Введение
Врожденные нарушения процесса образования фибриногена относятся к группе редких генетических заболеваний, связанных с полным отсутствием фибриногена, со сниженным его количеством (гипофибриногенемия) или с нарушением функции этого циркулирующего белка (дисфибриногенемия). Комбинация двух нарушений определяет сочетание снижения уровня фибриногена и повреждения его функции и называется гиподисфибриногенемией, которая может проявляться как геморрагическими, так и тромботическими осложнениями [1]. Клиническими симптомами врожденной дисфибриногенемии (ВД) являются меноррагия, невынашивание беременности, кровотечения во время беременности, послеродовое кровотечение, плохое заживление ран, поэтому акушер-гинеколог должен иметь адекватное представление об этой гематологической патологии [1].
ВД может быть бессимптомной либо иметь клиническую симптоматику в виде геморрагических проявлений, тромбозов, привычного невынашивания [2, 3]. Лабораторные анализы при ВД характеризуются изменениями протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижением уровня фибриногена, определяемого как физиологическим методом Клаусса, так и по содержанию антигена (при гиподисфибриногенемии); при некоторых формах ВД содержание фибриногена может быть нормальным, но отмечается увеличение тромбинового времени [4].
Лечение пациенток с ВД должно быть достаточным для предотвращения геморрагических осложнений и акушерских потерь и в то же время не способствовать возникновению тромботических осложнений [5]. В сложных случаях, например, как описано S. Bouvier и соавт. [5], пациентке с ВД наряду с заместительной терапией фибриногеном по 3 г в неделю проводилось профилактическое лечение низкомолекулярными гепаринами и аспирином.
Возможность возникновения как геморрагических, так и тромботических осложнений ставит перед клиницистами и работниками лаборатории сложные проблемы предотвращения этих осложнений и оценки возможного влияния применяемых лекарственных препаратов [6]. С этой задачей под силу справиться лабораторным методикам, оценивающим комплексно системы гемокоагуляции и фибринолиза с использованием приборов, объективно регистрирующих происходящие изменения с помощью графической записи, например, тромбоэластографии и ротационной тромбоэластометрии [7—9].
Как следует из изложенного, ведение беременных с ВД представляет трудную клиническую проблему. Приводим собственное наблюдение.
Описание клинического наблюдения
Пациентка С., 32 лет, поступила в акушерское физиологическое отделение ГБУЗ МО «Московского областного НИИ акушерства и гинекологии» (МОНИИАГ) весной 2021 г. с диагнозом: «Беременность 37—38 нед. Головное предлежание. Носительство полиморфизмов генов PAI-1, MTHFR. Дисплазия соединительной ткани. Распространенный варикоз с рефлюксом по поверхностным и перфорантным венам на левой нижней конечности. Сегментарный варикоз с рефлюксом по поверхностным венам на правой нижней конечности. Плоская приобретенная стопа. Дорсопатия на фоне дегенеративно-дистрофических изменений позвоночника. Последствия компрессионного перелома TXI, TXII, LI от 2016 г. Множественная миома матки небольших размеров. Отеки, вызванные беременностью».
Перенесенные заболевания: ветряная оспа, гайморит, аппендэктомия в 2000 г., заживление раны вторичным натяжением с образованием свищей. В 2003 г. перелом костей левой голени в нижней трети, в 2016 г. перелом позвонков TXI, TXII, LI.
Акушерский анамнез. Первая беременность была в 2015 г. При скрининговом обследовании беременной были обнаружены низкие — менее 1 г/л — показатели содержания фибриногена (по методу Клаусса). Пациентка была направлена на консультацию в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», где ей был установлен диагноз: «Гипофибриногенемия, дисплазия соединительной ткани».
В 2016 г. в сроке беременности 38—39 нед была госпитализирована в акушерское физиологическое отделение ГБУЗ МО «МОНИИАГ», но для родоразрешения переведена в родильный дом №26 Москвы, где произошли срочные самопроизвольные роды живым доношенным ребенком массой 3350 г, длиной 52 см. Пациентке при родоразрешении проведено переливание 29 доз криопреципитата, а также переливание свежезамороженной плазмы в послеродовом периоде. Послеродовой период осложнился расхождением швов промежности на 6-е сутки после родов и вторичным заживлением швов.
У пациентки отмечена аллергическая реакция на транексамовую кислоту в виде крапивницы.
Вторая беременность наступила спонтанно в 2020 г.
В I триместре имелось низкое прикрепление хориона, во II триместре в сроке 13—14 нед перенесла ОРВИ с повышением температуры тела до 37,5 °C. Получала симптоматическое лечение и парацетамол. Во II и III триместрах обследована, поставлен диагноз миомы матки. Консультирована флебологом, гематологом, неврологом.
Результаты лабораторного обследования пациентки представлены в табл. 1.
Таблица 1. Лабораторные показатели у беременной С. во время второй беременности 2020—2021 гг.
| Показатель | Срок беременности, нед | Роды | После родов | |||
| 6 | 18 | 29 | 37 | |||
| Фибриноген, г/л (норма 2—4 г/л) | 0,83 | 0,8 | 1,0 | 0,7—0,6—0,54 | 0,73 | 1,23—0,83 |
| АЧТВ, с | 34,4 | 28,4 | — | 26,9 | 28,8 | 27,4 |
| Протромбиновый индекс, % (норма 80—120 г/л) | 71,7 | 80 | — | 98,2 | 91,6 | 105,5 |
| Тромбиновое время, с (норма 13—18 с) | 21,6 | 22,4 | 18,7 | |||
Как следует из представленных данных, у пациентки во время беременности имелось постоянно низкое (менее 1 г/л) содержание фибриногена при остальных показателях коагулограммы, нерезко отличающихся от референтных значений; при этом ей не переливались препараты, содержащие фибриноген — клинических симптомов угрожающего выкидыша не было. Несмотря на трансфузию свежезамороженной плазмы (СЗП), содержание фибриногена в родах оставалось низким.
Показатели ротационной тромбоэластометрии (ROTEM) представлены в табл. 2.
Таблица 2. Показатели ротационной тромбоэластометрии пациентки С. в 37 нед беременности и после родов
| Показатель | 37 нед беременности | После родов | Норма |
| Аналог времени свертывания крови (Натем) | |||
| CT (coagulation time, время свертывания), с | 651 | 423 | 300—1000 |
| CFT (clot formation time, время образования сгустка, с | 285 | 145 | 150—700 |
| L (lysis index, индекс лизиса) | 47 | 63 | 30—70 |
| A10 (амплитуда), мм | 30 | 42 | |
| Аналог внутреннего пути свертывания крови (Интем) | |||
| CT (coagulation time, время свертывания), с | 263 | 146 | 100—240 |
| CFT (clot formation time, время образования сгустка, с | 171 | 143 | 30—110 |
| L (lysis index, индекс лизиса) | 59 | 64 | 70—83 |
| A10 (амплитуда), мм | 41 | 42 | 44—66 |
| Аналог наружного пути свертывания крови (Экстем) | |||
| CT (coagulation time, время свертывания), с | 102 | 67 | 38—79 |
| CFT (clot formation time, время образования сгустка, с | 146 | 126 | 34—159 |
| L (lysis index, индекс лизиса) | 63 | 65 | 63—83 |
| A10 (амплитуда), мм | 41 | 46 | 43—65 |
| Оценка роли фрибиногена (Фибтэм) | |||
| CT (coagulation time, время свертывания), с | 129 | 69 | 38—62 |
| CFT (clot formation time, время образования сгустка, с | — | — | — |
| L (lysis index, индекс лизиса) | — | — | — |
| A10 (амплитуда), мм | 5 | 9 | 7—23 |
Как и ожидалось, наиболее информативными из представленных показателей являлись данные ФибТэм; показатели СТ до родов и после родов превысили референсные значения, что свидетельствовало о хронометрической гипокоагуляции, а показатели A10 не достигали референсных значений, что свидетельствовало о структурной гипокоагуляции и в целом характеризовало склонность к гипокоагуляции в процессе родоразрешения.
Показатели тромбодинамики у пациентки С. представлены в табл. 3, анализ которых позволяет сделать вывод, что наряду с нормальными показателями стационарной скорости образования и размера сгустка через 30 мин сгусток характеризуется пониженной плотностью (структурная гипокоагуляция) и, самое главное, быстрым появлением спонтанных сгустков. Это свидетельствует о возможном патологическом тромбообразовании и возможной структурной гиперкоагуляции и служит отражением не вполне адекватного профилактического лечения криопреципитатом, поскольку при быстром снижении содержания фибриногена имеется угроза тромбообразования.
Таблица 3. Показатели тромбодинамики у пациентки С. до родов и после них
| Показатель | До родов | После родов | Норма |
| V-стац, мкм/мин | 51,5 | Не определяется | 35—56 |
| Размер сгустка через 30мин, мкм | 1097 | Не определяется | 1005—1345 |
| Плотность, усл. ед. | 12 622 | 20 201 | 21 774—33 768 |
| Время появления спонтанного сгустка, мин | Отсутствует образование спонтанных сгустков | 15,9 | Отсутствует образование спонтанных сгустков |
При доношенной беременности пациентке С. были проведены программированные роды. Метод родовозбуждения — амниотомия. Обезболивание — медикаментозное. Продолжительность родов 5 ч 15 мин, безводного промежутка — 6 ч. Родилась живая доношенная девочка массой 3340 г, длиной 51 см с оценкой по шкале Апгар 8 и 9 баллов. Роды осложнились разрывом промежности I степени, выполнено зашивание разрыва. Профилактика акушерского кровотечения проведена болюсным введением 10 ЕД окситоцина, кровопотеря с выделением последа — 100 мл, через 35 мин одномоментно выделилось еще 150 мл алой крови, введен карбетоцин 1 мл, через 3 ч после родов после массажа матки выделилось 100 мл жидкой крови с рыхлыми сгустками, ректально введено 600 мг мизопростола.
Трансфузионная терапия у пациентки С. Включала следующее: за день до родов — трансфузия 2 доз СЗП, в родах — трансфузия 1 дозы СЗП и 10 доз криопреципитата, в послеродовом периоде — трансфузия 3 доз СЗП; после получения результатов анализа на содержание фибриногена на 3-и сутки после родоразрешения проведена трансфузия еще 2 доз СЗП, так как показатель был равен 0,83 г/л.
Родильница с ребенком выписаны домой на 4-е сутки после родов.
Через 10 дней после родоразрешения получена информация, что родильница и ребенок находятся в удовлетворительном состоянии, швы на промежности состоятельны, содержание фибриногена 0,6 г/л.
Обсуждение
Разбор представленного наблюдения родоразрешения пациентки с ВД позволяет сделать вывод, что, несмотря на низкие уровни фибриногена, беременность протекала без осложнений. Программированные роды проведены, когда по данным РОТЭМ и тромбодинамики имелись умеренная хронометрическая и структурная гипокоагуляция; для профилактики массивного акушерского кровотечения у пациентки с врожденной коагулопатией потребовались переливание дополнительных доз СЗП, введение мизопростола. После родоразрешения содержание фибриногена снова быстро снизилось и для нормальной репарации тканей потребовалась трансфузия СЗП в послеродовом периоде.
ВД характеризуется возникновением не только геморрагических, но и тромботических осложнений [10, 11], поэтому профилактическое лечение препаратами фибриногена не должно быть чрезмерным [1, 5]. Это обусловливает целесообразность использования глобальных тестов исследования гемокоагуляции — тромбодинамики, тромбоэластографии, РОТЭМ — для определения динамики гемокоагуляции у таких пациенток [12—17].
При гипофибриногенемии естественным логичным лечебным препаратом является фибриноген [3]. Препараты фибриногена необходимы не только при родоразрешении, но и для репарации тканей после зашивания.
Заключение
Кроме содержания фибриногена все остальные показатели коагулограммы могут быть неинформативными при ВД.
Ведение пациенток с ВД должно осуществляться мультидисциплинарной командой врачей с подтверждением количества антигена фибриногена и исследованием генетических аномалий фибриногена у пациенток.
Для динамического наблюдения за содержанием фибриногена в процессе наблюдения и родоразрешения следует использовать современные информативные методики исследования гемокоагуляции: тромбоэластографию, ротационную тромбоэластометрию, показатели тромбодинамики.
Препаратом выбора для коррекции гипофибриногенемии следует считать фибриноген. Содержание фибриногена более 1—1,5 г/л следует поддерживать не только до родоразрешения, во время него, но и после родов для профилактики послеродовых осложнений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.П. Мельников
Сбор и обработка материала — Т.С. Бондарцова, А.П. Мельников, Т.В. Реброва, О.Н. Куликова
Написание текста — Т.С. Бондарцова, А.П. Мельников
Редактирование — А.П. Мельников, Т.С. Бондарцова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — A.P. Mel’nikov
Data collection and processing — T.S. Bondartsova, A.P. Mel’nikov, T.V. Rebrova, O.N. Kulikova
Text writing — A.P. Mel’nikov, T.S. Bondartsova
Editing — A.P. Mel’nikov, T.S. Bondartsova
Authors declare lack of the conflicts of interests.