АД — артериальное давление

ГН — гломерулонефрит

ГНМИ — ГН с минимальными изменениями

КМ — костный мозг

НС — нефротический синдром

ОПН — острая почечная недостаточность

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СЛЦ — свободные легкие цепи

ХЛЛ — хронический лимфолейкоз

ВR — бендамустин и ритуксимаб

Поражение почек при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), по данным аутопсии, обнаруживается в 50—90% случаях [1—3], частота поражения почек и развития почечной недостаточности при манифестации заболевания неизвестна. Почечная недостаточность при ХЛЛ описана в единичных случаях и у небольших групп больных. Поражение почек может быть обусловлено инфильтрацией почечной паренхимы массивной лимфоидной пролиферацией (описано около 20 случаев) и/или присоединением гломерулонефрита (ГН) и гломерулопатии (описано около 50 случаев). Наиболее часто ХЛЛ сопровождается присоединением мезангиопролиферативного и мембранозного, реже мембранопролиферативного фибропластического ГН и фокально-сегментарного гломерулосклероза [4—11]. ГН с минимальными изменениями (ГНМИ), ассоциированный с ХЛЛ, мало изучен.

Представлен клинический случай больной ХЛЛ, стадия С (по Binet), сопровождающимся ГН с минимальными изменениями, который осложнился нефротическим синдромом (НС) и развитием острой почечной недостаточности (ОПН).

Больная А., 64 года, в апреле 2012 г. установлен диагноз ХЛЛ, стадия, А (по Binet), находилась под наблюдением гематологов без специфической терапии. С января 2013 г. стала отмечать повышение артериального давления (АД), появление отеков на нижних конечностях. В мае этого же года госпитализирована в Гематологический научный центр Минздрава России с жалобами на появление отеков на нижних конечностях, уменьшение количества суточной мочи до 500—750 мл, повышение АД до 180—200/90—100 мм рт.ст. При осмотре определялись массивные отеки нижних конечностей, лица, поясничной области, передней брюшной стенки. При ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии выявлено увеличение периферических лимфатических узлов: подмышечных и околоключичных (17—20 мм), внутригрудных перитрахеальных (7—16 мм), внутрибрюшинных (22×10 мм), забрюшинных (20×12 мм), а также спленомегалия (128×60 мм). В анализах крови определены анемия (гемоглобин 80 г/л), лейкоцитоз (80,6·10⁹/л), нейтропения (20%), абсолютный лимфоцитоз (80%), тромбоцитопения (90·10⁹/л), повышение скорости оседания эритроцитов (60 мм/ч), гипопротеинемия (34 г/л), гипоальбуминемия (19 г/л), гиперхолестеринемия (19 ммоль/л), уремия (мочевина 10 ммоль/л, креатинин 216 мкмоль/л), снижение скорости клубочковой фильтрации — СКФ (29 мл/мин). Суточная протеинурия составляла 10 г.

При иммунохимическом исследовании определялись гипогаммаглобулинемия со снижением IgG (18 ME/мл) и IgM (19 ME/мл), увеличение уровня κ-свободных легких цепей — κ-СЛЦ (38,2 мг/л) и повышение отношений κ-/λ-СЛЦ (2,06), а также повышение концентрации β2-микроглобулина (6,4 мг/л). Моноклональная секреция не обнаруживалась. Криоглобулин отсутствовал. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлюориметрии выявило наличие моноклональной популяции В-лимфоцитов с фенотипом CD19⁺CD5⁺CD23⁺CD20⁺CD43⁺CD38^–, характерным для В-клеточного лимфолейкоза. В миелограмме количество лимфоцитов составляло 72%. При гистологическом исследовании костного мозга (КМ) обнаружена очагово-интерстициальная лимфоидная пролиферация, представленная клетками мелкого и среднего размеров (рис. 1).

По результатам иммуногистохимического исследования, лимфоидные клетки в КМ позитивны по CD20, CD23, CD5, BCL2. Эти же клетки позитивны по ZAP70, немногочисленные клетки положительны по CD38. По данным кариологического исследования выявлена делеция 13q14. Делеции 17p13/p53, 11q22.3/ATM, 13q34 и трисомия 12 не обнаружены. При исследовании мутационного статуса определена гомология с герминальным геном вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулинов — 90% (VH3−23, JH4).

Таким образом, увеличение количества и размеров периферических и висцеральных лимфатических узлов, прогрессирующая спленомегалия, возрастание количества лейкоцитов и абсолютного лимфоцитоза более чем в 2 раза указывали на прогрессию ХЛЛ. Наличие массивных отеков, артериальная гипертония, анемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, олигурия, уремия, выраженная протеинурия свидетельствовали о развитии НС и ОПН.

Для выяснения причины нефропатии выполнена биопсия почки. При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании биоптата выявлена картина минимальных изменений в клубочках с признаками формирования депозитов легких цепей (рис. 2, 3). Амилоид не обнаружен. При электронно-микроскопическом исследовании определена картина ГНМИ (рис. 4).

На основании проведенных клинических, лабораторных, функциональных, морфологических, иммуногистохимических, электронно-микроскопических исследований установлен клинический диагноз: хронический лимфолейкоз стадии С (по Binet), ассоциированный с ГН (с минимальными изменениями). НС. ОПН. Артериальная гипертония.

Больной проведена терапия бендамустином в комбинации с ритуксимабом (BR). Бендамустин по 70 мг/м² вводили внутривенно в 1-й и 2-й дни курса, следующий курс назначали через 28 дней от начала предшествующего. Ритуксимаб в дозе 375 мг/м² вводили в нулевые дни каждого курса. Проведено всего 5 курсов. Сопутствующая терапия включала гипотензивные препараты (амлодипин 10 мг), салуретики (фуросемид), антиагрегантные и антикоагулянтные средства (клопидогрел 75 мг, пентоксифиллин 200 мг, гепарин по 500—1000 ед/ч внутривенно капельно круглосуточно под контролем активированного частичного тромбопластинового времени).

После первого курса BR уменьшилось количество лейкоцитов (с 80,6·10⁹ до 3,4·10⁹/л) и лимфоцитов (с 80 до 20%), возросло число нейтрофилов (с 20 до 66%), эритроцитов (3,6·10¹²/л), повысилось содержание гемоглобина (с 80 до 98 г/л) (рис. 5, а). После 5 курсов отмечена нормализация показателей периферической крови (эритроциты 3,89·10⁹/л, гемоглобин 110 г/л, тромбоциты 231·10⁹/л, лейкоциты 4,4·10⁹/л, нейтрофилы 56%, лимфоциты 16%), увеличенные лимфатические узлы полностью редуцировались, размеры селезенки нормализовались.

При обследовании в целях выявления минимальной резидуальной болезни по результатам иммунофенотипирования клеток периферической крови остаточная популяция лимфоцитов с В-фенотипом ХЛЛ составила 0,06%, по данным гистологического и иммуногистохимического исследования опухолевая лимфоидная пролиферация в КМ не выявлялась. Эти данные свидетельствовали о достижении полной ремиссии ХЛЛ.

После первого курса терапии BR восстановился диурез, снизилась концентрация креатинина (с 216 до 102 мкмоль/л) и увеличилась СКФ (с 29 до 45 мл/мин) с последующей нормализацией (81 мл/мин) после 5 курсов (см. рис. 5, б).

Клинически полностью купированы отеки, масса тела уменьшилась на 12 кг, нормализовалось АД, а также содержание холестерина снизилось до нормы, концентрация общего белка и альбумина в крови увеличилась до субнормальных значений (50 и 32 г/л соответственно). Суточная протеинурия составила 2 г. Изменения в процессе лечения всех мониторируемых показателей в сравнении с их значениями до лечения клинически и статистически значимы (р=0,05).

Таким образом, программа BR, проведенная пациентке с ХЛЛ, ассоциированным с ГНМИ, клинически сопровождавшимся выраженным НС и ОПН, позволила достичь ремиссии по основному заболеванию и восстановить функцию почек. Терапия проводилась в полной дозе, коррекция дозы бендамустина и ритуксимаба при СКФ <30 мл/мин не требовалась. Токсическое действие бендамустина на функцию почек не отмечалось.

Частота развития ГНМИ при лимфатических опухолях неизвестна. Единичные случаи описаны при агрессивных неходжкинских лимфомах [12]. Заболевание клинически проявляется НС, в отдельных случаях возможно развитие ОПН. Световая микроскопия и иммунофлюоресцентное исследование не позволяют обнаружить характерные морфологические признаки заболевания. Диагноз устанавливается только по данным электронной микроскопии. Для ГНМИ характерно образование тромбов в микрососудах клубочков. Риск развития данного осложнения повышается у пожилых пациентов с ХЛЛ. В связи с этим очень важны ранняя диагностика ГН и профилактика тромбообразования во время проведения химиотерапии.

Патогенез ГН при ХЛЛ недостаточно ясен. Существует мнение о роли иммунных комплексов, которые содержат антигены опухоли и депонируют в клубочках. Определенное значение в патогенезе паранеопластического ГН имеют аутоиммунные механизмы и дисфункция T-лимфоцитов при ХЛЛ [13—15]. Сочетание ХЛЛ и ГН, секреция при этом лейкозе патологических иммуноглобулинов и накопление иммунных комплексов в структурах клубочка, а также положительный ответ неопластического процесса и ГН на противоопухолевую терапию свидетельствуют о едином этиопатогенетическом процессе.

Отметим, что в описанном случае у пациентки не обнаруживались моноклональная секреция и наличие белка Бенс-Джонса, определялись только не имевшие диагностического значения незначительные повышения уровня κ-СЛЦ и соотношения κ/λ-СЛЦ. Однако электронно-микроскопическая картина изменения формы и редуцированности отростков подоцитов при наличии крупных плотных и мелких рыхлых иммунных комплексов, расположенных субэндотелиально, указывали на ГНМИ.

Вопрос взаимосвязи изменений в почках с заболеванием ХЛЛ остается спорным, вместе с тем необходимо отметить, что в описанном клиническом случае НС развился на фоне прогрессии ХЛЛ, а терапия комбинацией ВR позволила достичь полной ремиссии по ХЛЛ и привела к восстановлению функции почек.

Данный клинический случай указывает на то, что при развитии на фоне прогрессии ХЛЛ НС и почечной недостаточности, протекающих с незначительной секрецией СЛЦ и без моноклональной секреции и наличия белка Бенс-Джонса в моче, следует исключить ГН (с минимальными изменениями), подтверждающийся только электронной микроскопией биоптата почки.

Программа ВR может служить альтернативным режимом терапии ХЛЛ, сопровождающегося ГНМИ в клубочках, и позволяет достичь полной ремиссии основного заболевания и восстановления функции почек.