Различные аутоиммунные заболевания (АИЗ) эндокринного и неэндокринного генеза часто сочетаются друг с другом. Однако в клинической практике при наличии у пациента одного такого заболевания врачи редко задумываются о возможности наличия, скрытого течения или дальнейшего присоединения других аутоиммунных патологий, их взаимовлияния, способного изменить течение основного заболевания, привести к более тяжелым осложнениям и нарушению компенсации.

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой аутоиммунное поражение 2 эндокринных желез и более, приводящее к их недостаточности, сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными АИЗ.

АПС, представленные большим спектром АИЗ, в российской классификации подразделяются на 2 основных подтипа - более редкий, встречающийся в детском возрасте - АПС 1-го типа, и более распространенный среди взрослых - АПС 2-го типа [1].

К АПС взрослых на основании данных классификации, носящей лишь клинический характер, относятся также АПС 3-го и 4-го типов [2].

АПС 1-го типа - моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (мутация гена AIRE - AutoImmune REgulator), манифестирует в детском возрасте и характеризуется клинической триадой: хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек (развивается чаще в возрасте младше 2 лет); гипопаратиреоз (чаще до 7-9 лет); хроническая надпочечниковая недостаточность - ХНН (чаще до 12 лет). Помимо 3 основных признаков у пациентов возможно наличие и присоединение в течение всей жизни других АИЗ: эндокринных - хронического аутоиммунного тиреоидита, сахарного диабета (СД) 1-го типа, первичного гипогонадизма и неэндокринных - алопеции, синдрома мальабсорбции, пернициозной анемии, витилиго, аутоиммунного гепатита, васкулитов. Для постановки диагноза достаточно наличия 2 из 3 заболеваний- компонентов синдрома, а если у пациента имеется родственник первой линии родства с установленным диагнозом АПС 1-го типа, то одного из 3 [2].

АПС 2-го типа - многофакторное заболевание с наследственной предрасположенностью, развивающееся у взрослых пациентов. Манифестирует в возрасте 30-40 лет, с преобладанием у женского пола 3-4:1. Распространенность составляет 1,4-4,5 случая на 100 тыс. населения. АПС 2-го типа включает обязательное наличие первичной ХНН (аддисоновой болезни - АБ) в сочетании с АИЗ щитовидной железы - ЩЖ (хронический аутоиммунный тиреоидит - АИТ/диффузный токсический зоб - ДТЗ) и носит при этом название синдрома Шмидта и/или в сочетании с СД 1-го типа (СД-1) - синдром Карпентера [3].

При АПС 2-го типа первичная надпочечниковая недостаточность представлена в 100% случаев, аутоиммунный тиреоидит от 69 до 82%, СД-1 - от 30 до 52% случаев, витилиго - в 5-50%, гипергонадотропный гипогонадизм - в 3,5% [4].

Однако при аутоиммунном поражении нескольких эндокринных желез у взрослых не всегда имеется ХНН. В связи с этим в зарубежной классификации выделяют еще 2-го типа АПС взрослых - АПС 3-го и 4-го типов, отличающиеся от 2-го типа, как упоминалось выше, только клинической симптоматикой.

АПС 3-го типа представляет собой АИЗ ЩЖ (АИТ/ДТЗ/эндокринная офтальмопатия/идиопатическая микседема) в сочетании c одним или несколькими другими АИЗ, исключая нарушение функции коркового вещества надпочечников и гипопаратиреоз. Согласно оригинальной классификации М. Neufeld и R. Blizzard [4], дополненной С. Betterle и соавт. в 2002 г. [2], выделяют подтипы АПС 3-го типа в зависимости от наличия компонентов, сопровождающих АИЗ ЩЖ: СД-1 (тип 3а), атрофический гастрит, пернициозная анемия, целиакия, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит (тип 3b), витилиго, алопеция (тип 3с), системная красная волчанка и другие васкулиты, антифосфолипидный синдром (тип 3d).

АПС 4-го типа - синдром, включающий комбинации АИЗ, не вошедших в указанные выше группы: первичная ХНН в сочетании с одной или несколькими второстепенными аутоиммунными патологиями (гипогонадизм, атрофический гастрит, целиакия, пернициозная анемия, myasthenia gravis, алопеция, витилиго), исключая основные составляющие АПС 1-го и 2-го типов (кандидоз, гипопаратиреоз, АИЗ ЩЖ, СД-1) [2].

Одновременное развитие 2 АИЗ и более происходит редко. При этом манифестацию одного АИЗ от возникновения других компонентов синдрома может отделять много лет [5].

Чаще АПС взрослых начинается с развития одного эндокринного АИЗ: первичной надпочечниковой недостаточности, хронического аутоиммунного тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, СД-1 или аутоиммунного неэндокринного заболевания: витилиго, целиакии и др.

У пациентов с одним АИЗ развитие второго в течение жизни происходит в 25% случаев, а при наличии АБ - в 50% случаев [6].

В настоящее время на основании данных зарубежных исследований наряду с манифестной формой заболевания выделяют неполную (латентную) форму АПС, которая подразделяется на субклиническую и потенциальную. Субклиническая форма представляет собой наличие одного АИЗ в сочетании с одним и более серологическими маркерами других основных составляющих АПС, а также субклиническое нарушение функции второго органа-мишени. Потенциальная форма АПС характеризуется наличием одного эндокринного АИЗ в сочетании с антителами (АТ) к другим тканям, но без нарушения их функции. Латентные формы данного заболевания встречаются в популяции гораздо чаще, чем клинически проявляющиеся [7].

Так, у пациентов с СД-1, но без клинических проявлений надпочечниковой недостаточности АТ к ткани коркового вещества надпочечников выявляются в 0,4-1,6% случаев. У пациентов с АИЗ ЩЖ такие АТ обнаружены в 1% случаев. Риск развития клинической надпочечниковой недостаточности в обоих случаях составляет около 30%. При этом у пациентов с изолированной АБ АТ, патогномоничные для развития аутоиммунного тиреоидита или болезни Грейвса, встречаются в 40-58%, а к ткани поджелудочной железы - в 6-20% случаев [7].

АТ к тиреопероксидазе (ТПО) у пациентов с СД-1 образуются в 15-30% случаев, что значительно чаще, чем в группах контроля, - 2-10%. Распространенность субклинического гипотиреоза среди пациентов с СД-1 варьирует от 13 до 20%, субклинического тиреотоксикоза - от 6 до 10% [8].

Дальнейшее присоединение других компонентов АПС может протекать в более тяжелой форме, чем при изолированном варианте заболевания, оказывая взаимное отрицательное влияние на их течение, уменьшая степень компенсации основного заболевания и увеличивая риск развития осложнений и инвалидизации пациентов.

Так, клинические проявления первичной ХНН у пациентов с СД-1 сопровождаются возникновением гипогликемических состояний, механизм развития которых основан на снижении потребности в инсулине вследствие уменьшения секреции кортизола, замедлении глюконеогенеза и снижении запасов гликогена в печени. В отсутствие распознавания заболевания это может приводить к тяжелым немотивированным с точки зрения пациента гипогликемическим состояниям. Таким пациентам необходимо уменьшение дозы инсулина [9, 10].

По мере компенсации надпочечниковой недостаточности экзогенными препаратами глюкокортикостероидов (ГКС) потребность в инсулине у лиц с СД-1 увеличивается, а режимы инсулинотерапии в течение дня могут изменяться. В то же время передозировка препаратов ГКС приводит к нарушению компенсации углеводного обмена, гипергликемии [11].

Появлению гипогликемических состояний и ухудшению метаболического контроля у пациентов с СД-1 способствует также развитие гипотиреоза. При этом возникает замедление процессов деградации инсулина, что уменьшает потребность пациентов в экзогенно вводимом инсулине [12].

При оценке влияния субклинического гипотиреоза на степень метаболического контроля и компенсацию заболевания при СД-1 не выявлено значимых отклонений в уровнях гликированного гемоглобина и дозах инсулина по сравнению с группой контроля пациентов с изолированным СД-1, однако отмечается достоверное увеличение количества гипогликемических состояний. При назначении препаратов левотироксина пациентам с гипотиреозом различия между частотой развития гипогликемических состояний в данной группе по сравнению с группой контроля нивелировались [13].

При манифестации тиреотоксикоза, ассоциированного с СД-1, наоборот, увеличивается потребность в инсулине, возникают немотивированные состояние гипергликемии. Избыточная продукция тиреоидных гормонов приводит к ухудшению усвоения глюкозы в организме посредством увеличения всасывания моносахаридов в тонкой кишке, ускорения процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в клетках печени, усилению инсулинорезистентности. При этом происходит ухудшение метаболического контроля, развивается лабильное течение СД-1, что может приводить к развитию угрожающего жизни состояния - кетоацидоза. Его выявление без видимых объективных причин может служить поводом к исследованию функции ЩЖ у таких пациентов, учитывая повышенную распространенность болезни Грейвса у пациентов с СД-1 [8, 12, 14, 15].

Возникновение тиреотоксикоза вследствие ДТЗ у пациентов с ХНН способствует повышению риска развития адреналового криза. Данное осложнение может быть вызвано также применением препаратов левотироксина у пациентов с гипотиреозом при латентно протекающей надпочечниковой недостаточности, что связано со способностью тиреоидных гормонов ускорять метаболизм ГКС в печени [16].

Наличие таких неэндокринных аутоиммунных заболеваний, как целиакия и пернициозная анемия, у пациентов с СД-1 может вызывать нарушение метаболического контроля и осложнять течение дистальной диабетической полиневропатии, являясь одной из причин усиления болевого синдрома [12].

Таким образом, практикующему врачу необходимо постоянно помнить о риске формирования АПС взрослых у пациентов с одной аутоиммунной патологией или присоединения новых компонентов синдрома при имеющемся сочетании АИЗ. Обследование в группах риска должно проводиться у пациентов с одним АИЗ, особенно при наличии надпочечниковой недостаточности, при комбинации аутоиммунных заболеваний ЩЖ и СД-1, при сочетании других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунной природы, а также у родственников пациентов с АПС взрослых.

Генетическое обследование в группах риска развития АПС позволяет прогнозировать возможность возникновения заболевания.

АПС взрослых являются многофакторными заболеваниями с полигенным типом наследования. Наследственная предрасположенность к развитию АПС взрослых имеет тесную взаимосвязь с экспрессией определенных аллелей генов HLA I и II класса. Значительно повышают риск развития ХНН как изолированно, так и в составе АПС 2-го типа гены HLA-В8, имеющие ассоциацию с HLA-DR3, а также полиморфизм гена MICA [17].

У пациентов с АПС 2-го типа выявляется статистически значимое увеличение распространенности гаплотипов HLA II класса - DR3-DQ2/DR4-DQ8, наличие которых, особенно гетерозиготности по данным гаплотипам, является фактором риска развития АБ, независимо от наличия СД-1, для которого также характерны данные генетические маркеры [18].

Помимо предрасполагающих к развитию ХНН генов, имеются также и протективные. По данным С. Betterle и соавт. [2], для АПС 2-го типа такими гаплотипами являются DR1, DR7, DR13 и DR14, распространенность которых в группе контроля достоверно выше, чем у пациентов с АПС 2-го типа.

Для генетической предрасположенности к АПС 3-го типа характерно наличие гаплотипов HLA II класса - DR3-DQB1*0201 и в меньшей степени - DR4-DQВ1*0302 [19].

Кроме того, влияние на формирование АПС взрослых оказывает полиморфизм других генов помимо HLA I и II классов. В развитии АПС 3-го типа подтверждена значимая роль полиморфизма гена CTLA-4+49 A/G и CT60 G/G, а в развитии ХНН как изолированно, так и в рамках АПС 2-го типа - аллеля G гена CTLA-4+49 [20, 21].

Достоверное влияние на развитие АПС взрослых оказывают также полиморфизмы генов PTPN22, FOXP3, CYP27B1 и др. В настоящее время исследование данных генов носит в большей степени научный, чем прикладной, характер.

На следующей стадии развития АИЗ - наличия АТ к органам-мишеням, также возможно более точно прогнозировать риск манифестации аутоиммунных эндокринных и неэндокринных заболеваний, формировать группы риска развития АПС взрослых, выявлять латентные формы синдромов.

Патогномоничным для первичной надпочечниковой недостаточности является наличие АТ к 21-гидроксилазе и ткани коркового вещества надпочечников (встречающихся в 85-96% случаев), для первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита - АТ к ТПО и тиреоглобулину. Наличие АТ к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) характерно для болезни Грейвса, АТ к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), инсулину (IAA), глутаматдекарбоксилазе (GAD) и тирозинфосфатазе (IA2) - для СД-1, при целиакии выявляются АТ к глиадину, эндомизию (EmA-IgA и IgG) и тканевой трансглутаминазе (anti-tTG IgA) (тест более специфичен), для аутоиммунного гастрита и/или пернициозной анемии характерно наличие АТ к париетальным клеткам желудка (PCA) и внутреннему фактору [3].

Исследование АТ позволяет также уменьшить гипердиагностику АПС взрослых. Так, при декомпенсации ХНН отмечается транзиторное повышение уровня ТТГ в отсутствие АТ к ТПО, что в клинической практике часто расценивается как проявление первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита и наличие АПС.

Обследование пациентов из групп риска для выявления аутоиммунных маркеров других эндокринных и неэндокринных заболеваний должно проводиться в дебюте основной патологии, по поводу которой наблюдается пациент, и затем регулярно 1 раз в год, в последующем 1 раз в 2-3 года либо ранее при подозрении на манифестацию заболевания [8].

На стадии выявления циркулирующих АТ возможны нарушения функции органов-мишеней. Систематическое обследование для оценки остаточной функции органа-мишени путем проведения нагрузочных тестов позволит выделить потенциальную и субклиническую формы АПС.

При повышении уровня АТ к 21-гидроксилазе у пациентов с эндокринным АИЗ (СД-1 или АИЗ ЩЖ) необходимо исследование уровня базального кортизола, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и активности ренина в плазме крови, а также проведение стимулирующего теста с синактеном. В отсутствие симптомов ХНН, а также при невозможности оценки уровня АТ достаточным является ежегодное определение уровня базального кортизола и АКТГ у пациентов из групп риска [22].

При повышенном уровне АТ к ТПО исследование ТТГ осуществляют 1 раз в 6 мес или 1 раз в год. В случае обнаружения снижения уровня ТТГ дополнительно определяют АТ к рецептору ТТГ, проводят инструментальное обследование - ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ [8].

При выявлении у взрослых пациентов с АПС повышенного уровня АТ к ткани поджелудочной железы исследуют уровень глюкозы натощак и на фоне перорального теста на толерантность к глюкозе с последующим ежегодным обследованием больного.

При повышении уровня АТ к тканевой трансглутаминазе и эндомизию для подтверждения диагноза целиакии выполняют эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с диагностической биопсией стенки тонкой кишки. ЭГДС также необходимо проводить у пациентов с повышенным уровнем АТ к париетальным клеткам желудка, анемией и низкими уровнями железа и витамина В12, повышенным уровнем гастрина. При этом особое внимание стоит уделять пациентам с имеющимися комбинациями нескольких АИЗ, в частности СД-1 и АИЗ ЩЖ с повышенным уровнем АТ к GAD и АТ к ТПО [23].

При нарушении менструального цикла и бесплодия у женщин, снижения половой функции и бесплодия у мужчин с АПС взрослых возможно дообследование для выявления гипергонадотропного гипогонадизма - определение уровня гонадотропных гормонов - лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, эстрадиола и тестостерона, выполнение УЗИ органов малого таза [8].

Терапия эндокринных аутоиммунных заболеваний одинакова вне зависимости от того, является ли оно изолированным или компонентом АПС, однако в последовательности назначениях препаратов имеются определенные особенности.

При одновременном выявлении надпочечниковой недостаточности и первичного гипотиреоза в первую очередь назначают терапию минерало- и ГКС. Препараты левотироксина добавляют при необходимости после полной компенсации ХНН. Это связано с тем, что начало терапии препаратами левотироксина у пациентов с аутоиммунным гипотиреозом и недиагностированной АБ может спровоцировать манифестацию надпочечниковой недостаточности и развитие адреналового криза. Кроме того, у некоторых пациентов с впервые выявленной или декомпенсированной надпочечниковой недостаточностью может отмечаться компенсаторное изолированное повышение уровня ТТГ независимо от наличия АТ к ткани ЩЖ, которое не следует расценивать как проявление первичного гипотиреоза, при этом не требуется назначения тироксина [16].

У пациентов с СД-1 при учащении гипогликемических состояний, причиной которых могут быть декомпенсация ХНН или первичный гипотиреоз, необходимо уменьшение дозы инсулина наряду с назначением препаратов ГКС или левотироксина. При этом по мере компенсации глюкокортикоидной недостаточности потребность в инсулине при лечении СД увеличивается [11].

При выявлении тиреотоксикоза у пациентов с СД-1 наряду с назначением тиреостатической терапии проводится коррекция инсулинотерапии - увеличение дозы до достижения компенсации заболевания. При восстановлении эутиреоидного состояния происходит нормализация гликемии, дозы инсулина могут быть уменьшены [12].

Таким образом, в клинической практике необходима постоянная настороженность в отношении пациентов групп риска формирования АПС взрослых, выявление пациентов с неполными формами АПС, осуществление их регулярного наблюдения и обследования, что позволит минимизировать негативные последствия внезапной манифестации компонентов АПС.