Склеродегенеративные поражения аортального клапана и наследственные нарушения соединительной ткани

АК — аортальный клапан

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

ДК — дисморфогенез костей

ДСиФ — диспластические синдромы и фенотипы

ДСТ — дисплазия соединительной ткани

КАС — кальцифицирующий аортальный стеноз

МАС — малые аномалии сердца

МВ — марфаноидная внешность

МД — миксоматозная дегенерация

МПФ — марфаноподобный фенотип

ННСТ — наследственные нарушения соединительной ткани

ПДС — повышенная диспластическая стигматизация

ПМК — пролабирование митрального клапана

СГМС — синдром гипермобильности суставов

СДПА — склеродегенеративные поражения клапанного аппарата аорты

ЭПФ — элерсоподобный фенотип

ЭхоКГ — эхокардиография

Склеродегенеративные поражения клапанного аппарата аорты (СДПА) — одна из наиболее распространенных патологий у лиц старших возрастных групп, а замена аортального клапана (АК) по поводу критического кальцифицирующего аортального стеноза (КАС) занимает 3-е место среди всех кардиохирургических вмешательств [1].

Роль наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) в развитии СДПА ранее не рассматривалась. Помимо редких моногенных наследственных синдромов (Марфана, Элерса—Данло и др.) Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2009 г. предложено выделять весьма распространенную группу ННСТ, имеющих полигенно-мультифакторную природу, которую принято обозначать термином «дисплазии соединительной ткани» (ДСТ). Последние согласно Российским рекомендациям по наследственным нарушениям соединительной ткани [2] следует делить на диспластические синдромы и фенотипы (ДСиФ). Прежде всего речь идет о первичном пролабировании митрального клапана (ПМК), марфаноидной внешности (МВ), марфано- и элерсоподобном фенотипах (МПФ и ЭПФ соответственно), а также о синдроме гипермобильности суставов (СГМС). Первые исследования, проведенные с использованием упомянутого подхода, показали его перспективность и позволили выявить роль МВ в изменении вегетативной регуляции ритма сердца у лиц молодого возраста и в развитии аритмического синдрома у пациентов с ИБС [3, 4].

Цель настоящего исследования — оценить роль различных ДСиФ в формировании СДПА и КАС.

Обследовали 150 пациентов (82 мужчин и 68 женщин) в возрасте от 42 до 83 лет. В основную группу включили 89 пациентов (средний возраст 60,7±8,9 года), среди которых у 56 (средний возраст 63,4±9,9 года) имелся КАС, а у 33 (59,7±7,5 года) при эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлялись локальные уплотнения и акустическая тень от аортальных полулуний без увеличения скорости трансаортального потока (т.е. СДПА). В контрольную группу вошел 61 пациент без клинических, объективных и эхокардиографических признаков СДПА (средний возраст 61,3±7,6 года). У 25 обследованных больных с критическим КАС проведена хирургическая замена АК с последующим гистологическим исследованием аортальных полулуний. Замороженные срезы заслонок окрашивали суданом III, парафиновые — гематоксилином и эозином, толуидиновым синим, по ван Гизону с докрашиванием эластических волокон фукселином по Вейгерту и без него, конго красным с последующей поляризационной микроскопией. Для иммуногистохимического исследования использовали антитела к легким цепям κ и λ, АА-амилоиду фирмы «DAKO» и к преальбумину фирмы «Millipore».

Диагностику ДСиФ проводили по методике, предложенной нами ранее [5] и одобренной Комитетом экспертов ВНОК [2]. МВ диагностировалась при выявлении в процессе фенотипического обследования 4 малых костных признаков ДСТ и более. Первичное ПМК, выявленное при ЭхоКГ на основании признаков пролабирования одной или обеих створок митрального клапана более чем на 2 мм в парастернальной продольной позиции [6], делили на классический (толщина створок в диастолу ≥5мм) и неклассический (без утолщения створок).

Анализ распространенности ДСиФ в сформированной выборке показал, что наиболее часто в старших возрастных группах встречаются лица с МВ (27, или 18% случаев) и ПМК (16, или 10,7% случаев). Среди пациентов с ПМК у 5 имелось классическое и 11 неклассическое ПМК. Другие ДСиФ (СГМС, ЭПФ) в нашей выборке оказались немногочисленными (2 и 1,3% соответственно).

В 29,3% случаев выявлено повышенное число стигм дизэмбриогенеза (3—5 признаков), что в соответствии с первыми Российскими рекомендациями по ННСТ предлагается рассматривать как вариант, близкий к норме, и классифицировать как повышенную диспластическую стигматизацию (ПДС). Таким образом, лишь у ¹/₃ обследованных лиц старших возрастных групп выявляется один из ДСиФ, наиболее распространенными из которых являются МВ и первичное ПМК.

Отдавая себе отчет в вероятной «смещенности» сформированной выборки, причиной которой мог стать целенаправленный поиск случаев поражения аорты, мы провели анализ распределения ДСиФ в группах лиц с эхокардиографическими признаками СДПА и без таковых. Результаты оценки распространенности ДСиФ в группах лиц со СДПА и без них представлены на рис. 1.

Мы проверили взаимосвязь между признаками дисморфогенеза костей (ДК) и показателями ЭхоКГ. Все пациенты с КАС были разделены на 2 группы. В 1-ю группу были включены пациенты с 1—2 костными признаками (n=17), во 2-ю — с 3 костными признаками и более (табл. 1).

Вопрос о взаимосвязи степени выраженности аортального стеноза и малыми аномалиями сердца (МАС) рассмотрен нами после формирования двух групп пациентов с различной степенью КАС. Как известно, последняя может быть оценена на основе определения скорости потока и трансаортального градиента давления [6, 7]. Легкий КАС выявлен нами у 17 пациентов, умеренный — у 5, выраженный/критический — у 34. Поскольку группа с умеренным КАС оказалась немногочисленной, мы распределили этих пациентов в группы с легким и выраженным стенозом АК, используя степень отклонения показателей от средних значений. Таким образом, были сформированы 2 группы пациентов с легким и выраженным КАС (n=20 и n=36 соответственно). Проведено сравнение частоты выявления МАС среди пациентов с различной степенью КАС (табл. 2).

Как видно из представленных данных, МАС при выраженном КАС выявляются достоверно чаще, чем у пациентов с легким КАС. Среднее число МАС в группе с выраженным КАС оказалось значимо выше, чем у лиц с легким КАС. Эти данные позволяют утверждать, что существует причинно-следственная связь между висцеральными стигмами дизэмбриогенеза, которые принято рассматривать как свидетельство системного дефекта соединительной ткани, с одной стороны, и степенью выраженности аортального стеноза — с другой.

Анализ результатов фенотипического обследования 25 пациентов, оперированных по поводу критического КАС, показал, что у пациентов с миксоматозной дегенерацией (МД) удаленных аортальных полулуний (9 человек) имелось большее число признаков ДК, чем у пациентов без таковых (3,8±0,6 и 2,8±1,0 признака соответственно; p<0,01). Лишь у 3 (18,8%) из 16 пациентов без признаков МД створок выявлены диспластические фенотипы, в то время как у 7 (77,8%) из 9 лиц с МД выявлялся тот или иной ДСиФ (р<005). Из 7 указанных пациентов с МД аортальных полулуний у 4 выявлены признаки МВ, еще у 3 — первичное ПМК (2 случая неклассического и 1 классического ПМК). Еще у 2 оперированных пациентов с признаками МД показатели дизэмбриогенеза не выявлены. Таким образом, МД не всегда сочетается с системным вовлечением соединительной ткани и значит может быть изолированным патологическим процессом, локализованным в створках АК.

Морфологически у пациентов с признаками МД створок АК (см. рис. 2 на цв. вклейке)

Суммируя результаты проведенного исследования, следует подчеркнуть, что у лиц старших возрастных групп различные ДСиФ выявляются примерно в ¹/₃ случаев, а наиболее распространенными из них являются МВ, диагностируемая на основании выявления 4 малых признаков ДК, и первичное ПМК. Последний был представлен в 3,3% случаев классическим ПМК и в 7,3% случаев неклассическим, что существенно отличает наши данные от результатов Фрамингемского исследования (1,3% классическое и 1,1% неклассическое) [8]. Причина столь существенных различий лежит в том, что наше исследование не было популяционным. Кроме того, нельзя исключить, что существует причинно-следственная связь между ПМК как наследуемой патологией и СДПА, а наша выборка, безусловно, была смещенной в связи с целенаправленным поиском пациентов с поражением аорты. Наконец, необходимо понимать, что нельзя ставить знак равенства между фрамингемской и петербургской популяциями ни по уровню наследственной отягощенности, ни по уровню агрессивности окружающей среды.

Вторым важным результатом проведенного исследования является обнаружение причинно-следственной связи между СДПА и МВ, которая среди пациентов с признаками СДПА встречается в 5 раз чаще, чем в контрольной группе. МВ констатировали лишь в отсутствие признаков классического или неклассического ПМК. Кроме того, как показал проведенный анализ, у лиц с СДПА даже 3 признака ДК выявлялись в 3 раза чаще, чем у пациентов без признаков СДПА. Таким образом, наличие 3—4 костных признаков, перечисленных в пересмотренных Гентских критериях диагностики синдрома Марфана [9], в перечне критериев системного вовлечения соединительной ткани следует рассматривать как предиктор развития СДПА и КАС.

Вопрос о причинах выявленной взаимосвязи заслуживает специального обсуждения. По данным литературы, при неревматическом поражении АК в створках обнаруживается трансформирующий фактор роста TGF-β1 [10], который относится к мультипотентным цитокинам, участвующим не только в морфогенезе костной ткани, процессах восстановления тканей и регенерации кости, но и в развитии соединительнотканного каркаса сердца и аорты. Кроме того, дефект генов TGF-β1 и TGF-β2 и их рецепторов встречается при таких ННСТ, как синдромы Марфана и Льюиса—Дитца. Эти наследственные заболевания включают как нарушение морфогенеза костной ткани, так и поражение аорты. Так что выявленная нами связь между признаками ДК и СДПА, видимо, не случайна.

Остается открытым вопрос о том, является ли миксоматоз АК самостоятельной ННСТ или развивается в результате внешних воздействий. С одной стороны, несомненная связь СДПА с МВ подтверждает наследственную природу выявленного миксоматоза. Об этом же свидетельствует и то, что у 3 из 9 пациентов, оперированных по поводу КАС, имелось классическое или неклассическое ПМК. С другой стороны, трудно отказаться от мысли о роли вирусной инфекции в развитии миксоматозных изменений клапана. Вполне возможно, что нарушение гистоархитектоники АК при ННСТ создает благоприятные условия для фиксации и репликации вирусов герпеса. Роль последних в развитии МД убедительно продемонстрирована одним из авторов этой работы, обнаружившим у всех больных с МД в фибробластах АК вирус простого герпеса 1-го типа, а у 88% — 2-го типа [11].

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что стигмы ДК следует рассматривать как свидетельство участия пока еще не изученных наследственных механизмов развития СДПА, в том числе КАС. Есть все основания полагать, что признаки ДК и МВ следует рассматривать как один из важных предикторов формирования СДПА.

У ¹/₃ пациентов старших возрастных групп выявляются ДСиФ, среди которых наиболее распространенными являются МВ (18%) и ПМК (10,7%). Наличие 3 костных признаков ДК и более и МВ следует рассматривать как предиктор развития СДПА. КАС ассоциирован с увеличенным числом МАС, которые выявляются достоверно чаще среди пациентов с критическим аортальным стенозом, чем у пациентов с легкой степенью стеноза. Морфологическое исследование створок АК более чем у ¹/₃ пациентов позволяет выявить признаки их МД. Последняя, как правило, выявляется у лиц с МВ или ПМК.