АГ — артериальная гипертония

АГП — антигипертензивные препараты

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

АК — антагонисты кальция

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БАБ — β-адреноблокаторы

БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II

ГЛЖ — гипертрофия ЛЖ

ГХТ — гидрохлоротиазид

ГЭ — гистерэктомия

ДАД — диастолическое АД

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИММ — индекс массы миокарда

ИСАГ — изолированная систолическая АГ

КПК — комбинированные пероральные контрацептивы

ЛЖ — левый желудочек

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

МС — метаболический синдром

ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление

ОР — относительный риск

ПАД — пульсовое АД

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД — систолическое АД

С-ВНС — симпатическая часть вегетативной нервной системы

СД — сахарный диабет

СН — сердечная недостаточность

СПЯ — синдром поликистозных яичников

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССС — сердечно-сосудистая система

ТД — тиазидные диуретики

ФВ — фракция выброса

ФР — фактор риска

ХС — холестерин

Современные демографические тенденции характеризуются прогрессивным постарением населения, в связи с чем в экономически развитых странах количество людей старших возрастных групп достигло ¹/₃. По данным демографов ООН, уже в 2009 г. доля лиц в возрасте 60 лет и старше в таких регионах, как США, Япония и Западная Европа, составляла 18—30%, а в возрасте 80 лет и старше — 20—21%. При этом, по расчетам ООН, эти показатели к 2050 г. возрастут до 27—44 и 29—35% соответственно.

В России в 2009 г. 18% населения были в возрасте 60 лет и старше, а 16% — 80 лет и старше. Планируется, что к 2050 г. в Российской Федерации эти показатели достигнут 32 и 19% соответственно [1]. При этом темпы старения населения различны среди мужчин и женщин. Так, на 100 женщин в возрасте 60 лет и старше в Японии приходится 79 мужчин, в США — 80, в странах Западной Европы — 78, в то время как в России — только 52. После 80 лет этот показатель в перечисленных странах составляет 50, 56, 47 и 30 мужчин на 100 женщин.

Подобная ситуация связана с тем, что ожидаемая продолжительность жизни женщин больше, чем у мужчин, на 12,4 года в России и на 5,4 года в экономически развитых странах Европейского Союза [2]. Вследствие этого наиболее интенсивный прирост населения характерен для старших возрастных групп именно для женской части населения. При этом уже сегодня 90% женщин в мире переступают рубеж менопаузы и 55% достигают возраста 75 лет [3].

Это объясняет интерес к проблеме заболеваемости женщин старших возрастных групп, формирующей существенное социально-экономическое бремя, и к стратегиям сохранения здоровья в этой категории населения, направленным в первую очередь на профилактику и лечение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Проблема ССЗ у женщин неоднократно становилась главной темой международных конгрессов. Проведен ряд крупных исследований, посвященных этой проблеме (Nurses Health Study, Women’s Health Initiative, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, Women’s Estrogen for Stroke Trial, Women’s Ischemia Syndrome Evaluation, Study of Women’s Health Across the Nation).

В 2007 и 2011 г. Американской ассоциацией сердца опубликованы рекомендации по профилактике ССЗ у женщин [4], в 2007 г. — консенсус европейских кардиологов и гинекологов [5], а в 2008 г. — консенсус российских кардиологов и гинекологов по ведению женщин с риском развития ССЗ и их осложнений [6]. Появился и стал общепринятым термин «гендерная кардиология».

Нередко, однако, встречается скептический взгляд на половые особенности диагностики и лечения ССЗ. Оправданно ли подразделение кардиологии на «мужскую» и «женскую»?

Действительно, общие принципы диагностики и лечения ССЗ у мужчин и женщин одинаковы. Несмотря на это, все международные и национальные рекомендации включают разделы, посвященные женщинам. Своеобразие клинической картины артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), цереброваскулярной болезни у женщин, подходов к их обследованию и лечению связано с генетическими, гормональными и анатомическими особенностями.

Факторы, стимулирующие развитие АГ у женщин. Заболеваемость АГ у мужчин увеличивается постепенно на протяжении всей жизни, в то время как у женщин имеются уязвимые периоды, когда этот показатель увеличивается скачкообразно. Эти переломные моменты тесно связаны с изменениями репродуктивного статуса женщины и сопровождаются значительными гормональными изменениями. В репродуктивном возрасте пусковыми моментами для возникновения АГ являются развитие синдрома поликистозных яичников (СПЯ), прием комбинированных пероральных контрацептивов (КПК), беременность, хирургическое удаление матки.

СПЯ. Эта казалось бы сугубо гинекологическая проблема стала рассматриваться в междисциплинарном аспекте. Большой интерес врачей к проблеме СПЯ обусловлен как его распространенностью, которая среди женщин детородного возраста составляет 4—8% [7], так и тесной патогенетической связью с формированием метаболического синдрома (МС). Особо следует отметить, что частота развития АГ при СПЯ составляет 46% [8].

КПК. По данным Nurses Health Study, у женщин [9], принимающих КПК, отмечается более высокий риск повышения артериального давления — АД (относительный риск — ОР 1,8 при 95% доверительном интервале от 1,5 до 2,3), а риск развития инсульта увеличивается в возрасте старше 35 лет при курении, сопровождающемся гипергомоцистеинемией, и сахарном диабете (СД).

Беременность. Важнейшим фактором риска (ФР) развития АГ и последующих ССЗ является беременность. Американская ассоциация сердца включила гестационные АГ, СД и преэклампсию в перечень состояний, повышающих риск развития ССЗ [4]. В исследовании The Baltimore—Washington Cooperative Young Stroke Study показано, что во время беременности и в течение первых 6 нед после родов риск развития ишемического и геморрагического инсульта в 2,4 раза выше, чем у небеременных женщин сопоставимого возраста и расовой принадлежности. Важно подчеркнуть, что на протяжении всего срока беременности риск развития ишемического инсульта существенно не меняется, однако резко возрастает — в 8,7 раза в течение первых 6 нед после родов. ОР развития геморрагического инсульта во время беременности также невысок (2,5), в то время как в первые 6 нед достигал катастрофического уровня 28,3 [10].

Гистерэктомия (ГЭ). Хирургическое удаление матки способствует возникновению АГ и МС у женщин репродуктивного возраста. Ранее этот феномен связывали с формированием посткастрационного синдрома, поскольку радикальный подход к лечению даже таких доброкачественных заболеваний репродуктивной системы, как миома матки и эндометриоз, предусматривал одновременное удаление матки и яичников. Осознание тяжести отдаленных последствий хирургической менопаузы стало причиной значительного снижения частоты подобных вмешательств и выполнения органосберегающих операций с сохранением ткани яичников. Тем не менее накопленные в последние годы данные свидетельствуют о том, что ГЭ даже при сохранении яичников зачастую сопровождается появлением сложного комплекса нейровегетативных и обменно-эндокринных нарушений. Помимо этого происходит существенное увеличение риска атеросклеротического поражения сосудистой стенки, ССЗ, остеопороза [11]. Появился термин «постгистерэктомический синдром», отражающий развитие климактерических проявлений у женщин при удалении матки, несмотря на полное или частичное сохранение ткани яичников [12, 13]. В наших работах продемонстрировано прогрессирование метаболических нарушений по мере увеличения срока давности ГЭ (см. рисунок) [14].

Менопауза. Критическим моментом для здоровья женщины является завершение репродуктивного периода. Известно, что среди лиц моложе 40 лет распространенность АГ преобладает среди мужчин, в то время как у лиц старших возрастных групп отмечается существенное увеличение заболеваемости АГ среди женщин, так называемый «гендерный диморфизм» АГ. Так, в возрасте 40—49 лет распространенность АГ у женщин составляет 34,7%, что в 2 раза превышает показатели у молодых женщин, в 50—59 лет — 57%, а у лиц старше 65 лет — 68%, что значительно выше, чем в мужской популяции сопоставимого возраста [15].

Роль гормонов в развитии ССЗ. В соответствии с современными представлениями дефицит эндогенных эстрогенов и прогестерона в сочетании с относительной гиперандрогенией играет существенную роль в возникновении как самой АГ в виде нарушения функции эндотелия и повышения жесткости сосудистой стенки [15], активности симпатической части вегетативной нервной системы (С-ВНС) [16] и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [17] с задержкой натрия [17], так и сопровождающих ее метаболических нарушений, в частности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, компенсаторной гиперинсулинемии и дислипидемии [18]. К существенным гуморальным факторам возникновения и прогрессирования метаболических нарушений у женщин в перименопаузе относятся высокая концентрация лептина [19], тестостерона [20] и альдостерона [21].

Особенности АГ у женщин. В эпидемиологических исследованиях показано, что у мужчин, начиная с подросткового возраста и до 70 лет, уровни систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и пульсового АД (ПАД) выше, чем у женщин [22]. Это может быть обусловлено более высокой активностью С-ВНС у мужчин, выявленной при оценке вариабельности ритма сердца [23]. В связи с наличием половых различий уровней АД ряд авторов поднимают вопрос о необходимости разработки гендерных порогов амбулаторного АД для диагностики АГ [22], аналогично различным пороговым уровням индекса массы миокарда (ИММ) левого желудочка (ЛЖ) для выявления гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) у мужчин и женщин. Этот вопрос особенно актуален в связи с тем, что у женщин даже при умеренном повышении АД сердечно-сосудистые осложнения (ССО) развиваются чаще, чем у мужчин [2].

Однако более низкие уровни АД характерны для женщин моложе 55 лет [24]. В более старших возрастных группах наблюдается более интенсивный прирост, особенно САД и ПАД [25] у женщин. Этому способствуют меньшая протяженность сосудистого русла и более высокие на протяжении всей жизни показатели жесткости сосудистой стенки [26], что способствует формированию большей скорости пульсовой волны. Все это является предпосылкой к большей распространенности у женщин изолированной систолической АГ (ИСАГ) с высоким ПАД [27], которое, как продемонстрировано в исследовании MRFIT, является важным предиктором развития ССО [28].

Для женщин более характерны высокая внутри- и межвизитная вариабельность АД, в связи с чем у них чаще регистрируются эпизодические формы АГ [29]: изолированная клиническая АГ (гипертонии «белого халата»), изолированная амбулаторная АГ («маскированная» АГ) [2]. Это объясняет необходимость более широкого применения суточного мониторирования АД при обследовании женщин с подозрением на АГ.

Дебют АГ у женщин нередко сопровождается появлением метаболических нарушений, возникающими в период перименопаузы и после ГЭ. Это стало поводом для создания концепций менопаузального МС и постгистерэктомического синдрома.

В целом распространенность МС в России составляет 18—22% среди взрослого населения. В возрастных группах от 20 до 49 лет он чаще выявляется у мужчин, в 50—69 лет распространенность МС практически одинакова у мужчин и женщин, а среди людей >70 лет выше у женщин [30]. Однако немаловажно, что наличие у женщин метаболических нарушений имеет большее значение для развития ССО, чем у мужчин. Так, у женщин с СД риск развития ССО увеличивается в 5 раз, в то время как у мужчин — в 2—3 раза. Риск смерти от ишемической болезни сердца у женщин с СД на 50% выше, чем у мужчин сопоставимой группы [31]. По данным Фрамингемского исследования, гипергликемия натощак ассоциировалась с увеличением риска развития ССЗ у женщин, но не у мужчин [32]. В исследовании EUROASPIRE распространенность МС в зависимости от используемых критериев у женщин колебалась от 56 до 72%, а у мужчин — от 40 до 59%. По данным этого же исследования, распространенность ожирения у женщин выше, а уровни холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — ниже. Кроме того, для женщин более характерно повышение с возрастом уровней ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеида(а) [33], что даже при нормальных концентрациях ХС ЛПВП приводит к выраженному увеличению индекса атерогенности.

Имеются половые особенности и других ФР. Так, распространенность табакокурения среди женщин значительно ниже. Однако при одинаковой интенсивности курение ухудшает прогноз у женщин в большей степени, чем у мужчин. Аналогично алкоголь оказывает более пагубное влияние на здоровье женщин и риск развития ССО [34]. Это находит отражение в современных руководствах по профилактике ССЗ, в которых рекомендуемая доза алкоголя для женщин в 2 раза меньше, чем для мужчин [35].

Раннему и быстрому развитию поражений органов-мишеней способствуют и особенности сердечно-сосудистой системы (ССС), которые заключаются в меньшем диаметре аорты, меньшей протяженности сосудистого русла, но при этом более высоким уровнем общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и жесткости сосудистой стенки, в меньших размерах сердца, но более высокой фракции выброса (ФВ). В сочетании с большей частотой сопутствующих метаболических ФР (ожирения, дислипидемии, инсулинорезистентности) у женщин это приводит к более быстрому развитию поражения органов-мишеней и ССО. Для АГ у женщин характерно формирование в перименопаузе гиперкинетического типа гемодинамики, который в последующем сменяется гипокинетическим типом [36], что проявляется постепенным ростом ОПСС, повышением чувствительности к хлориду натрия и склонностью к отечному синдрому [21]. Известно, что независимо от наличия или отсутствия АГ размер сердца, ИММ ЛЖ и толщина стенок камер сердца у женщин меньше, чем у мужчин [37]. При этом возникновение АГ у женщин чаще приводит к ГЛЖ [38], преимущественно концентрического типа [39], и диастолической дисфункции миокарда [40]. АГ у женщин имеет большее значение для развития СН, чем у мужчин [41]. Имеются данные о том, что давление в ЛЖ и ФВ у женщин намного выше, чем у мужчин [42], в связи с чем у женщин чаще развивается СН с сохраненной ФВ, чему способствуют и высокая распространенность у женщин компонентов МС [43]. У женщин раньше формируется снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации без предшествующей стадии гиперфильтрации, что наблюдается в мужской популяции [44].

Особенности антигипертензивной терапии (АГТ) женщин. Согласно результатам исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), у женщин на фоне АГТ реже достигаются целевые уровни АД: у 48% женщин по сравнению с 60% мужчин [45]. Особенно трудно достичь снижения АД у женщин пожилого возраста [46]. Данные Российского регистра РЕГАТА-ПРИМА свидетельствуют и о более высокой частоте резистентной и неконтролируемой АГ у женщин (54% по сравнению с 46% у мужчин) [47].

Причины недостаточно высокой эффективности АГТ у женщин обусловлены многими факторами:

1) женщины чаще обращаются за медицинской помощью [48], тем не менее настороженность врачей в отношении здоровья женщин ниже, чем в отношении здоровья мужчин. Это приводит к тому, что женщин реже направляют на скрининговые программы, функциональные исследования ССС. В результате формируется низкая настороженность и самих женщин, большинство из которых не считают ССЗ важной причиной для беспокойства и не владеют информацией об уровне собственного риска развития ССЗ [6]. Более того, несмотря на увеличение за последние 15 лет в США информированности женщин о наличии у них ССЗ, мотивом для лечения в основном является улучшение качества жизни, но не увеличение ее продолжительности [49]. Эти особенности тесно связаны с более высокой распространенностью депрессий у женщин, которая по данным программы КОМПАС в российской популяции достигает 52% против 34% у мужчин [48], что помимо всего прочего сказывается на полноте соблюдения схемы назначенного лечения;

2) клинические особенности АГ у женщин, в том числе высокая распространенность МС, ИСАГ, сопряжены с более низкой эффективностью лечения [50];

3) создание лекарственных средств проводится без учета половых особенностей фармакокинетики и фармакодинамики. Так, при разработке препаратов в качестве экспериментальных животных используются молодые самцы специально отобранных генетических линий. Старые самцы и самки из экспериментов по большей части исключаются [51]. В клинических исследованиях I и II фаз также участвуют преимущественно молодые мужчины [52], что затрудняет создание оптимальных препаратов с учетом полового, возрастного фактора, репродуктивного статуса. Помимо этого, в многоцентровых исследованиях, проведенных до 2000 г., участвовали преимущественно мужчины, а доля женщин составляла не более 15—27%. Подобная ситуация затрудняет экстраполирование полученных результатов на женскую популяцию. В связи с этим в последнее десятилетие число женщин в исследованиях, проведенных в рамках медицины, основанной на доказательствах, достигла 40% и в единичных (LIFE, INVEST) — 50% и более. Несмотря на это даже в недавно завершенных исследованиях с включением достаточного количества женщин анализ половых особенностей не всегда проводился [53];

4) имеется ряд половых особенностей фармакокинетики лекарственных препаратов, обусловленных разными показателями соотношения объема жировой и мышечной ткани, массой тела, механизмами абсорбции и тканевого распределения препаратов, ферментной активности и путями выведения [51];

5) описаны половые особенности фармакодинамики препаратов, связанные с различным распределением ионных каналов, рецепторов в почках, сердце и других тканях мужчин и женщин [51];

6) наблюдается генетический полиморфизм, связанный с реакцией на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также с реакцией на такие препараты, как β-адреноблокаторы (БАБ) и антагонисты кальция (АК). Гены-кандидаты, определяющие половые различия, расположены в Х-хромосоме, поскольку гены, кодирующие АПФ 2-го типа и рецепторы ангиотензина II, расположены в именно в Х-хромосоме [54];

7) имеют значение и гормональные влияния. Так, эстрогены взаимодействуют с большим количеством сердечно-сосудистых препаратов [55]. Эстрогены влияют на синтез ангиотензиногена в печени и экспрессию рецепторов ангиотензина I в миокарде. Более того, описана стимуляция эндогенными эстрогенами экспрессии рецепторов ангиотензина II в миокарде [43]. Во многом половые различия метаболизма препаратов обусловлены особенностями экспрессии CYP3A4, являющегося компонентом ферментной системы цитохрома Р₄₅₀, который представляет собой важнейший механизм метаболизма ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств в организме человека. Половой диморфизм экспрессии цитохромов Р₄₅₀ регулируется гормоном роста, синтезируемым гипофизом, функциональная активность которого зависит от половой принадлежности [56]. Помимо этого, имеются единичные свидетельства того, что активность цитохромзависимых ферментных систем связана с фазами менструального цикла [57].

Следует принимать во внимание такую особенность женской АГ, как частое возникновение побочных эффектов антигипертензивных препаратов (АГП), тромболитиков и препаратов, увеличивающих продолжительность интервала Q—T на электрокардиограмме. В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) нежелательные явления у женщин регистрировались в 2 раза чаще, чем у мужчин [58]. Результаты анализа 48 когортных исследований, проведенных в Великобритании, свидетельствуют о более высокой распространенности побочных эффектов у женщин, которая превышала таковую у мужчин сопоставимого возраста в 1,5—1,7 раза [59].

Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Учитывая особенности АГ, развивающейся у женщин в постменопаузе, оправданным можно считать использование АГП, дающих натрийуретический и вазодилатирующий эффекты. Этим характеристикам в полной мере соответствуют диуретики и препараты, блокирующие РААС. В нескольких многоцентровых исследованиях, таких как CONSENSUS I, SAVE, SOLVD, лечение ингибиторами АПФ сопровождалось гораздо менее выраженным снижением смертности у женщин, чем у мужчин [60]. Тем не менее в этих исследованиях включено крайне мало женщин. В более поздних исследованиях таких, как AIRE и HOPE, выявлено существенное улучшение прогноза у женщин, особенно с высоким уровнем риска [60], что является более приближенной характеристикой к мужской части популяции. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) приняли участие 2480 женщин старше 54 лет. Лечение рамиприлом сопровождалось снижением риска развития оцениваемых исходов («конечных точек»: инфаркт миокарда — ИМ, инсульт) на 23%. Причем ОР снижения сердечно-сосудистой смертности у женщин не отличался от такового у мужчин и составлял 38% [61]. В исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) были включены 4963 (54%) женщины с АГ и ГЛЖ. По сравнению с атенололом терапия блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) лозартаном оказалась более эффективной у женщин и пациентов старше 70 лет в отличие от мужчин и более молодых больных [62]. Однако, помимо высокой антигипертензивной эффективности и благоприятного влияния на метаболические процессы, ингибиторы АПФ характеризуются более низкой переносимостью женщинами, что проявляется более высокой распространенностью наиболее частого побочного эффекта — сухого кашля. У женщин он встречается в 1,5—2 раза чаще, чем у мужчин [63, 64], что может усиливать недержание мочи у пожилых женщин при кашле.

Препаратами, блокирующими конечное звено РААС, являются антагонисты рецепторов альдостерона, позиции которых в последние годы укрепились в лечении таких состояний, как резистентная АГ и СН. Имеются данные об отсутствии половых различий эффективности спиронолактона при резистентной АГ [65]. Аналогичные данные получены в исследовании RALES при использовании спиронолактона у пациентов с застойной СН, однако доля женщин в этом исследовании не превышала 30% [66]. Особое внимание занимает представитель этой группы эплеренон, который, обладая сходной со спиронолактоном диуретической активностью, характеризуется большей специфичностью к рецепторам минералокортикоидов. Это сопровождается минимальной активацией других стероидных рецепторов и крайне незначительным количеством гормональных побочных эффектов. Однозначных данных о половых особенностях эффективности этого препарата нет. Однако в крупном клиническом исследовании эплеренона у пациентов с ИМ и дисфункцией ЛЖ EPHESUS выявлена тенденция к более выраженному снижению общей смертности у женщин по сравнению с мужчинами (р=0,089) [67].

БАБ. В большинстве исследований влияния БАБ на прогноз участвовало 20—30% женщин [68]. В 2 крупных исследованиях MERIT-HF [69] и COPERNICUS [70] у женщин не выявлено снижение смертности на фоне лечения метопрололом CR/XL и карведилолом соответственно. При проведении гендерного анализа в исследовании CIBIS II [71] обнаружена высокая эффективность бисопролола у женщин, у которых снижение общей смертности на фоне терапии бисопрололом оказалось выраженнее, чем у мужчин. При этом при проведении совместного анализа смертности в исследованиях MERIT-HF, COPERNICUS и CIBIS II выживаемость среди мужчин и женщин достоверно не различалась [72].

Выявляются половые различия фармакокинетики БАБ, обусловленные различной экспрессией цитохрома CYP2D6 у мужчин и женщин. Более низкая активность этого цитохрома у женщин сопровождается увеличением концентрации таких представителей БАБ, как метопролол и пропранолол [73]. У женщин отмечается более низкий клиренс метопролола, в связи с чем у них наблюдается меньший прирост частоты сердечных сокращений во время физической нагрузки, чем у мужчин [74]. Более того, имеются данные об увеличении концентрации метопролола на фоне приема КОК [75]. Помимо этого, обращают внимание некоторые особенности фармакокинетики БАБ у женщин. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дефицит эстрогенов способствует повышению активности β₁-адренергических рецепторов миокарда [76]. Однако немаловажными при выборе БАБ являются их неблагоприятные метаболические эффекты, которые существенно ограничивают применение большинства из БАБ у пациенток с АГ и постменопаузальным МС. Лишь современные представители этого класса (бисопролол, метопролол, карведилол), практически не влияющие на метаболический профиль, могут быть рекомендованы для лечения АГ у женщин.

Альтернативой БАБ служат препараты группы агонистов имидазолиновых рецепторов в качестве дополнительных средств в составе комбинированной терапии.

АК. В основных исследованиях с использованием АК таких, как ALLHAT (The Antihipertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment), Syst-Eur (Sysytolic Hypertension in Europe) trial, (STOP-Hypertension-2the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) study и NORDIL (Nordic Diltiazem) study не выявлено половых различий [51]. В то же время в исследовании ACCT (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) у женщин зарегистрировано более выраженное снижение уровня АД, чем у мужчин. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) зафиксирована тенденция к снижению заболеваемости ИМ у женщин, получавших фелодипин [51].

АК, будучи метаболически нейтральной группой АГП с вазодилатирующими свойствами, также обладают некоторыми особенностями фармакокинетики. Женщинам характерна более высокая активность цитохрома CYP3A4 [77], что сопровождается более активным метаболизмом дигидропиридиновых АК [78] и верапамила. Помимо этого, наличие компенсаторной активации С-ВНС, особенно на фоне дигидропиридиновых АК в лекарственной форме с немедленным высвобождением, приводит к более частому развитию тахикардии у женщин в постменопаузе и усилению нейровегетативных проявлений климактерического синдрома. Имеются также данные о большей распространенности тибиальных отеков на фоне применения АК [79]. Как правило, дигидропиридиновые АК применяются в свободной комбинации с БАБ либо в составе фиксированных комбинаций с БАБ, ингибиторами АПФ и БРА.

Диуретики. Согласно исследованию WHI (Women's Health Initiative) наибольшая частота достижения целевых уровней АД у женщин отмечается при применении диуретиков (63%). В группе БАБ этот показатель составляет 57%, ингибиторов АПФ — 56%, АК — 50% [80].

Тиазидные диуретики (ТД) приобретают особое значение в качестве АГП у женщин после менопаузы, поскольку обладают широким спектром благоприятных эффектов. В исследовании ALLHAТ (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), включавшем 40 тыс пациентов, лечение ТД приводило к снижению частоты развития инсультов и СН по сравнению с группой, получавшей ингибиторы АПФ [81]. В исследовании выявлены половые различия в профилактической эффективности препаратов. Так, ингибиторы АПФ по сравнению с ТД оказались более эффективны у мужчин, снижая распространенность ССО на 17%. У женщин эффективность препаратов этих групп была сопоставима. Помимо этого, результаты метаанализа свидетельствуют о том, что женщины более привержены терапии диуретиками, чем мужчины [82].

Помимо выраженного антигипертензивного действия ТД оказывают благоприятное влияние на обмен кальция, что является принципиально важным фактором, определяющим выбор препарата для лечения женщин с АГ. Так, в ходе Framingham Study показано, что длительное применение ТД снижает экскрецию кальция с мочой и приводит к значительному замедлению темпов резорбции костной ткани и уменьшению частоты переломов шейки бедренной кости [83, 84]. Положительное влияние ТД на минеральный обмен — важный момент профилактики постменопаузального остеопороза.

В Руководстве по профилактике ССЗ у женщин Американской ассоциации сердца (2011) ТД рассматриваются как препараты выбора для лечения АГ у большинства женщин, а также в качестве дополнительных к БАБ и/или ингибиторам АПФ/БРА у женщин с высоким риском развития ССЗ [4]. Тем не менее при выборе ТД следует помнить о высокой распространенности МС в постменопаузе и наличии побочных метаболических эффектов ТД. Помимо этого, ТД способствуют развитию гипонатриемии и гипокалиемии, причем у женщин нежелательные явления развиваются чаще, чем у мужчин [85]. Сходные результаты получены при анализе базы данных NRPZ (German Network of Regional Pharmacovigilance Centers) [86]. За 6-летний период наблюдения в городских больницах зарегистрировано 375 случаев тяжелых побочных эффектов диуретиков, из которых 258 развились у женщин (р<0,001). Подобные факты о половых особенностях эффективности и переносимости диуретиков находят подтверждение и в фармакокинетических исследованиях с участием человека и животных. Имеются данные о более низком почечном клиренсе фуросемида [87] и более высокой частоте развития электролитных расстройств, сопровождающихся угрожающими жизни нарушениями ритма на фоне приема торасемида [88] у самок крыс, а также о генетическом полиморфизме цитохрома CYP2C9 и транспортного белка SLCO1B1 [89], сопровождающемся замедлением выведения торасемида. Описаны также половые различия эффекта ТД. У самок крыс регистрируется в 2 раза более высокая плотность тиазидных рецепторов, которая прямо коррелирует с уровнем эстрогенов. Это сопровождается более активной экскрецией натрия, хлоридов и аммония на фоне бендрофлуметиазида по сравнению с таковым у самцов [90]. У пациентов с АГ обнаружен полиморфизм генов, кодирующих транспортные системы натрия в почках, что влияет на эффективность гидрохлоротиазида (ГХТ) [91].

В связи с этим особое место среди АГП приобрели тиазидоподобные диуретики. Представители этой группы, в частности индапамид-ретард, представляет собой оптимальный диуретик для лечения АГ, особенно у женщин, для которых, с одной стороны, характерна высокая эффективность диуретиков, а с другой — повышенный риск развития их побочных эффектов. В метаанализе J. Baguet и соавт. [92], включавшем 72 контролируемых исследования и в общей сложности 9100 пациентов, выявлено преимущество ТД, в первую очередь тиазидоподобного индапамида-ретарда, в антигипертензивной эффективности по сравнению с такими классами, как БРА (кандесартан, ирбесартан, лозартан), ингибиторы АПФ (рамиприл, эналаприл), БАБ (атенолол), АК (амлодипин, лерканидипин). Снижение офисного САД на фоне применения индапамида-ретарда на протяжении 2—3 мес достигло 22,2 мм рт.ст. по сравнению с 17,2 мм рт.ст. на фоне ГХТ, максимально 14,1 мм рт.ст. на фоне БРА, 15,0 мм рт.ст. на фоне ИАПФ, 16,3 мм рт.ст. на фоне АК и 14,8 мм рт.ст. на фоне БАБ.

Сходная высокая эффективность индапамида-ретарда продемонстрирована в нескольких отечественных исследованиях: МИНОТАВР [93], АРГУС [94], метаанализ 24 отечественных (4952 пациента) и 4 зарубежных (4634 пациента) открытых исследований индапамида при АГ [95].

В многоцентровом исследовании LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) показаны преимущества индапамида-ретарда перед эналаприлом в отношении ГЛЖ на примере группы 505 пациентов с мягкой и умеренной АГ и повышенной массой миокарда ЛЖ. При сопоставлении эффектов терапии индапамидом-ретардом в дозе 1,5 мг/сут или эналаприлом 20 мг/сут в группе индапамида-ретарда зарегистрирована достоверно большая степень регрессии ГЛЖ [96]. Антипротеинурический эффект индапамида-ретарда продемонстрирован в ходе исследования NESTOR (Natrilix SR versus Enalapril Study in Type 2 diabetic hypertensives with micrOalbuminuRia), в котором участвовали 570 больных АГ и СД 2-го типа. Пациенты были рандомизированы в группы, принимающие индапамид-ретард в дозе 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 10 мг/сут. Снижение уровня экскреции альбумина в группе эналаприла достигло 37%, а в группе индапамида-ретарда — 45% [97]. В исследовании X-CELLENT (NatriliX SR versus CandEsartan and amLodipine in the reduction of systoLic blood prEssure in hyperteNsive patienTs study) при сопоставлении эффектов индапамида-ретарда с амлодипином и кандесартаном у пациентов с ИСАГ выявлены преимущества индапамида-ретарда в отношении его влияния на ПАД [98].

Метаболическая нейтральность индапамида-ретарда продемонстрирована в ряде зарубежных контролируемых исследований [99], в том числе в группах пациентов с СД 2-го типа [100].

В отечественной литературе также имеются данные о благоприятном метаболическом профиле индапамида-ретарда. Так, в открытой многоцентровой программе МИНОТАВР (Пациенты с Метаболическим сИНдрОмом — эффекТивность и переносимость индапамида ретард В лечении аРтериальной гипертонии) обследованы 573 пациента с мягкой АГ и МС, из которых 459 принимали индапамид-ретард в сочетании с немедикаментозными методами лечения ожирения, а 114 использовали только нефармакологические методы лечения. В обеих группах отмечено уменьшение массы тела и окружности талии, при этом лечение индапамидом-ретардом сопровождалось достоверно более выраженным снижением АД и улучшением углеводного и липидного обмена в отсутствие динамики уровня мочевой кислоты и электролитов [93].

Результаты метаанализа исследований индапамида-ретарда [95] свидетельствуют о снижении уровня общего ХС и глюкозы натощак, а в некоторых случаях — снижении уровня креатинина и мочевой кислоты, а также низкой распространенности побочных эффектов, связанных с применением индапамида-ретарда, которая составляет 0—10,3% (в среднем 5,9%) в отечественных исследованиях и 1,9—4% (в среднем 3,3%) — в зарубежных (р<0,001). Подобные различия обусловлены высокой частотой нежелательных явлений в исследовании АРГУС (10,3%), что связывают с включением в исследование пациентов старше 55 лет [94], для которых характерен особенно высокий риск побочных эффектов АГТ, зачастую превышающий в 2 раза таковой у более молодых [101].

Особый интерес в этой связи представляет исследование HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial), в котором приняли участие 3845 больных, средний возраст которых составил 83,5±3,1 года. Результаты данного исследования продемонстрировали, что АТГ, базирующаяся на индапамиде-ретарде, приводит к выраженному снижению САД на 29,5 мм рт.ст. и ДАД на 12,9 мм рт.ст. Через 2 года наблюдения в группе индапамида-ретарда достигнуто достоверное снижение на 30% частоты всех случаев инсультов, на 39% частоты фатальных инсультов и на 64% случаев СН [102]. Отличительной чертой исследования HYVET является достоверное снижение общей смертности на 21% у пациентов старше 80 лет, получавших индапамид-ретард. Помимо этого, ?