Введение
Рост и развитие матки и яичников, а также успешная реализация репродуктивной функции у женщин находятся под контролем пульсирующей секреции гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). ГнРГ воздействует на специфические рецепторы гонадотрофов гипофиза и запускает каскад реакций, результатом которых являются синтез и секреция гонадотропинов — лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Последние в свою очередь оказывают регулирующее влияние на фолликуло- и стероидогенез в яичниках [1]. Состояние, характеризующееся нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной оси и проявляющееся клинически гипоэстрогенной аменореей на фоне низких или нормальных уровней гонадотропинов, называют гипогонадотропным, или центральным, гипогонадизмом (ЦГ) [2, 3].
В настоящее время существует крайне ограниченное число исследований, касающихся ультразвуковых характеристик матки и яичников у женщин с первичной аменореей на фоне центрального гипогонадизма, а именно — изолированного врожденного гипогонадизма [4—6]. В этих исследованиях описаны значительное снижение объема яичников и уменьшение размеров матки по сравнению с этими показателями у здоровых женщин, сопоставимых по возрасту. Кроме того, есть некоторое число работ, описывающих пациенток с первичной аменореей до применения заместительной эстроген-гестагенной терапии на ее фоне [7]. Работы с участием женщин с первичной и вторичной аменореей в результате гипопитуитаризма как до лечения, так и на его фоне практически отсутствуют [8, 9]. В связи с недостаточными данными о размерах внутренних половых органов у пациенток с врожденным и приобретенным центральным гипогонадизмом до лечения и на фоне его исследования влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на динамику состояния матки и яичников у женщин данной когорты представляется актуальным.
Цель работы — изучение объемов внутренних половых органов у пациенток с ЦГ разного генеза и оценка динамики этих показателей на фоне ЗГТ.
Материал и методы
Проведено ретроспективное исследование, в которое было включено 138 женщин, среди них 91 пациентка, соответствовавшая следующим критериям включения:
— наличие информированного добровольного согласия на участие в исследовании;
— возраст от 18 до 45 лет;
— гипоэстрогенная аменорея в течение последних 12 мес;
— отсутствие приема эстроген-гестагенных препаратов в течение предшествующих 12 мес;
— низкие или нормальные уровни гонадотропинов;
— наличие результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) хиазмально-селлярной области;
— отсутствие других видов гипофизарной недостаточности или их компенсация (при наличии).
Критериями исключения из исследования были следующие:
— гиперпролактинемия;
— гипергонадотропный гипогонадизм;
— наличие гормонально-активной опухоли в момент обследования;
— наличие тяжелых соматических заболеваний.
Контрольную группу составили 47 здоровых женщин в возрасте от 18 до 45 лет с регулярным овариально-менструальным циклом. Женщины контрольной группы в течение предшествовавших исследованию 12 мес не принимали гормональные контрацептивы.
Дизайн исследования был одобрен на заседании независимого этического комитета ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», протокол №2 от 13.02.20.
В соответствии с признаками наличия или отсутствия органического поражения хиазмально-селлярной области (ХСО) по данным МРТ и наличия/отсутствия других тропных нарушений пациентки были разделены на две группы:
1-я группа — гипопитуитаризм (ГП, n=32) — в эту группу вошли пациентки с органическими расстройствами (краниофарингиомы и другие опухоли ХСО, последствия операций в этой области, синдром первично пустого турецкого седла, гормонально-неактивные опухоли гипофиза) и наличием других видов недостаточности (тиреотропной, кортикотропной и др.), помимо гонадотропной;
2-я группа — изолированный центральный гипогонадизм (далее ИЦГ, n=59) — пациентки без органического поражения ХСО по данным МРТ, без других видов недостаточности.
Среди 32 пациенток с гипопитуитаризмом у 26 фиксировалось сочетание ЦГ с вторичным гипотиреозом, вторичным гипокортицизмом и недостаточностью соматотропного гормона (пангипопитуитаризм), у оставшихся 6 имелись вторичные гипогонадизм и гипотиреоз (1 из 32), сочетание ЦГ и вторичного гипотиреоза с недостаточностью соматотропного гормона (1 из 32), либо ЦГ, вторичный гипотиреоз и вторичный гипокортицизм (4 из 32). Сопутствующие виды «тропной» недостаточности были компенсированы: не было клинических признаков надпочечниковой недостаточности и недостаточности соматотропного гормона, уровень свободного тироксина составил 13,2 [12,8; 14,25] пмоль/л.
В случае вторичной аменореи (II аменорея) длительность гипогонадизма рассчитывали от момента последней менструации, при первичной аменорее (I аменорея) длительность гипогонадизма рассчитывали от возраста 15 лет. Длительность ЦГ составила от 1 до 20 лет в группе гипопитуитаризма и от 1 до 21 (Me 7 [2; 11]) года в группе ИЦГ, по этому показателю группы были сопоставимы. В то же время среди пациенток обеих групп с примерно одинаковой частотой были распределены пациентки с первичной и вторичной аменореей; было проведено сравнение длительности заболевания в зависимости от вида аменореи, результат представлен в табл. 1.
Таблица 1. Длительность гипогонадизма в зависимости от типа аменореи, годы
| Группа | I аменорея | II аменорея | p |
| Гипопитуитаризм | 5—20 9 [8; 10] | 1—12 4 [2; 6,5] | 0,0003 |
| ИЦГ | 3—21 9 [7; 12,5] | 1—15 2 [1; 9,5] | 0,0001 |
Таким образом, у пациенток с первичной аменореей длительность заболевания была достоверно дольше.
Всем участницам исследования проведены общеклиническое, гинекологическое и лабораторное обследование, сбор анамнеза. Общеклиническое обследование включало измерение роста и массы тела с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по стандартной формуле:
Гинекологическое обследование включало УЗИ органов малого таза с использованием прибора Ultrasound Scanner Type 2012 ADI The Panther; применяли трансабдоминальный датчик 3,5 мГц и трансвагинальный датчик 5—7,5 мГц. Оценивали линейные размеры матки и яичников (высота, ширина, длина), после чего рассматривали объем (V) в кубических сантиметрах по формуле:
V = высота (см) × ширина (см) × длина (см) × 0,5.
Лабораторное обследование. Определяли концентрацию эстрадиола (E2), ЛГ и ФСГ, общего тестостерона (Т), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС), пролактина (ПРЛ), свободного тироксина (св. Т4).
Проведено повторное УЗИ 39 пациенткам (ГП, n=20 и ИЦГ, n=19) органов малого таза на фоне циклической гормональной терапии 17-β-эстрадиолом и дидрогестероном. Длительность терапии на момент повторного УЗИ составляла от 1 года до 5 лет (2 [1; 3] года).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью средств Microsoft Office Excel и GraphPad Prism версии 8.0.1 с использованием непараметрических методов статистики. Проверку на нормальность распределения количественных значений осуществляли с применением критерия Шапиро—Уилка, нормальное распределение было выявлено только среди значений объема матки у пациенток с гипопитуитаризмом. Вследствие отсутствия нормального распределения количественных значений других выборок использовали непараметрические методы статистики. Для определения статистической значимости различий переменных двух независимых групп применяли критерий U Манна—Уитни, трех независимых групп — метод Краскела—Уоллиса (k—w). При апостериорных попарных сравнениях с помощью критерия Манна—Уитни использовали поправку Бонферрони. Результаты обработки непараметрических данных представлены в виде медиан (Me) [интерквартильный размах — 25-й процентиль; 75-й процентиль]. За критический уровень значимости при проверке гипотез был принят p<0,05; при применении поправки Бонферрони критический уровень значимости p=0,05/p=0,0167. Для оценки степени корреляций показателей использовали метод ранговой корреляции Спирмена.
Графики представлены в виде коробчатой диаграммы («ящик с усами», box and whiskers) с обозначением квартилей, медианы (в виде продольной линии), максимальных и минимальных выбросов; построение графиков осуществляли в программе GraphPad Prism версии 8.0.1.
Результаты
Общая характеристика участниц исследования и сопоставимость групп представлены в табл. 2.
Таблица 2. Сопоставимость групп участниц исследования
| Показатель | ГП, n=32 (1) | ИЦГ, n=59 (2) | Контрольная группа, n=47 (3) | p |
| Возраст, годы | 18—45 23,5 [21; 31,25] | 18—3725 [21; 29] | 21—45 23 [23; 28] | pk—w=0,7155 |
| ИМТ, кг/м2 | 20—37,5 23,85 [22,775; 26,25] | 18,5—28,1 22,5 [20; 24,25] | 18—27 21 [20; 23] | pk—w=0,0016* p1—3=0,0003** p2—3=0,2140 p1—2=0,008** |
| Первичная/вторичная аменорея, абс., % | 13/19 41/59 | 26/33 44/56 | — | p1—2=0,8263 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — p<0,05 при использовании метода Краскела—Уоллиса (k—w); ** — p<0,067 при апостериорных сравнениях с помощью критерия Манна—Уитни.
Участницы исследования не имели статистически значимых различий по возрасту. Индекс массы тела (ИМТ) был достоверно выше у пациенток из группы гипопитуитаризма (см. табл. 2): согласно данным литературы [10] наличие сопутствующей вторичному гипогонадизму иной тропной недостаточности способствует повышению массы тела. Группы не различались по распределению числа пациенток с первичной и вторичной аменореей (p=0,8263).
Результаты лабораторных исследований представлены ниже (табл. 3): подтвержден гипогонадотропный гипогонадизм у пациенток обеих групп, исключена гиперпролактинемия как причина гипогонадизма.
Таблица 3. Результаты лабораторного исследования у пациенток обследованных групп
| Показатель | ГП, n=32 (1) | ИЦГ, n=59 (2) | Контрольная группа, n=47 (3) | Достоверность различий между группами |
| Эстрадиол, пмоль/л | 12—141 35 [20; 64,5] | 20—176 59,5 [37,75; 79] | 81—844 179 [115; 249] | pk—w<0,0001* p1—3<0,0001** p2—3<0,0001 p1—2=0,0035** |
| ЛГ, ед/л | 0,05—3,2 0,35 [0,1; 0,91] | 0,1—6 1,2 [0,5; 2,1] | 0,1—12,1 4,5 [2,95; 5,65] | pk—w<0,0001+ p1—3<0,0001** p2—3<0,0001 p1—2=0,0004** |
| ФСГ, ед/л | 0,1—7,4 1,05 [0,5; 1,3] | 0,1—6,3 2,6 [1,75; 3,15] | 3—10,2 5,4 [4,5; 6,2] | pk—w<0,0001* p1—3<0,0001** p2—3<0,0001** p1—2<0,0001** |
| Общий тестостерон, нмоль/л | 0,04—0,7 0,1 [0,1; 0,2] | 0,3—1,92 1 [0,96; 1,43] | 0,4—2,2 1,1 [0,8; 1,4] | pk—w<0,0001* p1—3<0,0001** p2—3=0,8535 p1—2<0,0001** |
| ДГЭАС, мкмоль/л | 17—1077 123 [80; 321] | 1174—8900 5185 [2443; 6502] | 1990—10 000 5430 [4550; 6727] | pk—w<0,0001* p1—3<0,0001** p2—3=0,3457 p1—2<0,0001** |
| Пролактин, мед/л | 22—471 197,5 [91; 330] | 83—353 210,5 [161,5; 231] | 98—1057 296 [225; 397] | pk—w=0,0005* p1—3=0,0410 p2—3<0,0001** p1—2=0,7029 |
| Т4 своб., пмоль/л | 11,9—15,7 13,5 [12,9; 14,3] | 10—16,4 13 [11,9; 14,1] | 8,4—17 12,9 [11,8; 14,5] | pk—w=0,2209 |
Пациентки обеих групп имели достоверно меньшие уровни эстрадиола и гонадотропинов по сравнению с контрольной группой. Кроме того, пациентки 1-й группы (гипопитуитаризм) имели статистически значимо более низкие, чем пациентки 2-й группы (изолированный центральный гипогонадизм), уровни гонадотропинов. Дополнительно к этим различиям группа ИЦГ характеризовалась достоверно более низким уровнем пролактина по сравнению с контрольной. Кроме того, у пациенток группы ГП фиксировались более низкие уровни общего тестостерона и ДГЭАС по сравнению как с контрольной группой, так и группой пациенток с ИЦГ.
Объем матки у пациенток 1-й группы с ГП составил от 6 до 36 (Me 18 [10; 23]) см3 и статистически значимых не отличался от объема матки пациенток 2-й группы с ИЦГ (p=0,7315), у которых он варьировал от 2,6 до 45,7 (Me 16,3 [12; 23]) см3 (рис. 1, а). У женщин контрольной группы объем матки составил от 31 до 57 (Me 41 [38; 46]) см3, различия были статистически значимыми при сравнении показателей обеих групп пациенток с показателями контрольной группы (см. рис. 1, а). Сходные результаты получены при сравнении объемов яичников: в группе гипопитуитаризма (1-я) этот показатель составил от 0,5 до 8,3 (Me 2 [1,2; 3,5]) см3, в группе ИЦГ (2-я) — от 0,1 до 10,8 (Me 2,9 [1; 5,2]) см3, в контрольной группе — от 7,3 до 11,2 (Me 8,9 [7,9; 9,4]) см3 (рис. 1, б). Показатели групп ГП и ИЦГ статистически значимо не различались (p=0,4327), и показатели объема яичников у пациенток обеих групп были значительно меньше, чем у пациенток контрольной группы (p<0,0001).
Рис. 1. Объемы матки (а) и яичников (б) пациенток 1-й и 2-й групп и контрольной группы (■▲● — выбросы значений).
Учитывая достоверную разницу в длительности первичной и вторичной аменореи, был проведен анализ размеров матки и яичников в зависимости от типа аменореи. В группе пациенток с ГП при I аменорее объем матки варьировал от 6 до 23,8 (Me 10,4 [8,9; 21,7]) см3, при II аменорее — от 7,9 до 39 (Me 18,8 [14,5; 30]) см3 (p=0,0635), в то же время очевидна тенденция к уменьшению объема матки у пациенток с первичной аменореей (рис. 2, а). Объемы же яичников различались достоверно и также были меньше у пациенток с I аменореей — от 0,5 до 2,9 (Me 1,5 [0,5; 18]) см3, чем у пациенток со II аменореей — от 0,5 до 8,3 (Me 3 [2; 4,6]) см3 (p<0,0001) (рис. 2, б). При первичной аменорее объем яичников у пациенток не превышал 2,9 см3; как показано на рис. 2, б, почти у 50% пациенток со вторичной аменореей объем яичников также составлял менее 3 см3 (медиана этого показателя 3,05 см3).
Рис. 2. Объемы матки (а) и яичников (б) пациенток 1-й группы в зависимости от типа аменореи.
Внутри пациенток 2-й группы с ИЦГ были выявлены статистически значимые различия по объемам матки и яичников в зависимости от типа аменореи: пациентки с первичной аменореей характеризовались меньшими объемами матки — 2,6—31 (Me 13 [10; 16]) см3 по сравнению с пациентками со вторичной аменореей — 6,6—45,7 (Me 20,6 [15; 27,8]) см3 (p=0,0002) и яичников — 0,1—7,8 (Me 1,1 [0,55; 2,1]) см3 по сравнению с 0,5—10,8 (Me 4,7 [3,2; 6]) см3 (p<0,0001) (рис. 3).
Рис. 3. Объемы матки (а) и яичников (б) пациенток 2-й группы в зависимости от типа аменореи (■● — выбросы значений).
При корреляционном анализе объемов внутренних половых органов и длительности гипогонадизма внутри каждой из групп пациенток не выявлено корреляций между размерами маток и длительностью гипогонадизма: p=0,475 в группе ГП и p=0,767 в группе ИЦГ. Объем яичников коррелировал с длительностью заболевания достоверно: p=0,0276 в группе ГП и p<0,0001 для ИЦГ, но корреляции были слабыми — R2 = 0,076 и R2 = 0,14 соответственно.
На момент включения в исследование пациентки не получали гормональную терапию в течение как минимум 12 мес. После первичного обследования большинству пациенток был рекомендован прием препаратов ЗГТ, и 39 пациенткам (20 из группы ГП и 19 из группы ИЦГ) на фоне эстроген-гестагенной терапии (17-β-эстрадиолом и дидрогестероном в циклическом режиме) проведено повторное УЗИ внутренних репродуктивных органов. Длительность терапии составила от 1 до 5 (Me 2 [1; 3]) лет. Было выявлено, что в группе ГП терапия не влияла ни на размеры матки: до лечения 6—24,4 (медиана 15 [10,5; 18]) см3, после — 6—35 (медиана 16,4 [12,8; 27,7]) см3 (p=0,1907), ни на размеры яичников: до лечения 1,1—3,8 (медиана 2,1 [1,3; 2,5]) см3, после — 1,1—3,9 (медиана 2,15[1,45; 2,7]) см3 (p=0,6236).
В группе ИЦГ также не выявлено статистически значимых изменений объемов яичников: до лечения 2—10,5 (медиана 3,8 [2,5; 7,6]) см3 и после — 1—8 (медиана 3,4 [3; 6,1]) см3 (p=0,8206), но объемы матки на фоне ЗГТ достоверно увеличились: до лечения 8—31 (медиана 20,1 [15; 25,8]) см3, после лечения — 17,7—45 (медиана 30,6 [24,2; 33]) см3 (p=0,0013).
Обсуждение
По результатам данной работы установлено, что для УЗ-характеристик внутренних половых органов имеет тип аменореи (вторичная или первичная) бóльшее значение, чем генез заболевания (гипопитуитаризм или ИЦГ). Длительность гипогонадизма у пациенток с первичной аменореей как в группе гипопитуитаризма, так и в группе ИЦГ достоверно больше по сравнению с таковой у пациенток со вторичной аменореей (см. табл. 1), а размеры внутренних половых органов у них достоверно меньше. На основании этих фактов была предположена взаимосвязь длительности заболевания и объемов внутренних половых органов. Однако при корреляционном анализе не было выявлено корреляции между длительностью гипогонадизма и объемами маток у пациенток всех групп; объемы яичников коррелировали с длительностью заболевания слабо. Таким образом, на основании полученных данных можно предполагать, что наиболее важным предиктором уменьшения размеров внутренних половых органов у женщин с центральным гипогонадизмом является именно тип аменореи.
Центральный гипогонадизм у женщин — заболевание, характеризующееся негативным влиянием патологической гипоэстрогенемии на репродуктивную, опорно-двигательную, сердечно-сосудистую системы [3, 11]. Заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами, позитивно влияющая на состояние костно-мышечной системы, эндотелия, снижающая клинические проявления недостаточности эстрогенов, является перспективным методом лечения таких пациенток [12]. В то же время эстроген-гестагенная терапия, согласно полученным данным, не всегда оказывает положительное влияние на размеры внутренних половых органов: достоверное увеличение размера матки выявлено в группе изолированного гипогонадотропного гипогонадизма и не выявлено в группе пациенток 1-й группы с ЦГ как проявлением гипопитуитаризма. Более того, в группе пациенток, в которой отмечено достоверное увеличение размеров матки на фоне ЗГТ, объем этого органа все же оставался меньше, чем в контрольной группе.
У одной из пациенток группы ИГ объем яичников был более 10 см3, что служит одним из морфологических критериев при синдроме поликистозных яичников (СПЯ), и ввиду сходства клинических проявлений этих состояний (олиго- и ановуляция, аменорея) может привести к неверной диагностической гипотезе. В ряде работ описано сходство ультразвуковых характеристик органов малого таза у пациенток с гипогонадизмом и СПЯ — увеличение объема яичников и количества фолликулов в них [13, 14]. Отсутствие гиперандрогенемии у пациенток с ЦГ — основной дифференциально-диагностический признак, исключающий СПЯ в этих случаях.
В структуре первичного эндокринного бесплодия ЦГ занимает важное место: ановуляторное бесплодие служит причиной примерно 25% случаев бесплодного брака. Овуляторная дисфункция проявляется широким спектром менструальных расстройств, вплоть до аменореи; распространенность нефизиологической аменореи составляет до 3—5% в популяции, при этом до 30% вторичной (и до 10% первичной) аменореи обусловлены нарушением центральной регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [15], т.е. ЦГ.
Гипоплазия матки, в свою очередь, является самостоятельным фактором бесплодия и повышения риска самопроизвольного прерывания беременности [16]. В одном из исследований причин первичного бесплодия у 222 женщин в 107 наблюдениях был выявлен так называемый маточно-цервикальный фактор инфертильности [17], ведущими причинами возникновения указанного фактора бесплодия были инфекции (хронический метроэндометрит у 77,6% пациенток) и гипоплазия матки (у 46,7% пациенток). Как показало наше исследование, у пациенток с ЦГ наблюдается уменьшение размеров внутренних половых органов — матки и яичников. Таким образом, у этих пациенток имеется сочетание эндокринного (ановуляторного) и маточного факторов инфертильности, что в значительной степени осложняет реализацию репродуктивных планов у таких женщин. С учетом того что пациентки с центральным генезом гипогонадизма в большинстве случаев имеют шансы на успешную индукцию овуляции на фоне терапии аналогами гонадотропинов или ГнРГ [18], эта группа перспективна в плане коррекции эндокринного фактора бесплодия. В то же время, ввиду наличия маточного фактора риска невынашивания беременности пациентки должны быть под пристальным наблюдением акушеров-гинекологов в течение всего срока гестации.
Заключение
Ведение пациенток с центральным гипогонадизмом — сложная задача в связи с трудностями диагностики этого состояния и наличием необходимости тщательной оценки состояния внутренних половых органов и в первую очередь размеров матки. При составлении плана лечения бесплодия у таких пациенток необходимо учитывать не только эндокринный, но и маточный фактор инфертильности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.А. Иловайская, В.Ю. Зекцер
Сбор и обработка материала — И.А. Иловайская, В.Ю. Зекцер, А.С. Леднева
Статистическая обработка — А.С. Леднева
Написание текста — А.С. Леднева, В.Ю. Зекцер
Редактирование — И.А. Иловайская
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — I.A. Ilovaiskaya, V.Yu. Zektser
Data collection and processing — I.A. Ilovaiskaya, V.Yu. Zektser, A.S. Ledneva
Statistical processing of the data — A.S. Ledneva
Text writing — A.S. Ledneva, V.Yu. Zektser
Editing — I.A. Ilovaiskaya
Authors declare lack of the conflicts of interests.