Заяева Е.Е.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области

Андреева Е.Н.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Демикова Н.С.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Пренатальная диагностика микроделеционных и микродупликационных синдромов в Московской области за 9 лет

Авторы:

Заяева Е.Е., Андреева Е.Н., Демикова Н.С.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1721

Загрузок: 38


Как цитировать:

Заяева Е.Е., Андреева Е.Н., Демикова Н.С. Пренатальная диагностика микроделеционных и микродупликационных синдромов в Московской области за 9 лет. Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(4):87‑95.
Zayaeva EE, Andreeva EN, Demikova NS. Prenatal diagnosis of microdeletional and microduplication syndromes in the Moscow region over 9 years. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2022;22(4):87‑95. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/rosakush20222204187

Введение

Хромосомные аномалии (ХА) представляют собой гетерогенную группу наследственных болезней, возникающих в результате изменений количества или структуры хромосом, при этом их клиническая картина очень вариабельна [1, 2]. Диагностика ХА возможна в пренатальном периоде с помощью инвазивных манипуляций (биопсия ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез) с последующим генетическим исследованием плодного материала [3, 4].

Для генетической диагностики в пренатальном периоде чаще всего используется стандартное кариотипирование, которое позволяет определить крупные хромосомные перестройки, примерно от 7 млн пар нуклеотидов. Однако существуют клинические случаи, когда при нормальном кариотипе плода остаются подозрения в отношении генетического заболевания. В таком случае для определения диагноза и точного прогноза для жизни и здоровья плода существует необходимость в применении дополнительных, более точных методов обследования.

С 2010 г. в клинической практике появилась возможность с помощью молекулярно-цитогенетического теста — хромосомного микроматричного анализа (ХМА) — выявлять как крупные хромосомные аномалии, так и микроделеции/микродупликации (субмикроскопические вариации числа копий — CNV). В зависимости от плотности маркеров, расположенных на микроматрице, возможна диагностика CNV размером от 1 тыс. пар нуклеотидов, что существенно превышает разрешающую способность стандартного кариотипирования. ХМА является диагностическим методом, т.е. не требует проведения дополнительных подтверждающих его результаты исследований. Таким образом, стала возможной диагностика не только таких относительно частых заболеваний, как синдромы Дауна, Эдвардса и Патау, но и микроделеционных, микродупликационных синдромов, а также болезней импринтинга [5—7].

В данной статье представлено описание серии клинических случаев, при которых благодаря ХМА и FISH-диагностике (диагностика методом флюоресцентной гибридизации in situ) были установлены диагнозы микроделеционных или микродупликационных синдромов, а также приведено описание врожденных пороков развития (ВПР) и малых аномалий у плодов, которые были обнаружены при их ультразвуковом обследовании.

Материал и методы

В работе использованы данные регионального регистра ВПР Московской области (МО) с 2011 по 2019 г. Регистр регулярно ведется с 2000 г. в медико-генетическом отделении (МГО) Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (МОНИИАГ), в котором фиксируются все случаи ВПР и ХА, обнаруженных у плодов, живорожденных и мертворожденных в МО. Для проведения исследования из базы регистра использовались сведения о возрасте матери, дате родов/элиминации плода, проведенных во время беременности цитогенетических или молекулярно-цитогенетических исследованиях, а также установленные диагнозы. Результаты комбинированного скрининга в I триместре в случае его наличия были взяты из системы Astraia, описание ультразвуковой картины проводилось врачами ультразвуковой диагностики согласно архивным данным МГО МОНИИАГ.

Результаты

В статье проанализированы 36 наблюдений обнаружения субмикроскопических хромосомных перестроек у плодов. Медиана возраста матерей составила 31 год (min=22; max=41), доля женщин старше 35 лет составила 33,3%. Проведено медико-генетическое консультирование всех беременных перед применением инвазивной пренатальной диагностики, а также им объяснена необходимость проведения ХМА, учитывая ограниченные возможности методики стандартного кариотипирования. За анализируемый период число обнаруженных микроделеций (n=26; 72,2%) превалировало над числом микродупликаций (n=10; 27,8%).

Описание всех клинических наблюдений с указанием ультразвуковой картины, результатов комбинированного скрининга в I триместре и установленных диагнозов представлено в табл. 1. Среди этих наблюдений отмечается большое разнообразие обнаруженных ВПР у плодов. Только у 4 плодов исключительно при ультразвуковом обследовании отмечались маркеры ХА, такие как увеличение толщины воротникового пространства (ТВП), брахицефалия, микрогнатия и др. В представленной выборке отсутствовали плоды без ВПР и маркеров ХА.

Таблица 1. Клиническая картина микроделеционнных и микродупликационных синдромов, определенных в Московской области с 2011 по 2019 г.

Клиническое наблюдение

Возраст беременной, годы

Комбинированный скрининг в I триместре

Проведенные исследования

Ультразвуковая картина

Установленный генетический диагноз

1

30

Нет данных

FISH-диагностика плодного материала

ВПР: ВПС — АВК, перерыв дуги аорты, аплазия тимуса

Делеция 22q11.2

2

28

ТВП — 1,8 мм, носовая кость: норма.

Свободная b-ХГЧ — 1,630 MoM PAPP-A — 0,833 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:8275, +18 — 1:36729, +13 — 1:115119

FISH-диагностика плодного материала

ВПР: ВПС — тетрада Фалло

Делеция 22q11.2

3

25

ТВП — 1,6 мм, носовая кость: норма.

Свободная b-ХГЧ — 0,527 MoM, PAPP-A — 2,153 MoM. ВПР: ОАС.

Индивидуальный риск: +21 — 1:18533, +18 — 1:42851, +13 — 1:135058

FISH-диагностика плодного материала

ВПР: ВПС — ОАС, ДМЖП,

патология тимуса

Делеция 22q11.2

4

27

Нет данных

FISH-диагностика плодного материала

ВПР: тетрада Фалло, гипоплазия НК

Делеция 22q11.2

5

24

Нет данных

FISH-диагностика плодного материала

Монохориальная биамниотическая двойня. ВПР I плода: ОАС, ДМЖП

Делеция 22q11.2

6

24

Нет данных

FISH-диагностика плодного материала

Монохориальная биамниотическая двойня. ВПР II плода: ВПС — тетрада Фалло; омфалоцеле

Делеция 22q11.2

7

40

ТВП — 2,1 мм, носовая кость: норма.

Свободная b-ХГЧ — 0,621 MoM, PAPP-A — 1,143 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:1340, +18 — 1:3367, +13 — 1:10536

FISH-диагностика плодного материала

ВПР: ВПС — тетрада Фалло

Делеция 22q11.2

8

24

Не проводился

ХМА абортивного материала

ВПР: ВПС — ДОС от ПЖ, ДМЖП, гипоплазия тимуса

Делеция 22q11.2

9

36

ТВП — 7,2 мм, носовая кость: норма.

Индивидуальный риск: +21 — >1:4, +18 — >1:4, +13 — 1:10

1. Кариотип плода: норма.

2. ХМА плодного материала

ВПР: шейная лимфангиома

Делеция 22q11.2

10

39

Не пройден

ХМА плодного материала

ВПР: правая дуга аорты с образованием сосудистого кольца. УЗ-маркеры синдромальной патологии

Делеция 22q11.2

11

31

ТВП — 1,64 мм, носовая кость: норма.

Свободная b-ХГЧ — 0,677 MoM, PAPP-A — 0,811 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:11596, +18 — <1:20000, +13 — <1:20000

ХМА плодного материала

МВПР: ВПС — правая дуга аорты, дисплазия почки слева

Делеция 22q11.2

12

33

Не пройден

ХМА плодного материала

ВПР: ВПС — Тетрада Фалло, добавочная верхняя полая вена, УЗ-маркеры синдромальной патологии (микрогнатия, гипертеролизм)

Делеция 22q11.2

13

36

ТВП — 1,5 мм, носовая кость: норма, свободная b-ХГЧ — 1,125 MoM, PAPP-A — 0,872 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 4275, +18 — 1:10094, +13 — <1:20000

ХМА плодного материала

МВПР: гипоплазия мозжечка, правосторонняя вентрикуломегалия легкой степени, стеноз клапана аорты, аномальная установка обеих стоп, гипоплазия тимуса

Делеция короткого плеча 5-й хромосомы (синдром кошачьего крика)

14

41

ТВП — 1,6 мм, носовая кость: гипоплазия, свободная b-ХГЧ — 0,446 MoM, PAPP-A — 0,284 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:13, +18 — 1:14, +13 — 1:16

Кариотипирование плодного материала

МВПР: ВПС — ДМЖП, ДМПП; синдактилия кистей

Делеция короткого плеча 5-й хромосомы (синдром кошачьего крика)

15

27

ТВП — 1,6 мм, носовая кость: норма. Свободная b-ХГЧ — 0,937 MoM, PAPP-A — 1,424 MoM. Индивидуальный риск: +21 — 1:16554, +18 — <1:20000, +13 — <1:20000

ХМА абортивного материала

МВПР: СГЛОС, расщелина губы и неба слева

Делеция короткого плеча 15-й хромосомы (синдром Ангельмана/Прадера—Вилли)

16

31

Не пройден

ХМА плодного материала

ВПР ЦНС: двусторонняя умеренная вентрикуломегалия, дисгенезия мозолистого тела, макроцефалия

Делеция короткого плеча 15-й хромосомы (синдром Ангельмана/Прадера—Вилли)

17

32

ТВП — 3,4 мм, носовая кость: не осмотрена. Свободная b-ХГЧ — 0,235 MoM, PAPP-A — 0,335 MoM. Индивидуальный риск: +21 — 1:192, +18 — 1:5, +13 — 1:46

Кариотипирование: отсутствие роста клеток.

ХМА плодного материала

Беременность 19 нед 5 д, ВПС — ДМЖП; УЗ-маркеры синдромальной патологии: толщина шейной складки — 6 мм, брахицефалия, микрогнатия

Делеция 1q32.1

18

40

Не пройден

ХМА плодного материала

ВПР не обнаружено. ТВП — 5 мм

Делеция 1q21.1

19

35

ТВП — 5,0 мм, носовая кость: гипоплазия.

Свободная b-ХГЧ — 2,331 MoM, PAPP-A — 1,697 MoM Индивидуальный риск: +21 — 1:2, +18 — 1:17, +13 — 1:59

FISH-диагностика плодного материала

МВПР: ВПС — ДМЖП; полисиндактилия; черты черепно-лицевых дизморфий

Синдром Вольфа—Хиршхорна (4p-)

20

25

ТВП — 2,1 мм, носовая кость: норма; ВПР: омфалоцеле с выходом петель кишечника и печени; свободная b-ХГЧ — 2,520 MoM, PAPP-A — 1,361 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:1151, +18 — 1:4, +13 — 1:10

Кариотип плода: 46,ХХ,der(9)

ХМА плодного материала

ВПР: Омфалоцеле с выходом петель кишечника и печени

Делеция 9p11

21

28

Не пройден

Кариотип плода: норма.

ХМА плодного материала

УЗ-маркеры ХА: брахицефалия, микрогнатия, множественные гиперэхогенные включения в миокарде; тимус не визуализируется; нельзя исключить расщелину неба

Делеция 9q34

22

36

ТВП — 1,8 мм, носовая кость: норма. АВК Свободная b-ХГЧ — 0,885 MoM, PAPP-A — 1,917 MoM. Индивидуальный риск: +21— >1:4, +18 — 1:9745, +13 — <1:20000

ХМА плодного материала

МВПР: АВК; атрезия ануса

Делеция 10p12.2р12.1, неизвестная клиническая значимость

23

36

ТВП — 1,7 мм, носовая кость: норма; свободная b-ХГЧ — 0,499 MoM, PAPP-A — 0,614 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:4049, +18 — 1:8799, +13 — <1:20000

ХМА плодного материала с целью исключения синдрома Ди Джорджи

ВПР плода: ДОС от ПЖ, кардиомегалия; СЗРП

Делеция 11q24.1q25

24

25

Не пройден

ХМА плодного материала с целью исключения синдрома Ди Джорджи

ВПР плода: тетрада Фалло; микрогнатия; СЗРП

Делеция 14q32

25

28

Не пройден

ХМА плодного материала

МВПР плода: расщелина губы и неба двусторонняя; мультикистозная дисплазия правой почки; полидактилия стоп; УЗ-маркеры синдромальной патологии: микрогнатия; ДМЖП

Делеция 21q22

26

35

Не пройден

ХМА плодного материала

ВПР плода: ВПС — ДМЖП, перерыв дуги аорты; УЗ-маркеры синдромальной патологии

Делеция 22q13

27

35

ТВП — 2,2 мм, носовая кость: гипоплазия.

Свободная b-ХГЧ — 1,375 MoM, PAPP-A — 0,803 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:6, +18 — 1:806, +13 — 1:<1:438

ХМА плодного материала

ВПР плода: агенезия мозолистого тела; лицевые дизморфии

Делеция Xp22.33-p22.13

28

30

Нет данных

ХМА плодного материала

МВПР: краниосиностоз; подковообразная почка. УЗ-маркеры ХА: шейная складка 6 мм, брахидактилия

Дупликация 1p31.1p13.2

29

26

ТВП — 7,0 мм, носовая кость: гипоплазия.

Свободная b-ХГЧ — 1,374 MoM, PAPP-A — 0,717 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — >1:4, +18 — 1:22, +13 — 1:110

ХМА плодного материала

ВПР: ВПС — ДМЖП, гипоплазия ЛА; Вентрикуломегалия; УЗ-маркеры синдромальной патологии: шейная складка 5 мм, гипоплазия НК

Дупликация длинного плеча 4-й хромосомы

30

34

ТВП — 6,6 мм, носовая кость: норма, свободная b-ХГЧ — 0,445 MoM, PAPP-A — 1,267 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:41, +18 — 1:36, +13 — 1:17

ХМА плодного материала

МВПР: аномальная установка стоп; шейная лимфангиома; ВПС — ДМЖП

Дупликация 5p15.33p11.1

31

28

ТВП — 1,9 мм, носовая кость: гипоплазия. ВПР: дефект верхней челюсти, ДМЖП; свободная b-ХГЧ — 0,915 MoM, PAPP-A — 2,132 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:14140, +18 — <1:20000, +13 — <1:20000

ХМА плодного материала

МВПР: расщелина верхней губы справа; аномальная установка стопы; ВПС — ДМЖП; лицевые дизморфии

Дупликация 7p21.3p14.3

32

30

ТВП — 4,6 мм, носовая кость: гипоплазия; свободная b-ХГЧ — 0,628 MoM, PAPP-A — 0,746 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:5, +18 — 1:30, +13 — 1:139

Кариотип плода: норма.

ХМА плодного материала

ВПР лимфатической системы, анасарка; УЗ-маркеры синдромальной патологии: гипоплазия НК, микрогнатия, гидроторакс

Дупликация 8p23.1

33

37

ТВП — 4,6 мм, носовая кость: гипоплазия; МВПР.

Свободная b-ХГЧ — 0,292 MoM, PAPP-A — 0,707 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:19, +18 — >1:4, +13 — 1:14

ХМА плодного материала

ВПС — ОАС, ДМЖП; скелетная дисплазия; синдром Денди—Уокера; Аномалад Пьера—Робена; анасарка

Дупликация 11q22q25

34

22

ТВП — 3,6 мм, носовая кость: норма; свободная b-ХГЧ — 0,547 MoM, PAPP-A — 0,789 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:525, +18 — 1:4, +13 — 1:10

ХМА плодного материала

ВПР: омфалоцеле с выходом кишечника

Дупликация 13q31.1q31.3

35

34

ТВП — не оценено, носовая кость: не оценено. МВПР. Свободная b-ХГЧ — 0,756 MoM.

PAPP-A — 1,085 MoM. Индивидуальный риск: +21 — 1:1966, +18 — 1:4496, +13 — 1:14184

ХМА плодного материала

МВПР: затылочное энцефалоцеле, spina bifida, эктопия сердца, эвентрация органов брюшной полости

Дупликация длинного плеча 15-й хромосомы

36

30

ТВП — 1,6 мм, носовая кость: норма; свободная b-ХГЧ — 0,593 MoM, PAPP-A — 0,713 MoM.

Индивидуальный риск: +21 — 1:12378, +18 — <1:20000, +13 — 1:6329

ХМА плодного материала

ВПР: атрезия двенадцатиперстной кишки, многоводие

Дупликация 17q12

Примечание. ВПР — врожденный порок развития; ВПС — врожденный порок сердца; МВПР — множественные пороки развития; ТВП — толщина воротникового пространства; АВК — атриовентрикулярный канал; ОАС — общий артериальный ствол; ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки; ДМПП — дефект межпредсердной перегородки; ДОС от ПЖ — двойное отхождение сосудов от правого желудочка; СГЛОС — синдром гипоплазии левых отделов сердца; СЗРП — синдром задержки роста плода.

Среди ВПР у плодов с субмикроскопическими CNV наиболее часто встречавшейся группой являлись врожденные пороки сердечно-сосудистой системы. Отмечались такие пороки сердца, как атриовентрикулярный канал, синдром гипоплазии левых отделов сердца, тетрада Фалло, дефекты межжелудочковой перегородки и др., а также пороки выносящих трактов, например, двойное отхождение сосудов от правого желудочка. Далее по частоте встречались пороки центральной нервной системы (вентрикуломегалия, патологии мозжечка и мозолистого тела и др.) и конечностей (синдактилии, аномалия положения стоп). Структура ВПР представлена на рис. 1. Доля множественных врожденных пороков развития (МВПР) составила 30,6%.

Рис. 1. Распределение врожденных пороков среди плодов с субмикроскопическими CNV в Московской области, 2011—2019 гг.

При анализе данных комбинированного скрининга в I триместре определено, что медиана ТВП составила 2,1 мм (min=1,5; max=7,2), т.е. данный показатель не отличался от нормы. Кроме того, медианы b-ХГЧ и PAPP-A также не демонстрировали отклонений от предопределенных норм — 0,68 МоМ (min=0,235; max=2,521) и 0,83 МоМ (min=0,284; max=2,153) соответственно.

Обсуждение

Представленная серия клинических наблюдений демонстрирует широкие возможности ХМА в пренатальном периоде. Важно отметить, что собственно ВПР и маркеры ХА чаще всего не являются специфичными для конкретных синдромов и могут встречаться при разных генетических диагнозах и в их отсутствие [8]. Кроме того, учитывая отсутствие возможности полной оценки фенотипа плода, определения психомоторных навыков и умственных способностей, в некоторых случаях сложно говорить о прогнозе для его жизни и здоровья. Поэтому точно установленный генетический диагноз существенно повышает качество медико-генетического консультирования семьи [9—11].

Комбинированный скрининг в I триместре не играет значительной роли в определении необходимости проведения ХМА. Все представленные клинические наблюдения демонстрируют важность тщательного ультразвукового обследования плода с целью выявления ВПР и маркеров ХА, так как именно на основании их обнаружения у плода беременной объяснялась возможность использования ХМА для определения точного диагноза и прогноза [12—14].

Согласно проведенным международным исследованиям дополнительная диагностическая значимость ХМА в сравнении со стандартным кариотипированием может достигать 7—10% [15]. Американская коллегия акушеров-гинекологов рекомендует проведение ХМА в качестве теста первой линии при наличии одного и более ВПР у плода [16]. Важно отметить, что при наличии изолированных ВПС плода диагностическая значимость ХМА может составлять от 7 (в случае ДМЖП) до 30% (в случае патологии выходного тракта) [17, 18].

В нашем исследовании большая часть выборки (n=20; 57,2%) представлена единичными случаями CNV (табл. 2). Это связано со значительной гетерогенностью субмикроскопических ХА и их малой распространенностью в популяциях. В пренатальном периоде среди субмикроскопических CNV часто определяют делецию 22q11.2, для детекции которой помимо ХМА может быть использована FISH-диагностика на этот локус. FISH-диагностика на локус 22q11.2 проводится бесплатно в МГО МОНИИАГ наряду со стандартным кариотипированием при наличии конотрункальных пороков (общий артериальный ствол, тетрада Фалло и др.) или патологии дуги аорты (правая дуга аорты, перерыв дуги аорты) у плода. Однако согласно международным данным использование таргетного тестирования только в целях выявления синдрома Ди Джорджи при наличии ВПС у плода приводит к пропуску примерно 2/3 CNV, поэтому семье должно быть рекомендовано проведение именно ХМА при наличии любого ВПС у плода [19].

Таблица 2. Распределение выявленных CNV в Московской области, 2011—2019 гг.

Диагноз

Абс.

%

Синдром Ди Джорджи

11

31,4

Синдром кошачьего крика

2

5,7

Синдром Ангельмана/Прадера—Вилли

2

5,7

Другие случаи CNV

20

57,2

Стоит отметить, что применение ХМА в клинической практике врачей пренатальной диагностики становится все более востребованным [20]. На примере МО за анализируемый период можно проследить взрывной рост числа установленных генетических диагнозов с помощью ХМА (рис. 2). В ближайшем будущем такая тенденция будет сохраняться, что позволит определить базовые частоты и нозологическую структуру CNV в обследуемой популяции. Тем не менее нельзя забывать, что данный тест в настоящее время является коммерческим и не оплачивается за счет средств федерального бюджета, в связи с чем не все семьи могут позволить себе его проведение во время беременности при наличии показаний [21].

Рис. 2. Число обнаруженных с помощью ХМА микроделеций и микродупликаций в Московской области за 2011—2019 гг.

Заключение

Современные возможности пренатальной диагностики по выявлению ВПР и генетических заболеваний у плода существенно расширяются. В настоящее время ХМА — это современный инструмент, который позволяет установить причину обнаруженных при ультразвуковом обследовании изменений у плода, а также точно определить прогноз для его жизни и здоровья и рассчитать риск для последующих беременностей (в случае генетического обследования супружеской пары). Показания к проведению ХМА — врожденные пороки сердца, пороки центральной нервной системы (вентрикуломегалия, патология мозолистого тела, нарушения строения задней черепной ямки) и конечностей (синдактилии, аномалия положения стоп). В связи с этим стоит рассмотреть возможность выделения бюджетных квот для беременных на проведение пренатального ХМА при наличии некоторых форм ВПР и/или маркеров ХА у плода и подтвержденном у него нормальном кариотипе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Е. Заяева, Е.Н. Андреева, Н.С. Демикова

Сбор и обработка материала — Е.Е. Заяева

Статистическая обработка — Е.Е. Заяева

Написание текста — Е.Е. Заяева, Е.Н. Андреева

Редактирование — Е.Н. Андреева, Н.С. Демикова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — E.E. Zayaeva, E.N. Andreeva, N.S. Demikova

Data collection and processing — E.E. Zayaeva

Statistical processing of the data — E.E. Zayaeva

Text writing — E.E. Zayaeva, E.N. Andreeva

Editing — E.N. Andreeva, N.S. Demikova

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.