваний [10—12]. Данный метод широко используется в дополнение к лекарственной терапии. Назначение Л.Т. при РА определяется активностью процесса, выраженностью суставного синдрома и состоянием пациента, как и при О.А. Лечение с использованием ЛТ особенно показано в острую фазу воспаления при синовите сустава [13, 14].

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных вторичным ОА c учетом сочетанных заболеваний путем применения ингибитора ИЛ-1 (иИЛ-1) и ЛТ на фоне базисного лечения.

Обследовали и пролечили 248 пациентов РА с вторичным ОА (табл. 1), 217 (87,5%) женщин и 31 (12,5%) мужчин с I и II степенью активности заболевания по DAS28, проходивших стационарное лечение в ревматологическом отделении Воронежской городской клинической больницы № 20.

Диагноз РА устанавливали на основании критериев Американской ревматологической ассоциации (АРА) 1987 г. при выполнении пациентом более 4 критериев [15] и EULAR 2010 г. [16].

Клиническая характеристика больных вторичным ОА при РА представлена в табл. 2. Среди сочетанных заболеваний за исключением вторичного ОА, который имелся у 100% пациентов, в большинстве случаев наблюдались заболевания сердечно-сосудистой системы: гиперхолестеринемия (48%) и АГ (38,3%). Кроме того, из сопутствующих заболеваний костно-мышечной системы в 20% случаев выявлен вторичный остеопороз (см. табл. 2).

Исследование соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава Р.Ф. № 226 от 19.06.2003.

Критерии исключения из исследования: противопоказания к назначению метотрексата, диацереина в эффективных терапевтических дозах, тяжелые активные инфекции (туберкулез, активный вирусный гепатит), III степень активности основного заболевания по DAS28, наличие противопоказаний к проведению ЛТ.

В зависимости от получаемой терапии больных разделили на 4 сопоставимые группы. В 1-ю (основную) группу вошли 62 пациента вторичным ОА при РА, получавшие на фоне базисной терапии (БТ) иИЛ-1 в сочетании с низкоинтенсивным лазерным излучением (НИЛИ); 2-ю группу составили 60 больных РА с вторичным ОА, которые принимали диацереин на фоне медикаментозной базисной терапии, в 3-ю группу включили 62 больных РА с вторичным ОА, у которых тактика лечения складывалась из медикаментозной терапии в сочетании с НИЛИ, и в 4-ю (контрольную) группу вошли 64 больных вторичным ОА при РА, получавших только медикаментозную БТ.

БТ проводили в соответствии с рекомендациями по лечению РА АРР и Европейской антиревматической лиги [17, 18] с учетом стратегии «лечение до достижения цели» [20]. Все пациенты получали метотрексат в дозе 10—20 мг/нед. При лечении вторичного ОА у больных РА использовали следующий терапевтический подход: пациенты в течение 6 мес принимали диацереин (артрокер, Индия) по 50 мг (1 капсула) 2 раза в день утром и вечером после еды на фоне БТ основного заболевания. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) использовались при необходимости.

Больные РА с вторичным ОА 1-й и 3-й групп, помимо медикаментозной терапии, получали комбинированную ЛТ методом надвенного лазерного облучения крови (НЛОК) и накожного облучения последовательно по полям коленных суставов (КС) по методикам В.А. Буйлина, С.В. Москвина [10, 11, 13]. ЛТ проводили полупроводниковым лазерным оптическим аппаратом «Мустанг 2000» с излучающей головкой ЛО1.

Для накожного излучения использовали инфракрасное импульсное лазерное излучение с длиной волны 0,89 мкм. Частота импульсов составляла 80—1500 Гц, импульсная мощность 5 Вт, длительность экспозиции на поле 1—2 мин, за один сеанс суммарное время излучения не превышало 15 мин. При НЛОК воздействие осуществляли через кожный покров и стенку венулы сосудистого пучка в области локтевой ямки, строго перпендикулярно облучаемому крупному кровеносному сосуду по контактной стабильной методике. НЛОК проводили с использованием аппарата ЛТ «Матрикс ВЛОК» с излучающей головкой КЛ-ВЛОК; красное лазерное излучение c мощностью 1,5—2 мВт, длиной волны 0,63 мкм. Продолжительность процедуры по 1 мин слева и справа. Курс Л.Т. состоял из 14 ежедневных процедур.

Эффективность лечения оценивали по динамике по шкале KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score), индекса активности заболевания DAS28, уровня олигомерного матриксного белка хряща (COMP), ИЛ-1β в сыворотке крови больных вторичным ОА при РА.

Уровень ИЛ-1β и COMP определяли с использованием готовых коммерческих наборов. Последний — «Human COMP ELISA» (Объединенное Королевство) — основан на «сандвич»-методе иммуноферментного анализа с применением моноклональных антител двух различных специфичностей и предназначен для количественного определения COMP в сыворотке человека.

Для анализа данных использовали статистический пакет Statistica 10 фирмы «StatSoft», результаты в данной работе представлены как средние ± стандартная ошибка. Исходно данные обрабатывали с помощью традиционных методик описательной статистики с расчетом средних величин, стандартного отклонения, стандартной ошибки. Для проверки соответствия полученных выборок нормальному закону распределения проводили их анализ с помощью графического метода построения гистограмм, критериев Колмогорова—Смирнова и Лилиенфорса, а также определения асимметрии, эксцесса и их стандартных ошибок. Графически полученные результаты представлены как диаграммы с указанием 95% доверительных интервалов.

В результате оценки функции КС по шкале KOOS через 3 и 6 мес лечения отмечена статистически значимая динамика во всех группах сравнения по отношению к исходным значениям. Наиболее выраженные статистически значимые преимущества отмечены в 1-й и 2-й группах больных через 6 мес лечения, которые получали диацереин на фоне БТ (рис. 1). Таким образом, динамика оценок по шкале KOOS применительно к функциональному состоянию КС у больных вторичным ОА при РА свидетельствует, что наиболее выраженный положительный результат через 6 мес лечения достигнут во всех сравниваемых группах, при этом позитивная тенденция отмечена во время визита пациентов через 3 мес. По результатам сравнительного анализа, применение иИЛ-1 на фоне БТ имеет преимущество и улучшает функциональное состояние КС по данным оценок по шкале KOOS.

На рис. 2, 3, 4, 5 представлена динамика лабораторных показателей и индекса активности заболевания DAS28 под влиянием 3- и 6-месячного курса лечения в сравниваемых группах больных вторичным ОА при Р.А. Основной показатель эффективности лечения основного заболевания — оценка по шкале DAS28 дает возможность согласно критериям EULAR оценить не только ремиссию, но и степень достигнутого результата; этот показатель также оценивали через 3 и 6 мес лечения.

Наряду с другими показателями максимальные результаты зарегистрированы через 6 мес лечения. Статистически высокозначимые различия до и после лечения отмечены во всех группах. Использование иИЛ-1 при лечении вторичного ОА у больных РА в комплексе с НИЛИ на фоне БТ в 1-й группе больных позволило добиться снижения активности заболевания по DAS28 со статистически значимым отличием не только от исходных значений, но и от результатов лечения в 3-й и 4-й группах (p<0,001). Статистически значимые отличия от оценок DAS28 в 2-й и 4-й группах больных выявлены и в группе больных, получавших иИЛ-1 в комплексе с БТ (p<0,001). По результатам оценки DAS28, включение ЛТ в комплексное лечение больных 1-й группы по сравнению с получавшими иИЛ-1 на фоне БТ во 2-й группе имело только незначительное статистически незначимое преимущество, отмеченное через 3 мес лечения. Статистически значимые различия применения курса ЛТ с БТ в 3-й группе больных по сравнению с пациентами 4-й группы, получавших в течение 6 мес метотрексат, не отмечено (см. рис. 2, 3).

Сходная положительная динамика в отношении интегральной оценки активности DAS28 обнаружена и в более ранний период — через 3 мес лечения (см. рис. 2, 3). Статистически значимые изменения индекса активности выявлены во всех группах по сравнению с исходным значением: в 1-й группе больных РА с вторичным ОА индекс DAS28 снизился с 3,68±0,08 до 2,45±0,06 балла (p<0,001); у больных 2-й группа, получавших диацереин на фоне БТ, отмечена сходная положительная динамика индекса с 3,45±0,11 до 2,51±0,07 балла (p<0,001). В 3-й и 4-й группах через 3 мес лечения индекс DAS 28 статистически достоверно снизился до 2,76±0,06 и 2,94±0,09 (p<0,01) по сравнению с исходным — 3,69±0,11 и 3,77±0,11 балла соответственно (см. рис. 2, 3).

При оценке уровня ИЛ-1 в динамике у больных вторичным ОА при РА выявлены статистически значимые изменения, особенно на фоне 6-месячного курса лечения во всех сравниваемых группах. Через 3 мес лечения в 4-й группе уровень ИЛ-1 достоверно снизился в 1,2 раза, а через 6 мес — в 1,3 раза. Вместе с тем в 3-й группе показатели изменились в 1,3 и 1,5 раза соответственно, что свидетельствует о преимуществах применения ЛТ в комплексе с Б.Т. Так, в 3-й группе изменения достигли следующих средних значений: 17,11±0,39 пг/мл (p<0,001) через 3 мес и 14,68±0,37 пг/мл (p<0,001) через 6 мес лечения при исходном уровне 22,15±0,26 пг/мл. Динамика в 4-й группе больных составила 18,02±0,22 пг/мл (p<0,001) и 16,27±0,28 пг/мл (p<0,001) по сравнению с исходным уровнем 21,88±0,24 пг/мл. При назначении иИЛ-1 наблюдалось статистически значимое выраженное снижение уровня ИЛ-1 в сыворотке крови у больных 1-й и 2-й групп уже через 3 мес лечения с 23,23±0,33 до 10,93±0,46 пг/мл (p<0,001) против 22,55±0,29 и 9,93±0,41 пг/мл (p<0,001), при этом максимальная динамика достигнута через 6 мес терапии до 6,68±0,37 (p<0,001) и 6,2±0,28 пг/мл (p<0,001) соответственно (рис. 4, а, б).

Анализ влияния терапии на концентрацию ИЛ-1 в сыворотке крови у больных РА с вторичным ОА отразил статистически значимую положительную динамику во всех группах, однако сравнительный анализ подтвердил выраженное преимущество у пациентов, получавших наряду с БТ иИЛ-1. Это выражалась в статистически высоко достоверных различиях между результатами 1-й и 2-й групп по сравнению с результатами в 3-й и 4-й (p<0,001). Максимальный эффект достигнут к концу 6-го месяца лечения. Вместе с тем статистически значимые различия между пациентами, которые наряду с традиционной терапией и диацереином прошли курс ЛТ, и пациентами, получавшими двухкомпонентную терапию (иИЛ-1 и БТ), не отмечено. При сравнении результатов 3-й и 4-й групп через 3 мес лечения статистически значимых различий не выявлено. И только к концу 6 мес лечения в 3-й группе больных отмечены статистически значимые преимущества по сравнению с 4-й группой (p=0,003). Целевые уровни ИЛ-1, установленные в группе контроля, удалось достигнуть только к концу 6-го месяца лечения у больных, получавших иИЛ-1 в комплексном лечении (см. рис. 4, б). В 3-й и 4-й группах больных различия с группой контроля статистически высоко значимы (p<0,001).

Максимальный положительный эффект при оценке уровня олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови зарегистрирован к концу 6-го месяца лечения, что проявлялось в статистически значимой положительной динамике изучаемого показателя во всех сравниваемых группах больных. Уровень COMP достоверно снизился в 1-й и 2-й группах практически в 2 раза, достигнув значений (16,92±0,8)·10² и (18,33±0,66)·10² нг/мл (p<0,001) против (20,96±0,8)·10² и (24,01±0,97)·10² нг/мл (p<0,001) в 3-й и 4-й группах пациентов, у которых динамика составила 1:1,6 и 1:1,3 соответственно. Удалось практически достигнуть целевых значений уровня COMP, различия между группой контроля и 1, 2 и 3-й группами статистически незначимы. В 4-й группе отмечены статистически значимые различия между уровнем COMP после лечения и показателем контроля (p<0,001) (см. рис. 5).

При оценке зависимости оценок по шкале KOOS и результатов исследования COMP, ИЛ-1 в сыворотке крови в сравниваемых группах выявлена статистически значимая обратная умеренная корреляция между изучаемыми показателями (табл. 3). Оценка уровней COMP и ИЛ-1 в сыворотке крови позволяет достоверно предположить возможное ухудшение функционального состояния КС у больных РА с вторичным ОА.

Особое внимание в настоящем нами уделено проблеме не только эффективности, но и безопасности используемых методов лечения больных вторичным ОА. В группах больных, получавших диацереин на фоне БТ, гепатотоксические реакции отсутствовали, однако 15 пациентов предъявляли жалобы на диарею, что явилось причиной отмены лекарственного препарата. У 10% пациентов, получавших БТ (3-я и 4-я группы), также наблюдались или прогрессировали диспепсические явления (тошнота, изжога, боль в эпигастрии), что может быть связано с дополнительным приемом НПВП.

Проблема поиска у больных ОА и РА биомаркеров, не только имеющих диагностическую ценность, прогностическое значение, но и позволяющих проводить оценку эффективности лечения, остается актуальной. Так, 6-месячный курс лечения больных вторичным ОА при РА наряду с клинической эффективностью (по динамике оценок по шкале KOOS и индекса DAS28) оказал положительное влияние на уровень COMP в сыворотке крови. Отмечена статистически значимая динамика уровня COMP по сравнению с исходным (p<0,001). Преимущества отмечены в 1-й и 2-й группах больных. Таким образом, можно рассматривать COMP в качестве биомаркера, который имеет диагностическую ценность у больных РА и ОА, свидетельствует о патологических процессах, происходящих в хрящевой ткани, и может быть широко использован в мониторинге эффективности лечения.

Ввиду актуальности проблемы M. Milenkovic и M. Djordievic [21] провели сравнительный анализ эффективности внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты в группах больных вторичным гонартрозом (ГА) при РА и первичным О.А. Через 6, 12 и 18 мес лечения авторы выявили преимущества клинической эффективности инъекций в группе больных ГА при РА по сравнению пациентами с первичным О.А. Таким образом, гиалуроновая кислота наиболее эффективна в лечении суставного синдрома у больных вторичным ГА при РА, способствуя клиническому улучшению течения основного заболевания [21].

В нашем исследовании мы использовали лекарственный препарат, применение которого патогенетически обоснованно не только в лечении вторичного ОА, но и в дополнение к БТ основного заболевания. Эффективность лечения оценивали с использованием современных маркеров мониторирования.

Терапевтический подход с использованием иИЛ-1 на фоне БТ в течение 6 мес имел статистически значимые преимущества в отношении снижения уровня ИЛ-1 в сыворотке крови и индекса DAS28 у больных вторичным ОА на фоне коморбидной патологии. Включение курса низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексное лечение больных вторичным ОА способствовало повышению эффективности фармакотерапии, что привело к улучшению их функционального статуса по данным опросника KOOS преимущественно через 3 мес наблюдения.