Влияние такролимуса на результаты операции пересадки почек от живого родственного донора

В 70-е годы ХХ века японскими исследователями открыт препарат ФК-506 - ингибитор кальциневрина. Вначале его использовали в качестве противогрибкового средства, а затем стали применять в качестве иммунодепрессивного препарата. Впоследствии он был назван такролимусом и нашел широкое применение в клинической трансплантологии [1, 2]. Разные фирмы выпускали его под различными названиями, в частности фирма «Астеллас» (Япония) выпустила под названием Програф, а затем, модифицированную форму препарата - Адваграф.

Програф и Адваграф нашли широкое применение в клинической трансплантологии, и число научных публикаций, посвященных именно этим препаратам, достаточно велико [3-7]. Данные, посвященные результатам применения этого препарата, несколько противоречивы.

В частности, нам встретилась публикация, в которой утверждалось, что переход с Прографа на Адваграф у детей не очень желателен, так как у них нельзя достигнуть биоэквивалентности [6].

В связи с этим мы решили проанализировать накопленный нами материал и опубликовать результаты этого анализа.

Цель исследования: определить, влияет ли введение в протокол иммунодепрессивной терапии препарата такролимус на результаты аллотрансплантации почки от живого родственного донора.

С декабря 2000 по декабрь 2012 г. в отделении трансплантации почки РНЦХ РАМН выполнены 272 пересадки почки от живого родственного донора 272 больным в возрасте от 1 до 61 года (в среднем 21,4±12,3 года). В их числе было 127 детей и 145 взрослых - 156 мужчин и 116 женщин. Из общего числа больных 108 принимали такролимус производства фирмы «Астеллас», 25 больных вынужденно принимали такролимус производства фирмы «Тева». У 138 больных такролимус не вошел в протокол иммунодепрессии. Таким образом, в анализ взяты 108 больных, принимавших такролимус фирмы «Астеллас», и 138 больных, не получавших его, при этом всего 246 больных были включены в исследование.

У 108 больных (1-я группа) в протокол иммунодепрессивной терапии был введен такролимус (Адваграф назначен 46 больным, Програф - 62). Возраст больных в данной группе составил от 3 до 53 лет (в среднем 20±10,4 года). Всего было 55 мужчин и 53 женщины - 58 детей и 50 взрослых. Причины хронической почечной недостаточности (ХПН) у больных 1-й группы представлены в таблице.

Для сравнительного анализа отобраны 138 больных (2-я группа), которым такролимус не назначали. В этой группе возраст больных составил от 1 года до 63 лет (в среднем 22,9±14,1 года), женщин было 50, мужчин - 87, взрослых - 79, детей - 58. Причины терминальной стадии ХПН у больных данной группы приведены также в таблице.

Индукционная иммунодепрессия была следующей: в 1-й группе алемтузумаб получали 88 (81,48%) больных, даклизумаб - 15 (13,89%), антитимоцитарный иммуноглобулин - 2 (1,85%); во 2-й группе алемтузумаб получали 82 (59,85%) пациента, даклизумаб - 41 (29,93%), метилпреднизолон - 10 (7,3%), антитимоцитарный иммуноглобулин - 4 (2,92%). В 1-й группе было больше, чем во 2-й, больных, которым вводили алемтузумаб, - 81,48 и 59,85% соответственно (t=3,36; p>0,05), а также больных, у которых применялись другие индукционные иммунодепрессанты. Следовательно, можно считать, что индукционная иммунодепрессия в обеих группах была идентичной. Плановая иммунодепрессия в обеих группах также была идентичной: кортикостероиды + микофенолата мофетил + сиролимус или его аналоги.

Такролимус назначали взрослым больным в начальной дозе 0,2-0,3 мг/кг/сут, в дальнейшем дозу корригировали в зависимости от его содержания в крови. Детям такролимус назначали в начальной дозе 0,15 мг/кг/сут, коррекцию осуществляли в зависимости от содержания препарата в крови. У взрослых пациентов и детей концентрацию такролимуса старались поддерживать в интервале от 2 до 8 нг/мл, если для индукционной иммунодепрессии использовали алемтузумаб; при других видах индукционной иммунодепрессии - 8-12 нг/мл.

Для сравнительного анализы проведена статистическая обработка данных с использованием критерия Каплана-Мейера, пропорциональной регрессионной модели Кокса, логрангового критерия. Оценивали кумулятивную выживаемость реципиентов и пересаженных почек, процент потерь трансплантатов и летальных исходов, а также степень относительного кумулятивного риска. Для обработки данных использовали программу Statistica 6 и статистический пакет SPSS-10.

Результаты вычисления кумулятивной выживаемости реципиентов в 1-й и 2-й группах по Каплану-Мейеру (рис. 1, а), показали, что 5-летняя кумулятивная выживаемость реципиентов в 1-й группе составила 96,6±3,8%, во 2-й группе - 87,6±3%.

Кумулятивная выживаемость трансплантированных почек отражена на рис. 1, б.

При оценке кумулятивного риска для исследуемых групп показано, что в 1-й группе увеличение относительного кумулятивного риска как потери аллопочки, так и летального исхода значительно меньше, чем во 2-й группе (рис. 2).

Потери трансплантатов и летальные исходы. В 1-й группе потеряны 4 (3,7%) трансплантата: один по причине его разрыва, 3 (2,78%) - по причинам иммунного генеза. В этой же группе умерли 3 (2,78%) больных: от пневмонии, сердечно-сосудистой недостаточности и инфаркта миокарда.

Во 2-й группе потеряно 14 (10,15%) трансплантатов. Причинами потерь трансплантатов были острое отторжение - 7, хроническое отторжение трансплантата + пограничные изменения - 4, «несоответствие» - 2, причина потери одной пересаженной осталась невыясненной. Во 2-й группе констатировано 18 летальных исходов. Причинами смерти были пневмония (7 больных), менингоэнцефалит (1 больной), сепсис (1 больной), остановка сердца на фоне искусственной вентиляции легких (3 больных), острая сердечно-сосудистая недостаточность (3 больных), осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (2 больных). У одного больного причина смерти не выяснена. Сравнение летальности с использованием критерия Фишера показало, что эти различия статистически значимы (&khgr;²=6,92; p=0,0085). Для сравнения частоты потерь трансплантатов между 1-й и 2-й группами также использован критерий Фишера, при этом выявлено, что столь впечатляющее различие между этими величинами статистически незначимо (&khgr;²=2,82; p=0,093). Представленный на рис. 3 график наглядно свидетельствует, что в 1-й группе частота летальных исходов и потерь пересаженных почек значительно выше, чем во 2-й группе.

Итак, такролимус, произведенный фирмой «Астеллас» (Япония) под названиями Програф и Адваграф, получил широкое применение по всем мире при пересадке почек как у взрослых, так и у детей. Большинство работ посвящено фармакокинетике этих препаратов и взаимосвязи дозы и концентрации этих препаратов, особенно при переходе с Прографа на Адваграф [8-10]. Мы не ставили перед собой такой задачи, наша цель - выяснить, влияет ли наличие в протоколе иммунодепрессии такролимуса на результаты пересадки родственных почек. Для этого мы провели сравнительный статистический анализ 2 групп больных с использованием критерия Каплана-Мейера для вычисления кумулятивной выживаемости пациентов и трансплантатов, использовали регрессионный тест Кокса для оценки степени кумулятивного риска потери трансплантата и смерти больного.

Проведенные тесты показали, что результаты в 1-й группе (больные, получавшие такролимус), значительно лучше, чем во 2-й группе (больные, не получавшие такролимус). Следовательно, можно сделать вывод, что такролимус положительно влияет на результаты пересадки родственных почек.