Введение

Проблема обезболивания родов — одна из ключевых в современном акушерстве. Интранатальная охрана здоровья плода в настоящее время — это приоритетный аспект современного родовспоможения, от которого зависит тактика ведения родов и их обезболивания. Несмотря на множество современных фармакологических препаратов для аналгезии, их выбор в акушерской анестезиологии ограничен по причине негативного влияния на состояние как матери, так и плода [1, 2]. Таким образом, вопрос адекватного анестезиологического пособия во время родов является одним из самых острых в акушерстве.

В соответствии с клиническими рекомендациями методы обезболивания родов делятся на немедикаментозные, медикаментозные (с использованием опиатов, неопиатных анальгетиков, кетамина, ингаляционных анестетиков) и нейроаксиальные, включающие эпидуральную, спинальную и комбинированную спинально-эпидуральную аналгезию [3].

На необходимость выбора того или иного метода обезболивания родов влияет множество особенностей состояния роженицы, что определяет актуальность изучения аспектов влияния анестезиологического пособия на плод для формирования верных подходов, снижающих количество осложнений у новорожденного. Однако исследования в этой области затруднены по причине невозможности проведения клинических испытаний с беременными пациентками как объектом исследования.

История развития акушерской анестезиологии

История обезболивания родов имеет длительный и драматический путь развития и берет свое начало еще в средневековье, когда с целью аналгезии использовали настойки и экстракты трав, опийный мак, коноплю и алкоголь.

Исследования в области акушерской анестезиологии начали проводиться только в конце XVIII — начале XIX века. Настоящую революцию в этой области совершил сэр Джеймс Янг Симпсон, который в 1847 г. впервые провел обезболивание родов с помощью эфирного наркоза, а позднее с использованием хлороформа. Однако в научных кругах его методика не встретила поддержки, так как не было изучено влияние хлороформа и эфиров на здоровье матери, родовую деятельность и состояние плода. Кроме того, общественность в лице религиозных деятелей встретила достаточно агрессивно новый метод, поскольку это являлось противоестественным и считалось вмешательством в «сотворенное богом» [цит. по 4].

Во второй половине XIX века движение феминисток (суфражисток) в Англии и Америке добилось изменения подходов к практике ведения родов. В отличие от принятых в то время домашних родов приветствовались роды в больнице под наблюдением врача-акушера, использование методов обезболивания, возможность проведения оперативного родоразрешения [5].

В 1880 г. военный хирург Станислав Сигизмунд Кликович впервые использовал для обезболивания родов закись азота, но широкого применения этот метод не получил в связи с высокой стоимостью газа и отсутствием технического оснащения для проведения ингаляционного наркоза [цит. по 6]. В связи с этим акушеры-гинекологи по всему миру искали более новые и доступные методы медикаментозного обезболивания. В ходе этих поисков стал применяться «сумеречный сон», представляющий собой комбинацию субтерапевтических доз морфия и скополамина, вызывавшую у рожениц ослабление боли и амнезию. В то же время велась разработка более безопасных методов обезболивания родов, а именно регионарной и нейроаксиальной анестезии. В XX веке были сформированы совершенно новые методы регионарной анестезии: пудендальная, цервикальная, паравертебральная блокада. Прогресс наблюдался и в развитии нейроаксиальных методов, появились новые способы интратекального введения анальгетиков [7]. В 1900 г. швейцарский акушер-гинеколог O. Kreis [8] впервые успешно провел обезболивание родов с помощью интратекального введения кокаина. Это был первый случай применения нейроаксиального, а именно спинномозгового, метода обезболивания родов в истории акушерской анестезиологии. В своем отчете он отметил, что негативного влияния этого метода обезболивания на сократительную деятельность матки им не выявлено, хотя у нескольких пациенток отмечена слабость потуг во втором периоде родов [8]. Внедрение новых регионарных методик, а именно каудальной анестезии, в медицинскую практику произошло в 1901 г. в ходе соперничества между двумя французскими врачами Фернандом Кателином и Жаном Сикаром, который первым применил введение разбавленного раствора кокаина через сакральное отверстие пациенту, страдающему тяжелым люмбаго [цит. по 9]. Через 20 лет после открытия каудальной анестезии испанский военный хирург F. Pages [10] опубликовал первое сообщение о новой технике — поясничной эпидуральной анестезии. Позднее француз E. Aburel [11] применил метод эпидуральной анальгезии для обезболивания родов с помощью шелкового мочеточникового катетера. Таким образом, именно E. Aburel является основоположником метода длительной эпидуральной аналгезии [11].

Новый этап в развитии акушерской анестезиологии начался в 1952 г., когда V. Apgar [12] представила на XXVII ежегодном конгрессе анестезиологов собственную систему оценки состояния новорожденного в первые минуты жизни, которая в сочетании с кардиотокографией плода позволила расширить возможности оценки влияния анестезии в родах на плод и новорожденного. Именно с этого момента по настоящее время состояние плода является одним из ведущих критериев для обоснования рациональной тактики ведения родов и выбора метода их обезболивания [12].

В настоящее время акушерская анестезиология в значительной степени продвинулась вперед, сведя к минимуму неблагоприятные последствия различных видов анестезии. Количество лекарственных препаратов велико, но их выбор в акушерстве ограничен по причине депримирующего влияния на сократительную способность матки и функции жизненно важных органов и систем плода. Поэтому методы современного немедикаментозного обезболивания родов остаются актуальными и нуждаются в более детальном изучении.

Немедикаментозные методы обезболивания родов

Немедикаментозными методами, в изучении которых проведены рандомизированные контролируемые исследования, являются следующие: психопрофилактика, гипноз, акупунктура, массаж, релаксация, роды в воде. В первую очередь адекватное обезболивание родов обеспечивает психологический комфорт. Метод психопрофилактической подготовки беременных, направленный на облегчение родовой боли, который базируется на учении И.П. Павлова, впервые был предложен известным отечественным психиатром и психотерапевтом К.И. Платоновым и доработан его учеником российским акушером-гинекологом И.3. Вельвовским [13] в 40-х годах XX века. Этот метод основывается на теории возникновения родовой боли и направлен на активирование коры головного мозга, повышение порога возбудимости для активного торможения раздражений, идущих из подкорковых структур. Преимуществом этой методики является то, что она может быть применена ко всем беременным и не имеет противопоказаний. В практике И.З. Вельвовского и его последователей психопрофилактическая подготовка беременных демонстрировала достаточно высокий обезболивающий эффект, и позднее ее начали успешно использовать в различных модификациях в Европе, Америке, Азии; известно, что в ряде стран эта методика применяется и в настоящее время [14, 15].

Гипнотерапия получила широкое распространение при хронических болевых синдромах и фобиях, поэтому гипноз стали использовать для облегчения болевого синдрома в родах. В обзорах 2014—2016 гг. по применению гипноза в качестве обезболивания в родах авторы отмечали, что женщины, подвергавшиеся гипнозу, испытывали менее интенсивный болевой синдром, имели более короткий второй период родов и выписывались из роддома раньше, чем родильницы, у которых гипнотерапия не применялась [16, 17].

В настоящее время специалистами многих стран изучаются различные приемы немедикаментозного обезболивания родов: релаксация, массаж, акупунктура, музыкальная терапия. Метаанализ 2011 г. показал, что применение акупунктуры у рожениц является эффективным средством для снижения болевых ощущений, в результате чего реже применялись медикаментозные методы обезболивания родов [18]. В Кохрейновском обзоре 2018 г., включающем 19 исследований (2519 женщин), было изучено влияние применения различных методик релаксации (расслабление, йога, музыкальная терапия) на степень снижения болевых ощущений во время родов. Авторами был сделан вывод, что указанные методики действительно уменьшают интенсивность боли при родах, однако уровень доказательности был низким, поэтому с целью улучшения доказательной базы необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования [19].

Научные изыскания по оценке расслабляющего массажа как метода немедикаментозного обезболивания родов показали, что данная техника значительно повышает болевой порог женщины, улучшает эмоциональный статус, способствует благоприятному и комфортному течению родов [20].

В настоящее время одним из современных методов облегчения родового процесса, который применяется в акушерских клиниках в нашей стране и за рубежом, являются роды в воде. Эта методика применяется для облегчения боли, повышения комфорта роженицы, уменьшения родового стресса у новорожденного, вызванного перепадом светового, температурного, звукового и гравитационного воздействий. Погружение в воду сокращает использование медикаментозного обезболивания в первом периоде родов за счет снижения интенсивности болей во время схваток, дискомфорта, и не отличается по количеству нежелательных явлений у матери и новорожденного от медикаментозных методов [21, 22].

Таким образом, немедикаментозные методы обезболивания родов, безусловно, обладают эффективностью в облегчении родового болевого синдрома, но доказательная база исследований по оценке их эффективности недостаточна, в связи с чем требуется их дальнейшее изучение.

Наркотические и ненаркотические анальгетики

По данным клинических рекомендаций, к медикаментозным методам обезболивания родов следует отнести ингаляционную анестезию (закись азота, производные флурана, ксенон, трилен), которая требует сложного оборудования и связана с нарушением сознания у пациентки, наркотические анальгетики (промедол, морфин, фентанил, суфентанил, трамадол и др.), вызывающие синдром церебральной депрессии и угнетение дыхания у новорожденных, а также ненаркотические анальгетики (парацетамол, кеторолак, нефопам и др.) [3].

Наркотические анальгетики провоцируют тошноту, рвоту, сонливость у матери и могут вызывать дыхательные нарушения у новорожденного ребенка с последующей потребностью в проведении реанимационного пособия и дальнейшего лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии [23]. По данным литературы, опиаты могут способствовать уменьшению частоты сердечных сокращений плода, снижая вариабельность ритма [24]. Использование наркотических анальгетиков в ходе оперативного родоразрешения ведет к развитию у беременных артериальной гипертензии, выбросу катехоламинов, повышению общего периферического сосудистого сопротивления, что в комплексе способствует снижению маточно-плацентарного кровотока и, как следствие, вызывает острую гипоксию плода [25, 26]. В ряде научных работ показана связь дыхательной депрессии у новорожденного, угнетения сосания и эффективного кормления при парентерально введенных опиоидах [27].

Меперидин относится к опиоидным агонистам группы фенилпиперидина, является распространенным опиоидным анальгетиком для обезболивания родов во всем мире; например, доля его применения на территории Великобритании составляет почти 85% [27], а в России его аналогом выступает тримеперидин (промедол). В исследовании G. Tomson и соавт. [28] показано, что концентрация меперидина в крови плода нарастала с увеличением времени после однократного введения матери. Период полувыведения препарата у новорожденных составляет около 23 ч. Максимальные концентрации у плода после однократного внутримышечного введения достигают фазы «плато» в течение от 1 до 5 ч, следовательно, у новорожденных, родившихся в этом временном промежутке, имеется наиболее высокий риск развития наркотической депрессии [29].

Нерешенным в настоящее время остается вопрос влияния на детей применения наркотических анальгетиков не только в неонатальном периоде, но и в более отдаленные периоды детства, а именно на нейрокогнитивное развитие детей. В работе Ing Caleb и соавт. [30] продемонстрировано, что воздействие наркотических препаратов пренатально коррелировало с высокой частотой поведенческих нарушений в детстве. Риск развития клинически значимых психических изменений, связанных с нарушением эмоциональной сферы, у этих детей был выше в 4,6 раза. Однако в других нейрокогнитивных областях не обнаружено существенных различий [30].

Некоторые исследования, проведенные на животных, показали, что обезболивающие и седативные препараты (мидазолам, кетамин, диазепам), применяемые в рамках вводного наркоза, приводят к повреждению нейронов развивающегося мозга, что объясняет возможность развития в дальнейшем поведенческих и когнитивных нарушений [31]. Особого внимания заслуживает растущее количество исследований на животных; доказывают, что даже однократное или кратковременное воздействие клинически значимых доз широко используемых анестетиков (кетамин, мидазолам, пропофол) может вызвать нейроапоптоз в развивающемся мозге [32, 33].

Актуальными остаются исследования ненаркотических анальгетиков с целью обезболивания родов. В Индии проведено два крупных сравнительных анализа анальгетического эффекта ненаркотического анальгетика парацетамола и опиоидного анальгетика с центральным действием трамадола. В ходе анализа выявлено, что частота побочных эффектов у матери, а именно тошноты, рвоты и седативного эффекта, была выше в группе пациенток, получивших трамадол. Внутривенный парацетамол в дозе 1000 мг обладал более выраженным анальгетическим эффектом по сравнению с трамадолом в дозе 100 мг и вызывал меньшее количество побочных эффектов как у матери, так и у плода [34, 35]. Другое исследование продемонстрировало сопоставимый уровень аналгезии при внутривенном введении 50 мг болюса меперидина и 1 г парацетамола, при этом частота побочных эффектов в группе меперидина составила 64% по сравнению с 0 в группе парацетамола, что ставит под сомнение необходимость внутривенного применения меперидина [36].

В литературе также упоминается нефопам — ненаркотический анальгетик, воздействующий на дофаминовые, норадреналиновые и серотониновые рецепторы головного мозга. Препарат разрешен к применению для обезболивания родов, но крупных исследований, посвященных его использованию для области акушерства, пока нет. В сравнении с наркотическими анальгетиками (морфином и пентазоцином) нефопам не увеличивает риск возникновения дыхательной недостаточности, но сопоставим с ними по эффективности анальгетического эффекта. Нефопам не увеличивает время кровотечения и не влияет на агрегацию тромбоцитов, что актуально в акушерской практике [37, 38].

Применение наркотических анальгетиков с целью обезболивания родов продолжает оставаться актуальным, помогает добиться адекватного обезболивания, но, безусловно, имеет ряд существенных осложнений, которые могут отразиться на состоянии матери и ребенка. Достаточно перспективным является изучение применения ненаркотических препаратов с целью аналгезии процесса родов ввиду отсутствия ряда побочных эффектов. Однако на данном этапе число работ по изучению указанного метода недостаточно, и оно нуждается в дальнейшем увеличении. Таким образом, подбор препарата должен осуществляться индивидуально с учетом психоэмоционального и физического состояния женщины, а также особенностей течения родов.

Ингаляционные анестетики

Ингаляционная аналгезия, которая может применяться как отдельно, так и в сочетании с другими методами обезболивания родов, не теряет свою актуальность в акушерской анестезиологии, так как использование небольших доз анестетиков позволяет добиться быстрой индукции и эффективности за короткий промежуток времени [39, 40]. Среди ингаляционных анестетиков, наиболее широко применяемых на территории Российской Федерации при родоразрешении, можно отметить закись азота. Это связано с ее широкой доступностью и легкостью проведения методики, закись азота быстро проходит через плацентарный барьер, не оказывает отрицательного влияния на сокращения матки и частоту сердечных сокращений плода, а также с началом дыхания новорожденного вне зависимости от длительности ингаляции закись азота быстро и полностью устраняется легкими [41]. Гипоксемические эпизоды у матери, возникающие в результате гипервентиляции во время схваток, компенсируются увеличенным FiO₂ кислородно-закисной смеси энтонокса (N₂O:O₂ — 50:50%) и оказывают незначительное влияние на оценку по шкале Апгар, сосательный рефлекс, неврологические и адаптивные показатели и кислотно-щелочное состояние новорожденного [42]. В исследовании N. Mobaraki и соавт. [43] сравнивали применение двух методов обезболивания родов, а именно: внутримышечного введения наркотического анальгетика (пептидин) и ингаляционной анестезии 50% закисью азота (энтонокс). Сравнительный анализ показал большую эффективность ингаляционной анестезии в краткосрочной перспективе (за 30 мин), но статистически значимых различий по анальгетическому эффекту между двумя группами через 60 мин после введения и оценкой новорожденных по шкале Апгар выявлено не было [43].

Тем не менее эффективность и безопасность применения закиси азота подвергаются критике в связи с ее дозозависимым анальгетическим эффектом: при использовании в концентрации 50—70% отмечено увеличение побочных эффектов у матери, таких как тошнота, рвота, слабость и головокружение [44—48]. В связи с этим в литературе имеется множество работ, посвященных сравнительному анализу применения закиси азота и других ингаляционных анальгетиков — производных флурана. В систематическом обзоре T. Klomp и соавт. [39] (2012) проанализировали 26 исследований, включающих 2959 рожениц, получавших для обезболивания родов ингаляции закиси азота или производных флурана. Сравнительный анализ продемонстрировал лучший анальгетический эффект последних. Применение этого анестетика не влияло на первый контакт матери и ребенка в течение первого часа жизни, кормление грудью, необходимость в проведении интенсивной терапии [39]. Однако актуальным остается вопрос о нейротоксичности производных флурана. В настоящее время экспериментальные работы на грызунах являются основополагающими исследованиями нейротоксичности, связанной с анестезией, оцениваемой как гистологически, так и функционально [49]. Так, в экспериментальной работе на новорожденных мышах писали об усилении апоптоза в мозге на 7—8-е сутки после рождения непосредственно после воздействия 7,3% десфлурана, 1,4% изофлурана или 3,2% севофлурана в течение 6 ч, что предполагает возможную нейротоксичность применяемых ингаляционных анестетиков [50]. A. Briner и соавт. [44] изучали влияние ингаляционных анестетиков на новорожденных крысах с целью выявления нарушений формирования синапсов при использовании ингаляционной анестезии. Крыс подвергали воздействию 1,5% изофлурана, 2,5% севофлурана или 7% десфлурана в течение 30, 60 или 120 мин. В ходе исследования все ингаляционные анестетики увеличивали плотность дендрита в указанной возрастной группе и не вызывали значительного нейроапоптоза [44]. В отличие от этого данные исследования, проведенного B. Head и соавт. [45], подтвердили гипотезу, что нейротоксичность изофлурана в развивающемся мозге грызунов опосредована снижением синаптогенеза и вызывает апоптоз клеток развивающегося мозга [45].

Интересные данные получены T. Yang и соавт. [46], которые выявили нейропротективный эффект субанестетических доз севофлурана и ксенона при перинатальной асфиксии у крыс. В ходе исследования определялись уменьшение числа апоптозных нейронов и повышение жизнеспособности клеток гиппокампа, о чем свидетельствовало улучшение когнитивных функций на 50-й день после рождения по сравнению с таковыми в контрольной группе. Анализируя эти данные, можно сделать вывод, что севофлуран и ксенон могут быть эффективными в предотвращении и лечении ишемическо-гипоксического поражения центральной нервной системы у плода и новорожденного и должны быть исследованы в дальнейших клинических испытаниях [46].

Ингаляционные методики обезболивания родов показывают свою эффективность, безопасность, находят все новые и новые точки приложения в акушерской анестезиологии и заслуживают дальнейшего детального изучения.

Нейроаксиальная анестезия

На современном этапе развития акушерской анестезиологии считается, что наиболее безопасным методом обезболивания родов является нейроаксиальный, который включает эпидуральную, спинальную и комбинированную спинально-эпидуральную аналгезию, характеризуется отсутствием выраженного негативного влияния на состояние плода. В качестве анестетика для указаных методик чаще всего используются бупивакаин и ропивакаин. Лидокаин дает выраженный нейротоксический эффект, характеризуется небольшой длительностью действия, в связи с чем его применение в акушерской практике ограничено [3, 51].

Золотым стандартом обезболивания родов в настоящее время признана эпидуральная анестезия, так как она широко распространена и подробно изучена, характеризуется эффективным снижением уровня родовой боли и высокой удовлетворенностью матери качеством обезболивания [52]. По данному критерию эпидуральная анестезия превосходит ингаляционную анестезию и опиоидные анальгетики [53]. Важным преимуществом этого метода является возможность подбора дозы в зависимости от интенсивности болевого синдрома, пролонгирования обезболивания, а также перехода в анестезию абдоминального родоразрешения при его необходимости [54]. Анализируя научные обзоры и исследования, в которых сравнивают эпидуральную аналгезию с другими методами обезболивания, можно отметить основную клиническую проблему баланса между эффективностью обезболивания и возможным увеличением побочных реакций или неблагоприятных исходов для матери и новорожденного. Одним из осложнений является артериальная гипотензия, вызванная нейроаксиальным блоком, которая влечет за собой снижение плацентарного кровотока и, как следствие, провоцирует развитие гипоксии плода и брадикардии [55, 56]. Частота развития артериальной гипотонии у рожениц при использовании различных нейроаксиальных методов обезболивания может составлять, по данным литературы, от 80 до 90% [57—60]. В ретроспективном когортном исследовании с участием 2360 новорожденных, проведенном в Катаре, в течение 2 лет сравнивались неонатальные исходы у матерей, получивших эпидуральную аналгезию во время самопроизвольных родов, с аналогичной популяцией, которая не получала обезболивание. Такая методика в связи с релаксацией тазовых мышц может влиять на формирование неправильного положения плода во время родов, увеличивать продолжительность второго периода родов и повышать частоту оперативного вагинального родоразрешения, что может приводить к гипоксии и асфиксии новорожденного. Авторами выявлена корреляция между частотой применения эпидуральной аналгезии и неонатальной заболеваемостью, что подтверждалось необходимостью лечения новорожденных в отделениях реанимации и интенсивной терапии с использованием респираторной поддержки и назначением антибактериальных препаратов [61]. При оценке заболеваемости новорожденных одной из испанских больниц, поступающих в отделение интенсивной терапии, выявили, что эпидуральная аналгезия увеличивала частоту развития респираторных расстройств, родовых травм, церебральной депрессии [62]. Проведенный университетом в Торонто метаанализ 10 рандомизированных исследований показал, что частота развития асфиксии у новорожденных, матери которых получали эпидуральную аналгезию во время родов, была меньше, чем у детей, родившихся у женщин, которым выполняли анестезиологическое пособие в виде внутривенного введения опиоидов [63].

В литературе все чаще появляются работы, посвященные исследованию нейропсихического развития детей, родившихся у матерей, получавших эпидуральную и спинальную анестезию во время родов. В метаанализе K. Wang и соавт. [64] оценивали состояние новорожденных с помощью NACS (шкала оценки нервно-психического статуса новорожденного ребенка). Дети обследовались через 15 мин, 2 ч и 24 ч и проводилась оценка по шкале APGAR на 1-й и 5-й минутах после родоразрешения под эпидуральной и/или спинальной анестезией. Авторы показали отсутствие статистически значимой корреляции между показателями при данных методах анестезии и таковыми контрольной группы по NACS и шкале APGAR [64]. В крупном японском исследовании, проведенном с 2011 по 2014 г., оценивались применение эпидуральной аналгезии во время самопроизвольных родов и отдаленные исходы у детей до 3 лет, по результатам которого выявлена взаимосвязь влияния этого метода в родах на снижение нейрокогнитивного развития детей на разных этапах в течение первых 3 лет жизни [65].

Нейроаксиальные методы обезболивания в настоящее время являются самыми эффективными и безопасными среди всех доступных способов облегчения родовой боли. Учитывая их влияние на течение процесса родов, неонатальные и материнские исходы, возможные нежелательные эффекты, стоит тщательно подходить к выбору оптимального варианта обезболивания. Принимая во внимание растущее число исследований, касающихся отдаленных исходов влияния нейроаксиальных методов на ребенка, следует более детально изучить взаимосвязь выбора метода, дозы, длительности воздействия анестетика. Кроме того, к выбору методики обезболивания родов следует применять индивидуальный подход с участием мультидисциплинарной команды, включающей акушера-гинеколога, анестезиолога-реаниматолога и неонатолога.

Заключение

Анализируя данные современной литературы, можно прийти к выводу, что применение различных методов обезболивания во время родов может негативно влиять на новорожденных. Вопросы о воздействии анестезии на здоровье ребенка в неонатальном и других периодах детства до сих пор не получили окончательного ответа. В настоящее время мы не располагаем идеальными методами обезболивания родов, так как каждый из них имеет особенности и дает нежелательные эффекты. Поэтому в каждом отдельном случае требуются индивидуальный подход к выбору метода обезболивания, учитывающий психоэмоциональное и физическое состояние женщины, а также оценка акушерской ситуации. Применение принципа мультимодальной аналгезии в акушерской анестезиологии может стать решением проблемы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.А. Коссова, И.И. Бочарова, А.А. Якубина

Сбор и обработка материала — А.А. Коссова, А.А. Якубина

Написание текста — А.А. Коссова, И.И. Бочарова

Редактирование — И.И. Бочарова, А.Н. Аксенов, Е.Ю. Упрямова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — A.A. Kossova, I.I. Bocharova, A.A. Yakubina

Data collection and processing — A.A. Kossova, A.A. Yakubina

Text writing — A.A. Kossova, I.I. Bocharova

Editing — I.I. Bocharova, A.N. Aksenov, E.Yu. Upryamova

Authors declare lack of the conflicts of interests.