АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

БС — боль в спине

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

ДАД — диастолическое АД

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИИ — ишемический инсульт

ЛС — лекарственное средство

МРТ — магнитно-резонансная томография

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

НЭ — нежелательные эффекты

ОКС — острый коронарный синдром

ПВ — протромбиновое время

ПИ — протромбиновый индекс

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СМАД — суточное мониторирование АД

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССС — сердечно-сосудистая система

ТИА — транзиторные ишемические атаки

ФП — фибрилляция предсердий

ХБП — хроническая болезнь почек

ЦОГ — циклооксигеназа

Высокая частота обращений пациентов с жалобами на неспецифические боли в спине (БС) в ежедневной клинической практике на этапе первичной медико-санитарной помощи обусловливает актуальность проблемы обезболивания. Данному вопросу уделяется пристальное внимание в отечественных и в зарубежных исследованиях и публикациях. Этому есть ряд объяснений: с одной стороны, появляющиеся данные о необходимости выбора терапии в зависимости от механизма формирования боли, характера и длительности болевого синдрома, с другой — выбор лекарственного средства (ЛС) с учетом соматической патологии у пациента, в первую очередь наличия сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных заболеваний, а также патологии почек. В настоящее время для пациентов с БС в повседневной практике терапевта и невролога в качестве основного класса ЛС используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Именно НПВП являются препаратами выбора на амбулаторном [1]. При этом следует понимать, что у ряда пациентов существует реальный риск развития побочных, или нежелательных, эффектов (НЭ) при использовании этого класса Л.С. Это особенно актуально для больных пожилого возраста с сочетанной патологией. Развитие Н.Э. определяется фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками НПВП и достаточно условно зависит от степени и избирательности ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Две доказанные изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 — играют существенную роль в процессах воспаления и формирования боли. При этом предпочтительное или высокоселективное ингибирование ЦОГ-2 это возможность сочетания высокой противовоспалительной активности НПВП и минимизации многих побочных эффектов, наблюдаемых при ингибировании ЦОГ-1. НПВП — важнейший терапевтический инструмент контроля боли, однако их использование ограничивается опасностью развития тяжелых осложнений, что нельзя не учитывать в повседневной клинической практике. И если проблема развития осложнений в виде поражения желудочно-кишечного тракта относительно решена и понятна с точки зрения использования в том числе комбинации НПВП с блокаторами протонного насоса [2], то безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы (ССС) нуждается в тщательном изучении в аспекте каждого НПВП, их сравнении, а также использования у больных с сочетанной патологией при различной выраженности и длительности болевого синдрома. Важным моментом в возможной реализации негативных воздействий на ССС — это полученные в последние годы данные ряда исследований о механизмах действия НПВП на систему гомеостаза с их антагонистическим воздействием на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз, что влечет увеличение частоты развития ассоциированных с НПВП осложнений [3].

В клинической практике обратившиеся на прием к терапевту и/или неврологу пациенты с БС, особенно старших возрастных групп (старше 55—60 лет) имеют ряд соматических заболеваний: артериальную гипертонию (АГ), сахарный диабет (СД), ишемическую болезнь сердца (ИБС), в том числе с нарушениями ритма в виде фибрилляций предсердий (ФП), хроническую ишемию мозга, хроническую болезнь почек (ХБП). У таких больных возрастает риск развития ассоциированных с НПВП тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО) — инсультов, инфарктов, тромбоэмболии легочной артерии, а также дестабилизации артериального давления (АД) [4, 5]. Решение вопроса назначения НПВП пациентам с неспецифической БС определяется в первую очередь безопасностью самого ЛС и такими характеристиками больного, как возраст, пол, наличие соматической патологии и выраженность болевого синдрома.

В случае острой БС возникает необходимость быстрого эффективного купирования болевого синдрома, для чего требуются ЛС, обладающие высокой фармакокинетической активностью по достижению быстрой максимальной концентрации вещества в крови и реализацией противоболевой активности. С этой целью на амбулаторном этапе целесообразно выбирать ЛС с высокой анальгетической активностью. Врачебная тактика при острой неспецифической БС — это не только лечение с целью уменьшения болевого синдрома, но и предупреждение хронизации процесса [6], т. е. оптимально использовать ЛС у пациентов с сопутствующей патологией, лиц пожилого возраста. В настоящее время высокоселективные НПВП, а именно коксибы, обладают благоприятными фармакокинетическим свойствами, обеспечивая быстрое достижение максимальной концентрации в крови, и, следовательно, обезболивающего эффекта. Остается ряд вопросов по безопасности коксибов при их использовании в клинической практике.

Цель исследования — оценка безопасности эторикоксиба у пациентов с острой неспецифической БС, ассоциированной с высоким риском развития ССО, в клинической практике.

В открытое проспективное исследование включили 80 больных: 49 женщин и 31 мужчина, средний возраст 60,8±4,7 года. Структура исследования предполагала жесткие условия включения больных в первую очередь с целью формирования однородных групп. Критерии включения: возраст старше 55 лет; амбулаторные пациенты с неспецифической БС (фасеточный синдром, подтвержденный при нейровизуализации по данным магнитно-резонансной томографии — МРТ), впервые обратившиеся в данном календарном году; уровень боли при движении по визуальной аналоговой шкале — ВАШ >6 баллов; верифицированный диагноз гипертонической болезни II—III стадии, степень риска высокая и очень высокая; уровень измеренного на приеме у врача артериального давления (АД) ≤145/95 мм рт.ст.; отсутствие гипертонических кризов в течение предыдущих 4 нед, объективно подтвержденное информацией по данным автоматизированной системы «АИС Поликлиника»; подписанное добровольное информированное согласие на использование и обработку персональных данных. Промежуточные критерии оценки («точки исследования»): динамика уровня боли по ВАШ; динамика уровня АД, суточные колебания АД; динамика показателей коагуляционного гемостаза и биохимических маркеров крови. Основные критерии оценки («конечные точки исследования»): частота развития ССО на фоне приема НПВП. Следует подчеркнуть, что всем больным проведена МРТ, подтверждающая наличие дегенеративно-дистрофических изменений на уровне костно-хрящевых структур пояснично-крестцовых позвонков, связанных в первую очередь с поражением составляющих элементов межпозвонковых суставов. Данные повреждения расценены нейровизуализационно и клинически как остеоартроз фасеточных суставов (или фасеточный синдром). Данный синдром, с нашей точки зрения, служит наиболее частым проявлением неспецифических БС в рамках дегенеративно-дистрофического континуума изменений структур позвоночника. Именно неспецифические БС доминируют среди всех болевых синдромов у пациентов при обращении в лечебно-профилактические учреждения [7]. На амбулаторном этапе больные обращаются к терапевту или врачу общей практики, что также наблюдалось и в нашем исследовании. При отборе больных учитывали антропометрические данные (рост, масса тела) пациента, чтобы в дальнейшем минимизировать влияние метаболических особенностей на фармакокинетические характеристики НПВП, выбранного для исследования.

Пациентов рандомизировали методом конвертов на 4 группы по 20 человек в каждой. На этапе первого визита (V1) у всех пациентов проводили общесоматическое, неврологическое и ортопедическое обследование. Уровень боли оценивали по ВАШ до начала лечения, через 3 дня (визит 2 — V2) и на 10-й день (визит 3 — V3) наблюдения. Оценивали измеренное на приеме у врача АД: измерение проводили аускультативным полуавтоматическим сфигмоманометром, прошедшим техническую поверку, двукратно с интервалом 1—2 мин (рассчитывали среднее АД). Анализ показателей коагулограммы (протромбиновое время — тромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс — ПИ), биохимические маркеры (мочевина, креатинин, фибриноген) осуществляли до начала лечения, на 3-й и 10-й дни наблюдения. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали (СКФ) по формуле MDRD в начале исследования, на 3-и и 10-е сутки наблюдения. Всем пациентам на 3-е и 10-е сутки проводили суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью бифункционального монитора АД и электрокардиограммы Card (X) plore с определением средних показателей систолического (САД) и диастолического (ДАД) А.Д. Использовано программное обеспечение Cardio Visions.

Больным 1-й группы назначен препарат эторикоксиб в дозе 90 мг/сут, во 2-й группе — нимесулид в дозе 100 мг/сут; в 3-й группе — диклофенак в дозе 100 мг/сут; в 4-й группе — мелоксикам в дозе 15 мг/сут. В табл. 1 приведены демографические показатели в каждой группы больных.

Продолжительность периода наблюдения для оценки развития острых ССО составил 90±4,5 дня от момента приема первой дозы НПВП. Продолжительность назначения НПВП составила 10±2,5 дня. Следует отметить, что пациентам не назначали схему комплексной терапии: анальгетики, миорелаксанты, противосудорожные Л.С. Данный шаг в исследовании предпринят с целью исключения влияния других ЛС помимо НПВП как на эффект обезболивания, так и на реализацию ПЭ.

Статистическую обработку полученных данных проводили c использованием стандартной программы Microsoft Excel и пакета статистических программ Statistika for Windows. Данные с нормальным распределением признака представлены в виде среднее арифметическое ± стандартная ошибка среднего (M±m). Данные с распределением признака, отличным от нормального, представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартиля — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Достоверность различий рассчитывали с помощью критерия t Стьюдента, коэффициенты корреляции — методом Спирмена. Результаты считали достоверными при p<0,05.

В табл. 2 представлена характеристика всей когорты пациентов, а также каждой группы в зависимости от назначенного НПВП в соответствии с имеющейся соматической патологией, фиксированной у каждого больного в первичной медицинской документации (медицинская карта амбулаторного больного). Следует отметить, что в отобранной когорте 80 больных имелся высокий индекс сочетанной патологии («коморбидности») — 2,1, обусловленный в первую очередь АГ, которая имелась у всех больных. Наличие данной патологии соответствовало критериям включения, но одновременно в каждой группе отмечено значительное число заболеваний тесно связанных с риском развития острых ССО. По данным первичной медицинской документации, ИБС в целом в когорте составила 18,75%, остеоартроз отмечен в 16,25% случаев, ХБП — в 17,5%, хронический гастрит — в 21,25%. Полученная нами информация, с одной стороны, полностью удовлетворяла цели исследования, так как было необходимо сформировать группы с высоким риском развития патологии ССС, с другой стороны, свидетельствует о высокой распространенности сочетанной патологии у пациентов в возрасте старше 55 лет, обращающихся за первичной медицинской помощью. Это в равной степени должно настораживать и в плане возможных рисков развития побочных эффектов любой лекарственной терапии, в том числе терапии НПВП.

При анализе жалоб, проведении ортопедического и неврологического обследования установлено, что начало развития болевого синдрома носило острый характер. Длительность болевого синдрома до начала обращения в амбулаторное учреждение составила в среднем 2,5±0,5 дня. Ортопедический осмотр выявил нарушения объема активных движений в нижней части спины, сопровождающиеся ограничением функции флексии и экстензии туловища из-за резкого усиления болевого синдрома при активных движениях в пояснично-крестцовом отделе позвоночника. Боль у всех больных нами расценена как неспецифическая, связанная с механическим повреждением мышц, связок, капсул суставов с дегенеративными изменениями межпозвонковых суставов по данным МРТ. При этом 66 (82,5%) пациентов отмечали локализацию болевого синдрома на пояснично-крестцовом уровне, у 14 (17,5%) больных боль носила диффузно-распространенный характер (на уровне грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника). Все пациенты отмечали наличие боли в покое и ночью, особенно в ранние утренние часы. В табл. 3 представлена динамика уровня боли по ВАШ в группах больных в покое, в ночное время и при движениях. Исходно уровень боли по ВАШ при движении был выше 7 баллов в каждой группе, что существенно ограничивало повседневную активность, передвижение, обслуживание, выполнение бытовых навыков. Следует отметить, что по показателю ВАШ на момент первого визита группы были сопоставимы. Но уже на 3-й день терапии наблюдалось достоверное снижение выраженности и интенсивности болевого синдрома по ВАШ во всех группах. При этом отмечалось более выраженное обезболивание у пациентов, получавших эторикоксиб (4,4±1,1 балла по ВАШ при движении) и диклофенак (4,8±0,4 балла по ВАШ при движении) по сравнению с группами больных, получавших нимесулид (5,6±0,8 балла по ВАШ при движении) и мелоксикам (5,1±0,6 балла по ВАШ при движении).

На 10-й день наблюдения по результатам ВАШ у пациентов всех групп отмечена существенная достоверная положительная динамика в плане редукции болевого синдрома с уменьшением боли в покое, ночью и при активных движениях и достижением клинически значимого эффекта. Тем не менее следует отметить у пациентов 1-й группы более выраженный результат: 1,8±0,6 балла по ВАШ в покое, 2,3±0,4 балла по ВАШ ночью; 2,1±0,5 балла по ВАШ при движении.

Мы допускаем, что оценка выраженности болевого синдрома, а также его динамики с помощью ВАШ имеет ряд ограничений, в том числе связанных с субъективным компонентом, зависящим от личностных характеристик каждого конкретного больного. Но нам было важно не только проследить достоверность полученного результата, но и установить тенденцию быстроты наступления обезболивающего эффекта. По результатам нашего наблюдения можно с высокой долей вероятности говорить о быстром обезболивающем эффекте эторикоксиба уже к 3-м суткам терапии. На V3 в группе больных, принимавших эторикоксиб, достигнуто снижение боли (клинически и по ВАШ), более выраженное, чем в других группах.

В табл. 4 представлены исходные средние уровни АД по результатам измерения на приеме у врача. Отмечается, что у всех пациентов, в соответствии с условиями включения, АД составляло 145/95 мм рт.ст. и менее, и в соответствии с медицинской документацией все они получали гипотензивные препараты.

У каждого больного проведено 2 процедуры СМАД: на 3-и сутки после назначения НПВП и через 10 дней от начала лечения. В табл. 5 представлена динамика параметров СМАД на фоне терапии НПВП. Анализ результатов СМАД выявил, что у большинства больных отмечалось повышение АД на 3-й день терапии. Среднесуточный уровень САД и ДАД был выше 145 и 95 мм рт.ст. во всех группах, но наиболее выраженный подъем АД отмечен в группе больных, принимавших диклофенак (срСАД 154,2±11,5 мм рт.ст. и срДАД 100,1±6,8 мм рт.ст.), нимесулид (срСАД 152,2±11,6 мм рт.ст. и срДАД 97,5±7,9 мм рт.ст.). На этапе V3 в этих группах также отмечено сохраняющееся повышенное АД с негативным суточным колебанием в отсутствие достаточного снижения ночью. На втором визите в каждой группе больных преобладали пациенты с показателями, отличными от нормального снижения САД и ДАД в ночное время (non-dipper, over-dipper, night-pearker). Наибольшее число лиц, не соответствующих типу «dipper», относились к группе принимавших мелоксикам (n=14) и диклофенак (n=13), наименьшее — к группе принимавших эторикоксиб (n=7). Через 10 дней данная тенденция сохранилась, и по результатам СМАД потребовалась коррекция гипотензивной терапии 38 пациентам (в 1-й — 3, во 2-й — 5, в 3-й — 17, в 4-й — 13). Клиническую картину у 11 больных (2 — в группе нимесулида, 3 — в группе мелоксикама и 6 — в группе диклофенака) можно охарактеризовать как нестабильную. В течение всего периода наблюдения эти пациенты обращались к врачу в среднем 2,8±1,5 раза с жалобами на головные боли, тяжесть в затылочной области, дрожь в теле, сердцебиение, возникавшие на фоне повышения АД; все они вызывали скорую медицинскую помощь, врачами которой верифицирован гипертонический криз с последующим оказанием медицинской помощи.

Нами проанализированы показатели биохимии крови и маркеры плазменного звена гемостаза с целью возможного влияния НПВП. Мы предполагали, что любое достоверное повышение уровней мочевины, креатинина, фибриногена, а также изменение СКФ у пациентов с сочетанной патологией, в том числе ХБП, может как усугубить общее состояние, так и привести к развитию Н.Э. Представленные в табл. 6 данные продемонстрировали отсутствие достоверных изменений исследованных биохимических показателей во всех группах больных в течение 10 сут на фоне приема НПВП.

Мы предполагали, что любое достоверное повышение уровней показателей плазменного звена гемостаза у пациентов с патологией ССС и высоким риском развития ССО может как усугубить общее состояние, так и привести к развитию НЭ на фоне приема НПВП. Представленные в табл. 7 данные продемонстрировали отсутствие достоверных изменений исследованных показателей во всех группах больных, а также при сравнении групп между собой в течение 10 сут на фоне приема НПВП.

Информацию об отсутствии достоверных изменений исследованных биохимических показателей и показателей плазменного звена гемостаза в исследованных группах больных можно рассматривать как позитивную с точки зрения определения временно́го интервала, в течение которого отсутствуют лабораторно подтвержденные изменения по показателям, которые возможно контролировать в клинической практике. При этом, вероятно, требуется расширить спектр исследуемых показателей, временно́й интервал, а также провести наблюдение с участием большего числа пациентов.

По окончании приема НПВП в течение последующих 3 мес в 6,25% случаев ретроспективно зафиксированы острые CCО. Острый коронарный синдром (ОКС) развился у 2 больных (ранее принимали диклофенак, нимесулид), у 2 пациентов из группы принимавших мелоксикам зафиксированы транзиторные ишемические атаки (ТИА) и у 1 пациента, ранее принимавшего диклофенак, — ишемический инсульт (ИИ) (табл. 8).

Полученные нами данные подтверждают необходимость клинически оценивать ситуацию с точки зрения соотношения польза и риска, ориентируясь на состояние самого пациента и объективную информацию по назначаемому ЛС. У пациентов с острой неспецифической БС неоспоримым преимуществом обладают НПВП с их широким спектром показаний, особенно у лиц пожилого возраста и пациентов, которые одновременно в течение суток принимают более 4 ЛС по поводу соматической патологии. В нашем исследовании показана высокая частота сочетанных заболеваний у пациентов с острой БС на этапе амбулаторной помощи. В настоящее время есть четкое понимание, что возраст является одним из самых значимых факторов риска развития НЭ при применении НПВП пациентами с болевыми синдромами [8]. В связи с этим достоверные сведения о безопасности конкретных НПВП у больных разных контингентов являются чрезвычайно актуальными. Наша задача состояла в оценке безопасность эторикоксиба у пациентов с высоким риском развития ССО. Предварительно изучены исследования с большой выборкой, в том числе сравнительные. Так, в ретроспективном анализе данных о 4770 пациентах с остеоартрозом, ревматоидным артритом или хроническими болями в нижней части спины отмечен низкий риск развития НЭ, связанных с эторикоксибом в дозах 60, 90 или 120 мг. Более того, этот риск оказался достоверно ниже, чем у пациентов, принимавших напроксен 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофен 800 мг [9]. Мы показали, что на фоне приема НПВП во всех группах достигнуто повышение среднесуточных уровней САД и ДАД. Ранее выполненные наблюдательные исследования также отражают изменения суточных колебаний АД у пациентов, принимавших НПВП с острой БС в краткосрочном периоде и в течение 14 дней с последующим развитием острых цереброваскулярных осложнений и ССО в течении 6 мес [10]. Необходимо отметить, что структура нашего исследования позволила сформировать однородные группы по многим параметрам и исключить влияние других ЛС, используемых при стандартных схемах лечения острого болевого синдрома. В связи с этим мы можем констатировать исключительное влияние НПВП на суточные колебания АД и зафиксированные ССО в виде развития гипертонического криза, инсульта и инфаркта. Вместе с тем необходимо отметить, что мы не получили данные по изменению показателей гемостаза и биохимических маркеров в течение 10 нед на фоне приема эторикоксиба и других НПВП. Следует отметить, что ранее показано отсутствие выраженных изменений параметров гемостаза в экспериментальных моделях на крысах у эторикоксиба. Через 4 нед наблюдения отсутствовали количественные изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также уровня фибриногена, при этом отмечено недостоверное уменьшение ПВ и АЧТВ. Авторы сделали вывод о безопасном использовании эторикоксиба в терапевтической практике в связи с низким риском нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [11]. Данные выводы согласуются с нашими данными клинической практики по препарату эторикоксиб, который продемонстрировал сравнимую с другими НПВП безопасность по влиянию на систему плазменного звена гемостаза.

Ограничения исследования. Мы признаем, что наше исследование имело ряд ограничений. Небольшая выборка, открытый тип исследования, отсутствие плацебо-контроля не позволяют полностью сделать однозначное суждение об отсутствие негативных влияний НПВП на возможность развития ССО.

Полученные результаты дают основание использовать эторикоксиб при острой БС с целью быстрого обезболивания, что крайне важно для пациентов с сочетанной патологией ввиду возможного риска развития ССО при длительном так называемом мягком режиме приема НПВП. По результатам исследования можно сделать вывод, что эторикоксиб дает быстрый, стойкий обезболивающий эффект с менее выраженным негативным влиянием на суточные колебания АД в отличие от нимесулида, диклофенака и мелоксикама. В группе пациентов, принимавших эторикоксиб, в течение 3 мес после лечения не зарегистрировано ни одного ССО.