Введение

Репродуктивное старение — длительный процесс, который начинается со снижения фертильности, а заканчивается выключением гормональной функции яичников [1]. Дефицит гормонов в этот отрезок жизни — это естественный процесс, который происходит в среднем в возрасте 50—51 год. В этот период у 75% женщин возникают такие симптомы, как приливы, ночная потливость, диспареуния, выпадение волос, забывчивость, депрессия и нарушение ритма сна, которые связаны со значительным ухудшением качества жизни [2, 3]. Сочетание симптомов принято называть менопаузальным синдромом (МС). Наиболее эффективным методом лечения при МС является комбинированная (эстроген+прогестаген) менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Показаниями к МГТ [4] служат вазомоторные симптомы, остеопенический синдром, а также атрофия слизистой оболочки влагалища и вульвы. Необходимо предоставлять адекватную информацию пациентке о различных преимуществах и рисках, связанных с МГТ. Первоначальная неверная интерпретация исследования WHI (Women’s health initiative, Инициатива по охране здоровья женщин, 2002) привела к тому, что как население, так и медицинские работники стали испытывать опасение по поводу назначения МГТ. Многие врачи пришли к выводу, что следует избегать МГТ, исходя из предположения, что назначение эстрогена в виде монотерапии или в сочетании с прогестагенами влечет за собой риск развития онкологических заболеваний и тромбоэмболических осложнений.

Однако еще до публикации результатов WHI было известно, что преждевременная менопауза и гипогонадизм могут сократить продолжительность жизни женщин из-за неблагоприятного влияния на метаболизм костной ткани и сердечно-сосудистую систему, и этот негативный эффект коррелирует с продолжительностью периода гипоэстрогенемии [5]. Отказ от МГТ также должен быть подтвержден доказательствами и сопоставлен с потенциальными преимуществами МГТ. Прогресс в онкологии привел к увеличению выживаемости онкологических больных, которые живут достаточно долго, чтобы либо достичь естественного возраста менопаузы, либо испытать прекращение функции гонад как побочный эффект онкологического лечения (например, удаление яичников, облучение или лечение антиэстрогенами). Все больше выживших после перенесенного лечения по поводу рака женщин и их лечащих врачей сталкиваются с вопросом о применении МГТ после завершения терапии онкологического заболевания. Однако онкологический риск МГТ у женщин, выживших после лечения по поводу рака, оценить чрезвычайно сложно. Лечение пациенток, больных раком молочных желез, эндометрия или яичников, у которых развиваются симптомы менопаузы, представляет собой серьезную проблему, поскольку эти заболевания являются гормонально-зависимыми, а МГТ, возможно, увеличивает риск рецидива. Доказательств для стандартизированного подхода в настоящее время недостаточно.

МГТ после лечения по поводу рака молочной железы

Результаты исследований по оценке эффективности применения МГТ у женщин, перенесших рак молочной железы (РМЖ), противоречивы. С одной стороны, исследование C. Anoine [6] показало заметное увеличение риска развития рецидива из-за применения МГТ, но другие, включая Стокгольмское исследование, не обнаружили, что использование МГТ после лечения по поводу РМЖ увеличивает риск его рецидива [6]. Однако у этих исследований есть существенные недостатки (например, небольшое число наблюдений, небольшая продолжительность наблюдения за пациентками), поэтому нельзя сделать надежный вывод. Согласно исследованию M. Untch и соавт. [7] использование тиболона для лечения пациенток с менопаузальным синдромом также небезопасно. Это исследование показало, что использование тиболона привело к увеличению риска развития рецидива РМЖ [7]. Локальная терапия эстрогенами при атрофии влагалища после лечения РМЖ представляет собой особый случай. Серия исследований подтвердила как эффективность при атрофии влагалища, так и повышение уровня эстрогена в сыворотке после местного его применения [8]. Тем не менее лечение сверхнизкими дозами эстрогена (например, эстриол 0,03 мг, 3 раза в неделю) представляется оправданным для женщин, перенесших РМЖ и сильно страдающих от атрофии влагалища. Однако системная МГТ может увеличить риск развития рецидива после лечения больных РМЖ и не должна применяться у женщин, перенесших такое лечение. Вопрос о применении МГТ может быть рассмотрен в индивидуальном порядке после неудачного негормонального лечения и существенного ухудшения качества жизни (таблица).

МГТ после лечения пациенток по поводу протоковой карциномы in situ

Протоковая карцинома in situ (ductal carcinoma in situ — DCIS) является неинвазивным предшественником РМЖ. Связь между МГТ и риском развития DCIS изучалась в нескольких исследованиях. Результаты противоречивы. Отдельные исследования не выявили связи между риском развития DCIS и использованием МГТ.

Однако популяционное исследование 2012 г. относительно риска развития карциномы молочной железы in situ после МГТ свидетельствовало о статистически значимом различии при использовании монотерапии или о несущественном показателе относительного риска шансов ≥ 1 при терапии эстроген-прогестагеном — ЭПТ [9]. В 2013 г. J. Luo и соавт. [10] использовали данные исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» для оценки влияния гормональной терапии на риск развития DCIS в двух группах: пациенток, принимающих конъюгированные эстрогены лошадей (CEE) + медроксипрогестерон ацетат (MPA) или использующих только CEE. По сравнению с теми, кто не получал гормоны, комбинация CEE + MPA была незначительно связана с более высоким риском развития DCIS в течение 11 лет наблюдения. Соответствующие результаты наблюдательных исследований подтверждают повышенный риск развития DCIS у пациенток, использующих CEE + MPA по сравнению с пациентками, которые не принимали его (отношение риска 1,65; 95% доверительный интервал — ДИ 1,25—2,19). Не было четкой связи между лечением моноэстрогенами (CEE) и риском развития DCIS. Результаты показали, что риск развития DCIS в группе лечения CEE был незначительно ниже, чем в группе плацебо. Этот анализ предполагает, что комбинированное использование эстрогена и прогестагена может увеличить риск развития DCIS у женщин в постменопаузе. Для уточнения связи между использованием только эстрогена и развитием DCIS требуются дальнейшие исследования. Данных об использовании МГТ после лечения по поводу DCIS практически нет, поэтому невозможно сделать основанных на доказательствах рекомендаций. Различные результаты, упомянутые выше, изложены в небольшом числе работ и остаются неубедительными. Пока существует без ответа вопрос о том, как МГТ коррелирует с риском развития DCIS и является ли DCIS аналогичным противопоказанием к МГТ. Поэтому МГТ не следует предлагать женщинам в плановом порядке после лечения по поводу DCIS. Тем не менее для отдельных женщин может быть польза от МГТ [11] (см. таблицу).

Рекомендации по применению МГТ после лечения по поводу злокачественных новообразований

МГТ после лечения пациенток по поводу рака эндометрия

Такие исследования, как WHI и Million Women Study, показали, что длительное воздействие эстрогена на эндометрий увеличивает риск развития гиперплазии и рака эндометрия, в то время как добавление прогестагена обеспечивает защиту эндометрия. Однако данных о МГТ после лечения по поводу рака эндометрия недостаточно. Доступные данные, как отдельные рандомизированные клинические исследования (РКИ), так и метаанализы, не указывают на значительный риск рецидива при использовании МГТ после лечения рака эндометрия на ранней стадии. Нет информации о применении МГТ при раке эндометрия более поздних стадий (стадия II по FIGO и выше) [12]. Систематический обзор, опубликованный в 2020 г. [13], также показал, что использование МГТ не оказывало отрицательного влияния на прогноз выживания после лечения по поводу рака эндометрия I и II стадий. Однако влияние МГТ на состояние женщин с более высокими стадиями опухоли остается неясным. Решение за или против использования МГТ после лечения по поводу рака эндометрия следует принимать индивидуально в зависимости от ухудшения качества жизни и с учетом ограниченности доказательств. МГТ, особенно на ранних стадиях, по крайней мере, не приводит к значительному увеличению риска развития рецидива. МГТ была начата после безрецидивного периода от 1 до 60 мес у пациенток, перенесших операцию, но в большинстве случаев интервал после операции составлял от 3 до 12 мес. На основании метаанализа, выполненного в 2014 г., после перенесенного лечения по поводу рака эндометрия ранней стадии следует рекомендовать комбинированную МГТ. Метаанализ показал, что МГТ эстрогенами и прогестагенами дает защитный эффект против рецидива рака, тогда как терапия только эстрогенами не дает этого эффекта [14]. C. Crandall и соавт. [15] проанализировали данные участников исследования WHI относительно вагинального использования эстрогенов и риска развития рака эндометрия. Среди женщин с интактной маткой риск развития рака эндометрия существенно не различался у использовавших эстрогены вагинально и не принимавших их. У пациенток, перенесших лечение по поводу рака эндометрия, нельзя исключить повышенный риск рецидива из-за вагинальной монотерапии эстрогенами. Когда качество жизни значительно ухудшается из-за урогенитальных нарушений и сексуальной дисфункции (сухость влагалища, диспареуния, частые позывы и стрессовое недержание мочи), сначала следует предпочесть выбор негормональных альтернатив в соответствии с клиническими рекомендациями. Данные слишком недостаточны, чтобы давать общие рекомендации. Поскольку онкологическая безопасность не может быть гарантирована, использование эстрогенов для местного применения после лечения по поводу рака эндометрия следует обсудить с пациенткой и получить информированное согласие. Таким образом, как системная МГТ, так и местная монотерапия эстрогенами могут быть рассмотрены после неэффективного лечения негормональными альтернативными средствами (см. таблицу).

МГТ после лечения пациенток по поводу саркомы матки

Существует несколько классов саркомы матки: лейомиосаркомы, карциносаркомы, аденосаркомы и стромальные саркомы эндометрия. При стромальной саркоме эндометрия установлена чрезмерная экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также доказано, что эстроген и тамоксифен оказывают стимулирующее влияние на течение заболевания. Поэтому при таких опухолях следует избегать назначения МГТ. Хотя при лейомиосаркоме также значительно повышена экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона, данные противоречивы. Поскольку удаление яичников не увеличило 5-летнюю выживаемость больных, некоторые авторы предполагают, что лейомиосаркома не чувствительна к гормонам, что позволяет рассмотреть возможность назначения МГТ. Другие ученые считают МГТ слишком рискованной, однако прямых данных, подтверждающих ее безопасность, нет. МГТ может применяться при карциносаркоме и аденосаркоме [16] (см. таблицу).

МГТ после лечения пациенток по поводу рака яичников

Естественная или вызванная терапией ятрогенная ситуация возможна у пациенток, перенесших лечение по поводу рака яичников. Возникающие менопаузальные симптомы могут отрицательно повлиять на качество жизни женщины. В частности, молодые женщины с хирургической менопаузой после лечения имеют более высокий риск развития таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца или остеопороз. Исследований по оценке безопасности МГТ после лечения по поводу рака яичников было немного [17]. Большинство исследований посвящено эпителиальным опухолям яичников, которые составляют около 90% всех злокачественных новообразований яичников. Согласно мнению некоторых ученых МГТ не увеличивает риск развития рецидива и даже значительно продлевает выживаемость [16, 18]. Данных о применении МГТ после лечения более редких типов рака яичников недостаточно. После лечения эндометриоидного рака яичников не следует рекомендовать МГТ [16]. В недавно опубликованном систематическом обзоре Кокрановской базы данных сделан вывод, что МГТ немного увеличивает общую выживаемость женщин, перенесших хирургическое лечение по поводу эпителиального рака яичников, но достоверность доказательств этого невысока. Авторы подчеркивают, что полученные результаты можно интерпретировать с осторожностью и что в будущем необходимы хорошо спланированные РКИ для изучения онкологической безопасности [19]. Приведенные исследования имеют ряд недостатков (например, досрочное прекращение лечения, неоднородные популяции пациенток), поэтому безопасность МГТ после лечения по поводу рака яичников пока остается неясной, что не позволяет сделать надежные выводы относительно онкологической безопасности. Однако поскольку все исследования показали, что существует эффект неувеличения, а, скорее, снижения риска развития рака яичников, в соответствии с руководящей программой МГТ может использоваться при значительном ухудшении качества жизни и после совместного положительного решения гинеколога и онколога. Особенно это касается молодых женщин с ятрогенной менопаузой, которые имеют существенно повышенный риск летального исхода из-за возникновения ишемической болезни сердца, поэтому МГТ кажется приемлемой для этих пациенток (см. таблицу).

МГТ после профилактической двусторонней сальпингоофорэктомии

Особую группу составляют пациентки с повышенным риском возникновения рака молочных желез и яичников из-за мутации гена BRCA1 или BRCA2. Эти гены являются генами-супрессорами опухоли, в норме защищающими клетку от злокачественного перерождения. При возникновении мутации в этих генах значительно повышается вероятность развития РМЖ и рака яичников. Для снижения риска развития рака рекомендуется сальпингоофорэктомия до наступления естественной менопаузы женщинам, у которых еще нет проявлений болезни [20]. Роль МГТ у носителей мутации гена BRCA, перенесших профилактическую двустороннюю сальпингоофорэктомию — prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy (PBSO), согласно имеющимся данным, неоднозначна. В общей популяции ранняя менопауза связана с более низким качеством жизни и когнитивной функции, а также с повышенным риском развития и сердечно-сосудистых заболеваний и патологии костей, поэтому МГТ может быть рекомендована до среднего возраста менопаузы [21]. Имеющиеся публикации о риске возникновения РМЖ противоречивы. У носителей мутации гена BRCA большое внимание должно быть обращено на возможное увеличение и без того повышенного риска развития РМЖ. Хотя доказательства ограничены, МГТ после PBSO имеет преимущества и, по-видимому, не влияет на риск развития РМЖ у носителей мутации гена BRCA [22]. МГТ может быть предложена носителям мутации гена BRCA, перенесшим PBSO и не болевшим РМЖ до возраста естественной менопаузы, а также после профилактической мастэктомии. МГТ противопоказана носителям мутации гена BRCA, у которых есть РМЖ. Отсутствие повышенного риска развития рака при приеме МГТ после PBSO у носителей мутации гена BRCA также подтверждается результатами метаанализа C. Marchetti и соавт. [23]. Сравнение различных схем применения МГТ показало, что прием только эстрогена связан с наименьшим риском развития РМЖ. МГТ противопоказана носителям мутации гена BRCA, больных РМЖ [16] (см. таблицу).

МГТ после лечения пациенток по поводу рака шейки матки

Плоскоклеточный рак составляет 80—90% наблюдений рака шейки матки, и известно, что развитие плоскоклеточного рака не зависит от эстрогена. E. Ploch [24] в 1987 г. показал, что МГТ полезна для пациенток, принимающих только эстроген или комбинированную (эстроген + прогестаген) терапию. Частота рецидивов составила 20% в группе принимавших МГТ, а пятилетняя общая выживаемость составила 80%, тогда как в контрольной группе эти показатели составили 32 и 65% соответственно. В 10—20% наблюдений рака шейки матки возникают аденокарциномы шейки матки, риск развития которых значительно увеличивается при монотерапии эстрогенами (отношение шансов — ОШ 2,7; 95% ДИ 1,1—6,8). Однако при использовании комбинированной МГТ повышение риска развития аденокарциномы не обнаружено (ОР 1,1; 95% ДИ 0,26—5,0) [25], что аналогично риску развития рака эндометрия. Соответственно, следует отдавать предпочтение комбинированной терапии с применением схем эстроген—прогестаген. Согласно современным данным назначение МГТ после лечения больных раком шейки матки не является противопоказанием [26, 27] (см. таблицу).

МГТ после лечения больных раком влагалища и вульвы

Большинство видов рака влагалища и вульвы представляет эпителиально-плоскоклеточный рак и, следовательно, на его развитие не влияют гормоны [28]. Поэтому МГТ не противопоказана таким больным. Аденокарцинома влагалища (светлоклеточная) чаще всего развивается после воздействия диэтилстильбэстрола в утробе матери [29], а аденокарцинома вульвы может развиться из бартолиновых желез. Эти формы встречаются слишком редко, поэтому данные о влиянии МГТ отсутствуют. Однако среди опубликованных работ можно найти несколько спорадических сообщений, которые предполагают связь между воздействием эстрогена и вагинальной аденокарциномой [30].

Заключение

Вопрос о назначении МОТ становится актуальным для пациенток, перенесших лечение по поводу злокачественных новообразований (РМЖ, рак эндометрия или яичников и др.) и страдающих от проявлений естественной или вызванной лечением дисфункции яичников во время адъювантной терапии или после завершения основного лечения. Поскольку эти заболевания гормонально-зависимые, МГТ, возможно, может увеличить риск рецидива. Данных, необходимых для оценки онкологической безопасности МГТ после лечения описанных злокачественных новообразований, недостаточно. Результаты большинства метаанализов не доказывают увеличения риска развития рецидива. Однако, исходя из малого числа обследованных пациенток и других методологических нарушений, проведенных исследований недостаточно для суждения о безопасности назначения МГТ после завершения терапии онкологических заболеваний. В рандомизированных исследованиях на фоне МГТ выявлены повышение риска развития рецидива пролеченного РМЖ, отсутствие увеличения риска развития рецидива рака эндометрия и фактически повышение выживаемости больных при раке яичников. Однако все исследования имеют ряд методологических недостатков, поэтому безопасность применения МГТ после лечения упомянутых злокачественных новообразований неясна. Назначение МГТ противопоказано после лечения больных РМЖ, раком эндометрия или яичников. Когда качество жизни заметно ухудшается из-за климактерических симптомов и негормональные альтернативы не эффективны, вопрос о применении МГТ можно рассматривать индивидуально после получения соответствующего информированного согласия пациентки. После лечения по поводу рака вульвы, влагалища или шейки матки противопоказания к применению МГТ обычно отсутствуют. В случае рака яичников, саркомы матки, рака шейки матки и рака влагалища/вульвы следует также учитывать гистологическую классификацию. Таким образом, при наличии показаний можно рассмотреть возможность применения МГТ даже после лечения гинекологических злокачественных новообразований. Однако следует отдавать предпочтение негормональным альтернативным препаратам. Необходимо подробное знание анамнеза (исследование показаний, типа злокачественного новообразования, гистологической классификации, стадии опухоли, биологических особенностей, например, статуса ER/PR при РМЖ). Решение в пользу или против МГТ всегда должно быть индивидуализировано и обсуждено с пациенткой с получением информированного согласия. Первоначальные данные показывают, что применение дополнительных и альтернативных медицинских препаратов может иметь клинически значимое влияние на уменьшение приливов. Медицинские работники должны учитывать доказательства, касающиеся альтернативной медицины, чтобы обеспечить комплексный подход к управлению симптомами в период менопаузы [31, 32].

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.