АЗА — азатиоприн

5-АСК — 5-аминосалициловая кислота

БК — болезнь Крона

ВЗК — воспалительные заболевания кишечника

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИАБК — индекс активности болезни Крона

ИНФ — инфликсимаб

КС — кортикостероиды

КТ — компьютерная томография

КФС — колонофиброскопия

ЛФ — лактоферритин

6-МП — 6-меркаптопурин

МРТ — магнитно-резонансная томография

МССК — мезенхимальные стромальные стволовые клетки

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

СО — слизистая оболочка

СРБ — С-реактивный белок

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФДГ — 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза

ФКП — фекальный кальпротектин

ЯК — язвенный колит

ANCA — антинейтрофильные эндоплазматические антитела

ASCA — антитела к Saccharomyces cerevisiae

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

В 1932 г. Беррилл Бернард Крон (рис. 1)

Распространенность. Заболеваемость БК имеет тенденцию к повышению. Это особенно заметно в странах с высокоразвитой индустрией. В конце прошлого века заболеваемость находилась в пределах от 0,7 до 14,6 на 100 000 населения в год, а в настоящее время в США и Европе достигает 67,1—149 на 100 000 [1]. Результаты эпидемиологических наблюдений дают основания полагать, что в регионах Москвы, Санкт-Петербурга и других крупных городов Российской Федерации заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника — ВЗК (язвенным колитом и БК) сопоставима с заболеваемостью в США и Европе.

Этиология и патогенез. Этиология БК неизвестна, но со времени ее описания и до сих пор актуален вопрос об участии микрофлоры. Так, вновь обсуждается роль одной из разновидностей микобактерии паратуберкулеза (Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis), которая вызывает похожую болезнь у рогатого скота [2]. Ген NOD2, ответственный за генетическую восприимчивость БК, подавляет способность макрофагов поглощать эти микроорганизмы, подавляет ответ врожденной и адаптивной иммунной системы на внутриклеточную инвазию микобактерий паратуберкулеза. У лиц, генетически предрасположенных к инфекциям Mycobacterium avium subsp., повышен риск развития БК. Макрофаги, пораженные микобактериями, усиленно экспрессируют α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) [3].

В предрасположенности к БК имеют значение и генетически детерминированные дефекты барьерной функции кишечного эпителия, облегчающие проникновение бактериальных антигенов. Ген, ответственный за восприимчивость к БК, с помощью внутриклеточного белка NOD2/CARD15 реагирует на присутствие бактериальных антигенов. Бактериальные антигены вызывают иммунный ответ T-лимфоцитов CD4+. Активируются цитокины α-ФНО, интерферон-γ, интерлейкин-4, 13, 23, 27 и 3, инициирующие воспалительный процесс [4].

Определенное значение в патогенезе БК придают факторам окружающей среды. Рост заболеваемости БК в индустриальных странах мира уже давно и не без оснований связывают с загрязнением окружающей среды, воды и воздуха, ранним переводом грудных детей на искусственное вскармливание, увеличенным потреблением углеводов, животного и молочного белка, увеличенным соотношением ω-6 и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот в пище. Люди, употребляющие преимущественно белки растительного происхождения, реже болеют БК. Риск развития БК увеличивают курение и гормональная контрацепция, а также чрезмерно тщательное соблюдение личной гигиены, снижающее активность Т-хелперов 2-го типа, обеспечивающих защиту от инфекций и увеличивающее риск развития ВЗК.

Классификация. Европейским обществом по изучению ВЗК (ECCO) рекомендована Венская классификация БК (1998) с Монреальской модификацией (2005). Выделены варианты БК в зависимости от возраста больного (А), локализации процесса (L) и фенотипа заболевания (B). Время установления окончательного диагноза: A1 — 16 лет или младше; А2 — 17 — 40 лет; А3 — старше 40 лет. У большинства БК устанавливают в возрасте 17—40 лет (А2). Локализация воспалительного процесса: L1 — терминальный илеит; L2 — колит; L3 — илеоколит; L4 — верхний отдел ЖКТ проксимальнее терминального отдела. БК в форме илеита (L1) возникает примерно у 45%, в форме илеоколита (L3) — у 19%, в форме колита (L2) — у 32% и в верхнем отделе ЖКТ (L4) — у 4% [5].

Фенотип (форма) заболевания: В1 — воспалительная (люминальная) форма; B2 — cтенозирующая форма; B3 — пенетрирующая, или свищевая (экстралюминальная), форма (возникновение межкишечных и иных свищей, абсцессов и инфильтратов в брюшной полости), В3p — перианальная форма. Кроме того, с перианальным поражением может сочетаться каждый из фенотипов БК.

Степень тяжести (активность) БК оценивают в баллах. Индекс активности болезни Крона (ИАБК) менее 150 баллов — ремиссия, 150—220 баллов — легкая, 220—450 баллов — умеренная, более 450 баллов — высокая активность. Новейшие исследования показывают, что клинические критерии ремиссии совпадают с эндоскопическими лишь у ¹/₅ больных [6]. У остальных больных при колоноскопии (КФС) и илеоскопии наблюдаются признаки воспаления. Поэтому для оценки надежности ремиссии и принятия решения об изменении лечебной тактики уже используют высокочувствительные биомаркеры воспаления — C-реактивный белок (СРБ), фекальный кальпротектин (ФКП) и лактоферритин (ЛФ). Эндоскопический контроль ремиссии оценивают с помощью конфокального лазерного эндомикроскопа. Он дает возможность получить увеличенное изображение слизистой оболочки (СО) и ее сканограмму на глубине до 250 мкм.

Патоморфология. Для БК в отличие от язвенного колита (ЯК), характерно поражение всех слоев кишечной стенки. Особенностью является также мозаичность поражения с формированием четких границ с неповрежденными сегментами кишки. При гистологическом исследовании биоптатов СО пораженной кишки воспаление характеризуется очаговой инфильтрацией нейтрофилами поверхностного эпителия с развитием абсцессов в криптах. В собственной пластинке и более глубоких отделах стенка кишки инфильтрирована лимфоидными клетками. Инфильтрация стенки кишки лимфоидными клетками настолько массивная, что делает рельеф кишки неровным, получившим название «булыжная мостовая». В инфильтрате образуются гранулемы вокруг гигантских клеток Лангханса макрофагального происхождения — характерный признак гранулематозного воспаления. В отличие от туберкулезных и других инфекционных гранулем в них отсутствуют очаги казеозного некроза. Гранулематозное воспаление при БК возникает в подслизистой основе, постепенно распространяется как в сторону СО, так и серозной оболочки кишки, вызывает сужение просвета и/или пенетрацию кишки с образованием свищей. Гранулемы обнаруживают, как правило, только в операционном материале, так как биоптаты, получаемые во время внутрипросветной эндоскопии, ограничиваются только СО. При БК тонкой кишки в биоптатах также можно видеть признаки хронического повреждения СО, укорочение ворсинок, метаплазию эпителия, в частности клеток Панета, являющихся регуляторами кишечной микробиоты.

Клиническая картина. Клинические проявления БК зависят от фенотипа и локализации БК.

Воспалительная (люминальная) форма долгое время ограничивается преимущественно подслизистой основой кишки. Длительное время протекает с неопределенными болями в животе и внекишечными манифестациями (эпизоды немотивированной лихорадки, боли в суставах, узловатая эритема и др.). Заболевание может оставаться неустановленным много лет. Если БК начинается в детстве, то больной отстает в физическом развитии. Первыми клиническими проявлениями болезни служат лихорадка, увеличенная СОЭ, лейкоцитоз и другие симптомы воспалительного заболевания. По мере распространения воспаления на СО, мышечную и серозную оболочки появляются хроническая диарея, кишечные кровотечения, приступообразные боли, свидетельствующие об изъязвлении и сужении пораженного сегмента кишки. Появляются симптомы мальабсорбции: анемия, гипопротеинемия, отеки и снижение массы тела. Иногда развивается картина непроходимости кишечника. Поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки создает картину язвенной болезни, отличающейся множественностью язвенно-эрозивных поражений, резистентных к стандартной терапии. При локализации в аноректальной области образуются незаживающие трещины прямой кишки и парапроктиты.

Стенозирующая форма характеризуется симптомами непроходимости кишечника. В клинической картине преобладают приступообразные боли, чаще в правой подвздошной области, сопровождающиеся рвотой, вздутием живота, громким урчанием, переливанием с задержкой стула и газов. Появляется видимая на глаз перистальтика с периодически поднимающимися «валами». При пальпации живота иногда удается обнаружить инфильтрат в брюшной полости. Диагноз подтверждается при рентгенологическом исследовании или во время лапаротомии. СО приобретает неровный рельеф. Рубцовые изменения стенки приводят к сужению просвета кишки, развитию частичной и даже полной непроходимости кишечника.

Свищевая (экстралюминальная) форма отличается тяжелым течением, трансмуральным поражением стенки кишки с формированием межкишечных сращений, абсцессов и межпетлевых слепых и наружных кишечных свищей.

Внекишечные проявления. Внекишечные или системные проявления встречаются у большинства пациентов с БК. Аутоиммунные системные реакции и генетические нарушения возникают приблизительно у 25% больных.

К аутоиммунным относятся артриты, васкулиты, аутоиммунный гепатит, эписклерит, афтозный стоматит, узловая эритема, гангренозная пиодермия. Генетически детерминированные нарушения, связанные с HLA-B27, вызывают анкилозирующий спондилит и сакроилеит, увеит, первичный склерозирующий холангит. Внекишечные проявления, обусловленные мальабсорбцией (остеопороз, мочекаменная и желчнокаменная болезни, анемия, нарушения свертывания крови, тромбозы и др.), энтеропатией с потерей белка и/или амилоидозом (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, отеки) появляются у большинства больных еюнитом и илеитом Крона. Внекишечные манифестации и аутоиммунные нарушения, возникающие при БК, в разное время описаны в литературе (см. таблицу).

Особенности течения. БК представляет собой рецидивирующее или непрерывно текущее заболевание, дающее спонтанную (без лечения) ремиссию у 30% больных.

У 50% из них продолжительность ремиссии может достигать 2 лет и более. Фенотипы БК не являются постоянными. При несвоевременном распознавании болезни и запоздалом начале ее лечения (через 3 года от времени появления первых симптомов или позднее) осложнения развиваются практически у всех больных. С течением времени стенка кишки подвергается фиброзу и изначально воспалительный тип трансформируется в стенозирующий или пенетрирующий. У некоторых больных сужение и свищи обнаруживают уже при первом обращении к врачу. У других воспалительный тип может продолжаться на протяжении десятилетий без сужений и свищей. J. Cosnes и соавт. [7] провели ретроспективное исследование эволюции БК у 2002 больных на протяжении 20 лет. У 84% из них была воспалительная (В1), у 4% — стенозирующая (В2) и у 12% — свищевая (В3) форма заболевания. В последующие годы у 60% больных с воспалительной формой БК наблюдалась тенденция к развитию стенозов и свищей. Из них у 79% течение болезни осложнилось свищами, а у 21% — стенозом. В целом через 20 лет воспалительная форма осталась лишь у 12% больных, свищи появились у 70%, стеноз — у 15%. Таким образом, у 60% больных возникает необходимость в хирургическом лечении, причем почти 50% из них нуждаются в повторной операции.

Методы диагностики. Визуализация пораженного участка ЖКТ осуществляется с помощью эндоскопического, рентгенологического и ультразвукового методов. Каждый из них имеет преимущества и недостатки и дополняют друг друга. Глубокая эндоскопия тонкой кишки и капсульная эндоскопия обладают очень высокой чувствительностью и специфичностью в обнаружении воспалительных проявлений СО кишечника. Более глубокие слои кишечной стенки доступны оценке при изображении кишки в поперечном сечении, позволяющем обнаружить стриктуры, свищи и абсцессы. Поэтому при БК одинаково важную роль играют как осмотр поверхности кишки, позволяющий увидеть афты, изменение рельефа и диаметра просвета кишки, доступные эндоскопическому методу, так и оценка толщины всей стенки кишки с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), особенно с использованием контрастных растворов, введенных внутривенно.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием меченной фтором-18 ФДГ (2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы) является функциональным методом визуализации, который чувствителен к метаболизму глюкозы. ФДГ накапливается в местах активного воспалительного процесса в связи с гиперэкспрессией лейкоцитов в зоне переносчиков глюкозы и увеличением метаболической активности. С помощью ПЭТ можно определить воспаленные участки кишки и, что особенно важно, объективно оценить степень активности БК и определить конечную точку ремиссии, необходимую для оценки качества лечения. ПЭТ позволяет различить воспалительные и фиброзные стриктуры, т.е. связать результаты с адекватностью проводимой терапии, а также осуществить скрининг рака [8].

Предложены также серологические тесты, облегчающие диагностику и прогноз БК. Исследуют уровень антител к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) и антинейтрофильных эндоплазматических антител (ANCA) [9]. Появление ASCA, а также антител к ламинарибиозиду [Glc(β1,3)Glb(β); ALCA], хитобиозиду (GlcNAc(β1,4) GlcNAc(β); ACCA], маннобиозиду [Man(α1,3)Man(α); AMCA], ламинарину [Glc(β1,3))3n(Glc(β1,6); anti-L] и хитину [(GlcNAc (β1,4)n; anti-C] характерно для БК, а уровень их повышения отражает тяжесть течения БК и прогноз [10].

На рис. 2

БК следует предполагать в следующих случаях:

а) имеются клинические симптомы (приступообразная боль в животе с задержкой стула и газов, вздутием живота и локализующаяся в правой подвздошной области, хроническая диарея (необязательно с кровью), пальпируемый инфильтрат (необязательно), парапроктит или хроническая трещина прямой кишки; б) наличие признаков воспалительного процесса (лихорадка, лейкоцитоз, повышенный уровень СРБ, ФКП и ЛФ); в) определяются внекишечные манифестации и системные (аутоиммунные) нарушения (см. таблицу).

Исследование следует начинать с проктологического осмотра и ректороманоскопии. Затем независимо от результатов нужно выполнить рентгенологическое исследование с тугим заполнением контрастной взвесью толстой кишки и дистального отдела подвздошной кишки. Третий этап — КФС с илеоскопией. С помощью этих исследований устанавливают колит Крона (L2) и илеоколит (L3).

Четвертый этап предназначен для диагностики БК тонкой кишки (L1), пищевода и желудка (L4) и также является обязательным вне зависимости от результатов предыдущих этапов. Больному выполняют рентгенологическое исследование тонкой кишки и при возможности — глубокую антеградную энтероскопию и видеокапсульную энтероскопию (в отсутствие признаков стеноза при эндоскопии). Исследование с помощью видеокапсулы позволяет визуализировать минимально выраженные повреждения СО тонкой кишки.

Дифференциальный диагноз. В основе решения диагностической концепции БК лежит сложный дифференциально-диагностический поиск, в ходе которого должны быть обсуждены многие болезни, сопровождающиеся эрозивно-язвенными поражениями тонкой и толстой кишки, указанными ниже.

Инфекции: бактериальные, грибковые, вирусные, паразитарные, хламидийные, туберкулез, сифилис, гонорея

Эозинофильный гастроэнтерит

Целиакия

Опухоли: рак, лимфома, саркома, метастазы

Ишемический энтерит, колит

Уремический энтерит, колит

Синдром Золлингера—Эллисона

Лекарственные поражения: кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, хлористый калий и др.

Колит, ассоциированный с антибиотиками

Радиационный энтерит, колит

Синдром Бехчета

Синдром трансплантат против хозяина

Поэтому часто возникает необходимость в УЗИ, КТ, МРТ и ПЭТ, позволяющих получить представление не только о СО, но и других слоях кишечной стенки.

Илеоцекальная область — излюбленная локализация не только БК, но и других воспалительных заболеваний кишечника (туберкулез, иерсиниоз и др.). Причиной служит сосредоточение в этом месте пейеровых бляшек, солитарных лимфоидных фолликулов, лимфатических узлов брыжейки, составляющих основную часть кишечной иммунной системы. Кроме того, причиной болей в правой подвздошной области могут быть аппендицит, опухоли, функциональные нарушения илеоцекального клапана, а также грыжи, заболевания мочеполовой сферы и травматические повреждения, например разрыв правой прямой мышцы живота. Ниже указаны болезни, течение которых может иметь большое сходство с БК.

ЯК

Иерсиниозный илеит

Tуберкулезный илеотифлит

Острый аппендицит

Аппендикулярный инфильтрат

Дивертикулит

Воспалительные болезни таза

Внематочная беременность

Кисты и опухоли яичников

Опухоли илеоцекальной области

Ишемический илеит, колит

Радиационный энтерит, колит

Амебиаз

Каждую из них следует исключить прежде, чем будет установлен диагноз БК.

При локализации БК в толстой кишке (колит Крона) возникают трудности дифференциальной диагностики с ЯК. При ЯК в отличие от гранулематозного колита отсутствуют тяжелые поражения перианальной зоны (свищи, трещины), воспалительный процесс в кишке начинается со СО и с самого начала сопровождается кровотечениями из прямой кишки, отсутствуют рельеф типа булыжной мостовой, щелевидные язвы. При гистологическом исследовании биопсийного или операционного материала в подслизистой основе отсутствуют характерные для БК типичные эпителиоидные гранулемы с клетками Лангханса.

Особенно трудно отличить БК от ЯК при локализации воспаления в прямой кишке. В 1978 г. А. Price предложил термин «неопределенный колит» для случаев, когда колоректальное ВЗК невозможно отнести ни к ЯК, ни к БК. При неопределенном колите всегда поражается прямая и ободочная кишка, но дифференциально-диагностические сложности с БК представляют случаи с преобладанием воспаления в ободочной кишке и с гнездными изъязвлениями, создающими ложное впечатление чередования участков нормальной и пораженной СО. Таким образом, истинная природа неопределенного колита часто становится очевидной только в процессе его дальнейшего развития. Примерно у 80% больных с неопределенным колитом в дальнейшем устанавливают ЯК или БК. Из них более чем у 80% болезнь приобретает черты ЯК, а у 15% в конце концов оказывается БК. К преимуществам диагноза неопределенного колита относят отказ от активного хирургического лечения, поскольку риск развития осложнений повышается у больных с оказавшимся позднее колитом Крона. У пациентов с неопределенным колитом результаты хирургического лечения тем лучше, чем надежнее исключена БК и ее осложнения — свищи и гнойные инфильтраты.

Лечение. Для лечения БК применяют антибиотики, производные 5-аминосалициловой кислоты (5-AСК), системные и топические кортикостероиды (КС), иммуномодуляторы, антитела к α-ФНО и моноклональные антитела против молекул миграции и адгезии лимфоцитов к очагу воспаления (α4-интегрин), а также мезенхимальные стромальные стволовые клетки (МССК).

Антибиотики. Обоснованием применения антибиотиков у больных с впервые выявленной БК служит гипотеза о патогенетической связи с микрофлорой кишечника [11]. Предполагается генетическая связь БК с неправильным ответом иммунной системы на антигены симбионтной микрофлоры. Бактериальная флора поражает стволовые клетки и макрофаги у генетически предрасположенных людей. Наблюдали хороший ответ на метронидазол, ципрофлоксацин и рифаксимин при свищевой форме [12] и перианальных локализациях БК [13].

Метронидазол активен против анаэробных бактерий. Его можно успешно использовать у больных колитом Крона, при перианальных проявлениях и для профилактики послеоперационных рецидивов. Доза метронидазола составляет 10—20 мг/кг/сут, но положительный эффект наступает не ранее чем через 4—6 нед.

Ципрофлоксацин особенно эффективен против кишечной палочки и энтеробактерий. Рифаксимин активен в отношении бактероидов и кишечной палочки.

В клинической практике антибиотики следует обязательно назначать в случае присоединения вторичной инфекции (появление высокой лихорадки на фоне лечения аминосалицилатами или преднизолоном), наличии гнойных осложнений, в том числе инфильтрата в брюшной полости.

5-АСК. До недавнего времени препараты 5-АСК считались базисными средствами терапии не только ЯК, но и БК. Однако многочисленные рандомизированные исследования не подтвердили преимущества месалазина и других производных 5-AСК при сравнении с плацебо у пациентов с БК [14].

КС. Системные КС относятся к высокоэффективным средствам для подавления острой фазы и достижения ремиссии БК, но из-за осложнений, связанных с необходимостью длительного применения, преимущества в настоящее время отдаются топическим КС. Будесонид уступает по эффективности преднизолону, но не вызывает столь выраженного вторичного гипокортицизма [15]. Топические КС рекомендуется использовать в качестве препаратов первого ряда для лечения больных с илеоцекальной локализацией БК средней и легкой степени тяжести [16]. Будесонид неэффективен у больных с обширным поражением кишки, при свищевой и стенозирующей формах БК.

Иммуномодуляторы. Азатиоприн (АЗА) и 6-меркаптопурин (6-МП) позволяют значительно уменьшить дозу КС у пациентов с активной БК, но увеличивают риск побочных эффектов (аллергия, лейкопения, панкреатит и тошнота). Иммуномодуляторы используют для лечения больных с гормонорезистентными и гормонозависимыми формами БК. Эти препараты способствуют поддержанию ремиссии меньшими дозами КС и предотвращают рецидивы после хирургических операции [17]. Данные свойства иммуномодуляторов проявляются при их длительном применении (годами), что таит в себе возможность развития лимфомы и других осложнений.

Антитела к α-ФНО. Для лечения воспалительной (люминальной) формы БК средней и тяжелой степени тяжести используют инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб и цертолизумаб пегол. ИНФ применяют из расчета 5 мг/кг, капельно внутривенно, по схеме 0, через 2 и 6 нед с последующим введением через каждые 8 нед. Адалимумаб и цертолизумаб пегол применяют в виде подкожных инъекций. Начальная доза адалимумаба составляет 160 мг, следующая доза 80 мг вводится через 2 нед и затем 40 мг каждые 2 нед. Цертолизумаб пегол вводят подкожно 400 мг, затем через 2 и каждые 4 нед.

Антитела к α-ФНО показаны больным с тяжелой люминальной и свищевой формами БК, применение их дает возможность отменить КС. Особенно эффективна комбинированная терапия с иммуномодуляторами. Применение ИНФ в сочетании с АЗА позволяет достичь полного восстановления СО кишки у многих больных [6].

Селективные ингибиторы молекул адгезии. К препаратам, подавляющим миграцию и адгезию лимфоцитов в зону воспаления, относится наталицумаб — моноклональные антитела человека против молекул α4-интегрина. Наталицумаб применяют у пациентов с активной БК, которые не переносят или не отвечают на лечение антителами к α-ФНО. Наталицумаб вводят внутривенно в дозе 300 мг каждые 4 нед в виде монотерапии. Согласно метаанализу однократное и долгосрочное (2 или 3 вливания) наталицумаба стимулирует клинический ответ и ремиссию у некоторых пациентов с умеренной или тяжелой БК [5].

МССК. С 2005 г. в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (Москва) совместно с Медицинским радиологическим научным центром РАМН (Обнинск) проводится изучение механизмов действия аллогенных МССК костного мозга и возможностей применения их в комплексной терапии ВЗК. Проведенные за этот период клинические наблюдения за 60 пациентами с БК показали, что внутривенное вливание аллогенных МССК достоверно увеличивает продолжительность ремиссии и снижает риск развития рецидива по сравнению с таковыми у больных, получавших КС и АЗА, и сопоставимо с эффективностью ИНФ. Применение МССК позволило отменить у большинства больных КС и цитостатики, ограничившись применением препаратов 5-АСК. Впервые установлено, что МССК оказывают разнонаправленное регулирующее действие на воспалительный процесс: стимулируют функциональную активность угнетенной иммунной системы, снижают интенсивность аутоиммунных реакций и активность иммунопатологических процессов. Введение МССК показано больным с гормонорезистентными, гормонозависимыми формами ВЗК, отличающимися высокой активностью воспалительного процесса на ранних стадиях заболеваниях. Накоплен клинический опыт, демонстрирующий снижение уровня антител к ИНФ после системного введения МССК, что способствует профилактике и преодолению вторичной неэффективности антицитокиновой терапии.

Биологическая терапия на основе внутривенного введения МССК во многом изменила основную тактику лечения больных БК и ЯК. Оказалось возможным добиться значительного улучшения и даже полного устранения активности заболевания у больных, резистентных ко всем предшествующим методам лечения. Впервые появилась возможность считать реальной целью лечения БК и ЯК достижение стойкой и длительной ремиссии заболевания.

Особенности лечения больных с разными фенотипами БК. При легкой люминальной форме БК (В1) для индукции ремиссии используют аминосалицилаты в случае поражения левой половины толстой кишки, а при правосторонней локализации и подвздошной кишки — будесонид. В отсутствие ответа в течение 4—8 нед назначают преднизолон. Больным с тяжелой формой болезни (В1) следует начать внутривенное введение КС в сочетании с АЗА или 6-МП. ИНФ в сочетании с иммуносупрессивными препаратами или без них может рассматриваться как препарат первого ряда при высокой активности или ухудшении состояния в течение 1—2 нед, несмотря на применение преднизолона в дозе 40—60 мг. ИНФ следует также назначать в отсутствие ответа на внутривенное введение КС в течение 3—4 дней.

У пациентов с умеренной активностью БК в начале лечения можно применить 5-AСК, антибиотики или будесонид (при илеальной локализации или правостороннем илеоколите). Больных, ответивших на будесонид, в дальнейшем следует перевести на АЗА или 6-МП. В отсутствие ответа на лечение препаратами 5-AСК больного следует перевести на будесонид и/или антибиотик, если болезнь минимально активна. При умеренно активном течении назначают преднизолон или ИНФ/АЗА. В случае тяжелого течения БК прогностически более благоприятно раннее назначение антицитокиновой терапии [18]. Целью терапии при люминальном типе БК (В3) должно быть предотвращение стеноза, свищей и абсцессов и, следовательно, резекции кишки. Конечной целью должно быть достижение полной ремиссии по критериям биомаркеров, эндоскопии и микроскопии СО кишки.

Примерно у 50% больных, получающих КС, развивается гормонозависимость или течение БК отличается гормонорезистентностью. В этих случаях показано введение МССК. На рис. 3

Больным с гормонорезистентной и гормонозависимой формами БК вводят 2,5—3,0 млн/кг массы тела аллогенных МССК по схеме 0—1. Дозу преднизолона снижают в течение 2 нед после введения клеток.

В случае улучшения клинической картины БК повторную инфузию культуры МССК осуществляют через 4 нед. С целью профилактики рецидива БК введение МССК необходимо проводить каждые 6 мес. При отсутствии эффекта после двукратного введения МССК через 2 нед возможно повторное введение клеток, если нет признаков ухудшения клинической картины БК на фоне снижения преднизолона. Эффект от данного метода лечения оценивается в течение последующих 2 нед. Однократное или повторное внутривенное введение МССК больным, не отвечающим на терапию КС или зависимым от нее, дает возможность большинству больных отменить преднизолон и ограничиться поддерживающей терапией 5-АСК или ИНФ, а в отсутствие ответа дополнять ее АЗА или другими иммуномодуляторами. По нашим данным, введение культуры МССК способствует также преодолению вторичной неэффективности терапии ИНФ, вызываемой появлением антител к нему [19]. Поэтому внутривенное введение МССК можно рассматривать в качестве перспективного способа повышения утраченной ранее чувствительности к противовоспалительной терапии БК и ЯК.

Больные со стенозирующей и свищевой формой БК (В2, В3 и В3р) в отсутствие ответа на лечение антибиотиками и ИНФ в сочетании с АЗА или без них нуждаются в хирургическом вмешательстве. В последующем они должны продолжать поддерживающую антицитокиновую терапию.

Цели лечения. В недавно выполненных исследованиях предлагается считать точкой достижения терапевтического лечения ВЗК полное исцеление СО. Контроль за полнотой заживления стал возможным благодаря появлению конфокальной эндоскопии с более высокой разрешающей способностью. Она позволяет контролировать структурную основу заживления СО и полноту восстановления барьерной функции эпителия кишки, которая предотвращает перемещение сапрофитных бактерий в подслизистую оболочку с последующей иммунной активацией Т-клеток. Поэтому заживление СО нужно рассматривать как начальный этап подавления воспаления более глубоких слоев стенки кишки, а не как признак полного заживления воспаления кишки. Таким образом, значение заживления СО для последующего клинического лечения больных с ВЗК выдвинуто на первый план [20].

Клинические цели: 1) индукция быстрого ответа на лечение и сохранение клинической ремиссии после отмены КС; 2) стойкое закрытие свищей; 3) профилактика осложнений; 4) снижение частоты госпитализаций; 5) снижение необходимости в хирургическом лечении; 6) улучшение качества жизни.

Морфологические цели: 1) полное и стойкое заживление СО; 2) полное закрытие свищей.

Заключение. История познания БК на протяжении 80 лет дала возможность глубоко вникнуть в механизмы воспаления, но пока не приблизила к раскрытию ее этиологии. Поэтому говорить о возможности выздоровления от БК нельзя. Однако благодаря успехам, достигнутым в понимании молекулярных механизмов аутоиммунного воспаления и созданию биологических агентов, способных управлять этим процессом, мы можем добиваться не только клинической ремиссии, но и полного восстановления пораженного сегмента кишечника у больных ВЗК. Этим успехам мы обязаны новому стратегическому направлению терапии ЯК и БК: использованию генно-инженерных биологических препаратов — моноклональных антител и рекомбинантных антицитокиновых агентов. Определенные перспективы мы связываем и с внутривенным введением МССК, приоритет применения которых у больных ВЗК принадлежит ученым Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии и Медицинского радиологического научного центра РАМН.