Введение

До настоящего времени теория закладки пула антральных фолликулов подразумевала закладку фолликулов однократно в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла и дальнейшее рекрутирование* отобранных фолликулов в течение данного цикла. В связи с этим начало любой стимуляции овуляции считалось перспективным лишь на 2—3-й день менструации в условиях короткого протокола стимуляции или естественного цикла. Однако в настоящее время данная теория пересмотрена и сформулировано несколько новых теорий рекрутирования антральных фолликулов [1]. L. Westergaard и соавт. [2] и другие исследователи [3, 4] придерживаются мнения о непрерывном рекрутировании в течение менструального цикла независимо от уровня гонадотропинов, что имеет сходство с процессом сперматогенеза. Ряд авторов говорят о закладке пула антральных фолликулов однократно в лютеиновую либо фолликулярную фазу, двукратно в обе фазы или же трехкратно в течение одного цикла. Так, A. Baerwald и соавт. [5, 6] в ряде исследований показали, что в течение одного менструального цикла как в позднюю лютеиновую, так и в раннюю фолликулярную фазу происходит набор нескольких когорт антральных фолликулов, что и является сутью теории о волнах фолликулогенеза [1, 7]. Рост и регрессия фолликулов яичников — сложные физиологические феномены, которые интересовали исследователей и клиницистов на протяжении десятилетий. Современные знания о динамике фолликулярного роста яичников человека основаны на синергическом использовании гистологических, эндокринологических и ультрасонографических подходов. В частности, трансвагинальная ультрасонография высокого разрешения является очень эффективным методом мониторинга фолликулярного роста яичников у женщин [8]. A. Baerwald и соавт. [9] зафиксировали последовательные волны развития фолликулов в яичниках в течение менструального цикла в своей лаборатории с помощью серийной трансвагинальной ультрасонографической оценки роста и регрессии фолликулов с высоким разрешением. Среди женщин с нормальным менструальным циклом 34 (68%) из 50 продемонстрировали две волны развития фолликулов в течение межовуляторного интервала, а 16 (32%) — три волны. Только последняя волна каждого цикла была овуляторной, все предшествующие волны были ановуляторными. Трехволновые циклы были связаны с более длинными межовуляторными интервалами и более короткими межволновыми интервалами, чем двухволновые циклы. Большими были названы волны, в которых развивается доминантный фолликул, доминантные фолликулы либо регрессируют, либо овулируют. В малых волнах физиологический выбор доминантного фолликула не проявляется. Документирование феномена фолликулярной волны у женщин ставит под сомнение традиционное представление о том, что одна когорта антральных фолликулов растет только во время фолликулярной фазы менструального цикла, и предоставляет новую модель для изучения развития фолликулов в яичниках [9—11]. Вопрос влияния возраста женщины на динамику фолликулярных волн в яичниках был поднят в исследовании H. Brink и соавт. [12]. Была проверена гипотеза о том, что динамика основных фолликулярных волн, т.е. тех, в которых развивается доминантный фолликул, различается у женщин с возрастом. Исследование было проведено у 58 женщин среднего репродуктивного возраста от 18 до 35 лет, позднего репродуктивного возраста от 36 до 44 лет и старшего репродуктивного возраста от 45 до 55 лет. Количество и диаметр всех фолликулов определяли ультразвуковым методом каждые 2—3 дня в течение одного полного межовуляторного интервала. Оценивались только овуляторные циклы. Количество антральных фолликулов и динамику основных фолликулярных волн во время межовуляторного периода сравнивали с таковыми в разных возрастных группах. Было выявлено, что одна (36 из 58, или 62%) или две (22 из 58, или 38%) основные фолликулярные волны наблюдались во время межовуляторного периода у всех обследованных женщин. Распространенность фолликулярно-фазовых доминантных фолликулов и лютеиновых доминантных фолликулов не различалась между группами. Был сделан вывод, что независимо от возраста пациентки развиваются одна или две основные фолликулярные волны в межовуляторный период. Однако динамика роста основных волн меняется с возрастом женщины. В среднем лютеиновые доминантные фолликулы появляются раньше, растут в течение более длительного периода и увеличиваются в диаметре у овулировавших женщин старшего, а не среднего или позднего репродуктивного возраста. Кроме того, с увеличением возраста у женщин наблюдается тенденция к полиовуляции в основной волне фолликулярной фазы [12]. На упомянутых теориях о нескольких волнах фолликулогенеза основано предположение, что в яичниках перманентно либо с определенной периодичностью формируется пул фолликулов, чувствительный к препаратам фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и способный отвечать на начало стимуляции в любой день менструального цикла. Данные теории представляют значительный интерес и открывают новые возможности для использования вспомогательных репродуктивных технологий, так как позволяют сократить временной промежуток до начала стимуляции [13]. Указанный аспект крайне актуален ввиду стремительного развития онкофертильности (фертильности онкологических больных), предимплантационного генетического тестирования, а также создания банков донорских клеток.

Новые стратегии контролируемой индукции овуляции

Активно используемые новые схемы стимуляции суперовуляции основаны на идее о нескольких волнах оогенеза. Протоколы различаются по фазе и дню менструального цикла, в которые начинается стимуляция. На основании данных о том, что у женщин имеется несколько волн закладки антральных фолликулов, разработаны такие стратегии контролируемой индукции овуляции, как протоколы random-start и протоколы с двойной стимуляцией яичников [14]. Недавно было описано несколько протоколов с двойной стимуляцией, таких как Нью-Йоркский протокол, который включает введение кломифена цитрата или летрозола и гонадотропинов в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла, Шанхайский протокол, включающий назначение препаратов менопаузального гонадотропина человека (МГч) в обе фазы, и Итальянский протокол, который использует препараты рФСГ и рЛГ (лютеинизирующего гормона) в обе фазы цикла [15, 16]. Особый интерес представляет сопоставление результатов раннего фолликуло- и эмбриогенеза в упомянутых протоколах с результатами, полученными в стандартных протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Количество и качество полученных ооцитов. Протоколы random-start (случайный старт) позволяют начинать стимуляцию суперовуляции в фолликулярную или лютеиновую фазу, не ориентируясь на конкретный день менструального цикла. Появление протоколов случайного старта для сокращения времени хранения ооцитов у женщин со злокачественными опухолями стало важным улучшением в области сохранения фертильности. J. Kim и соавт. [17] провели исследование, направленное на оценку эффективности случайной контролируемой стимуляции яичников у онкологических больных для экстренного сохранения фертильности. В это ретроспективное сравнительное исследование были включены 22 пациентки с онкологическими заболеваниями и 44 женщины с бесплодием, которым были проведены стандартные протоколы ЭКО. У онкологических больных стимуляция яичников начиналась в день направления независимо от дня их менструального цикла. Количество полученных ооцитов, а также степень их зрелости были выше в группе случайного старта, по сравнению с группой стандартных протоколов. Однако случайный старт был сопряжен с более длительной стимуляцией (11,4 дня против 10,3 дня; p=0,004). Данное исследование подтвердило возможность и эффективность протоколов random-start у онкологических больных [17]. Аналогичные данные были получены в проспективном обсервационном исследовании A. Campos и соавт. [18]. В исследовании участвовали 26 женщин, имевших онкологические заболевания с показанием к началу лечения в течение следующих 20 дней и желавших сохранить свою фертильность. У 13 пациенток был выявлен рак молочной железы, у 4 — рак яичников, у 3 — онкологические заболевания органов центральной нервной системы, у 3 — рак эндометрия, у 2 — рак шейки матки и у 1 — рак кишечника. Стимуляция яичников начиналась незамедлительно с помощью препаратов гонадотропинов, затем антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для подавления функции гипофиза и агониста ГнРГ для созревания ооцитов. Лечение, проводимое с 1-го по 14-й день менструального цикла, считалось фолликулярной стимуляцией, а с 15-го по 28-й день — лютеиновой стимуляцией. Забор ооцитов проводился через 34 ч после введения агониста ГнРГ. После идентификации и классификации зрелости ооциты в метафазе II подвергались витрификации**. Начали лечение во время фолликулярной фазы 13 пациенток, во время лютеиновой — 13. Были получены аналогичные результаты по продолжительности периода стимуляции, суммарной дозе гонадотропинов, количеству ампул антагониста ГнРГ, среднему количеству растущих фолликулов, идентифицированных при УЗИ в день начала стимуляции и день трансвагинальной пункции, количеству аспирированных ооцитов и ооцитов метафазы II. Исследователи пришли к выводу, что произвольно запускаемая контролируемая стимуляция яичников для ургентного сохранения фертильности и минимизации временной задержки лечения онкологических больных не влияет на количество ооцитов в метафазе II и, следовательно, может использоваться для стимуляции с последующей криоконсервацией генетического материала [18]. Крупное ретроспективное когортное исследование провели C. Muteshi и соавт. [19]. В исследовании приняли участие 137 онкологических пациенток, которым была проведена контролируемая стимуляция яичников для сохранения фертильности в период с 1 февраля 2003 г. по 30 июня 2016 г. Оценивалось количество полученных при трансвагинальной пункции ооцитов. При использовании протокола с антагонистами не было значимых различий в количестве ооцитов, полученных в ранней фолликулярной фазе или при стимуляции со случайным стартом (11,9 и 12,9 соответственно). Количество замороженных эмбрионов также было сопоставимо при стимуляции в ранней фолликулярной и случайной фазах (6,7 и 5,1 соответственно). Среди пациенток, прошедших процедуру сохранения фертильности и последующий перенос эмбрионов в полость матки, частота наступления беременности составила 24,3%. Таким образом, у женщин, столкнувшихся с потенциальным гонадотоксическим лечением и нуждающихся в срочном сохранении фертильности, стимуляцию яичников с помощью протокола антагонистов можно начинать в произвольном порядке без ущерба для ответа яичников [19]. T. Nakasuji и соавт. [20] провели 5-летнее исследование для выяснения эффективности протоколов random-start в японской популяции. Было проведено ретроспективное обсервационное многоцентровое исследование с февраля 2012 г. по август 2017 г. Исследование включало 50 циклов с участием 34 пациенток с целью сохранения фертильности в связи с выявлением рака молочной железы. Была проведена стимуляция яичников в фолликулярную или лютеиновую фазу с добавлением ингибитора ароматазы. Последующая стимуляция яичников начиналась с ожиданием или без ожидания следующей менструации. По результатам исследования количество извлеченных ооцитов и замороженных ооцитов/эмбрионов существенно не различалось между фолликулярной и лютеиновой фазами стимуляции яичников. Количество полученных ооцитов не уменьшилось при втором заборе яйцеклеток по сравнению с первым при двойной стимуляции яичников. Исследование позволило сделать вывод, что контролируемая стимуляция яичников со случайным стартом и двойная стимуляция яичников с ингибитором ароматазы для женщин, больных раком молочной железы, были эффективными протоколами для получения большего количества ооцитов в ограниченное время [20]. H. Cakmak и соавт. [21] провели исследование для оценки сопоставимости результатов стимуляции при использовании random-старта и стандартных протоколов ЭКО в целях сохранения фертильности у онкологических больных. Количество извлеченных общих и зрелых ооцитов, уровень зрелости ооцитов, выход зрелых ооцитов и частота оплодотворения были одинаковыми в циклах стимуляции со случайным) и стандартным стартом. При сравнении протоколов стимуляции, начатой в поздней фолликулярной или лютеиновой фазе, не было отмечено преимуществ. Добавление летрозола в случае эстрогенчувствительного рака не оказало негативного влияния на результаты стимуляции и зрелость ооцитов, полученных в протоколах со случайным или обычным стартом [21]. R. Danis и соавт. [22] изучили публикации, описывающие стимуляцию яичников с помощью протокола случайного старта при раке молочной железы. По результатам исследования, качество полученных ооцитов и эмбрионов при применении стандартного протокола было сопоставимо с таковым при использовании протокола со случайным стартом. Однако стоит отметить появление потребности в более высоких дозах гонадотропинов в последнем случае. Стимуляция яичников при применении протокола случайного старта ассоциировалась с сокращением времени между началом стимуляции и криоконсервацией ооцитов или эмбрионов [22].

Влияние доминантного фолликула и желтого тела. Долгое время единственным благоприятным моментом для начала стимуляции яичников считались 2-й и 3-й дни менструального цикла, что было обосновано ингибирующим влиянием желтого тела и вырабатываемого им прогестерона в лютеиновую фазу. F. Filippi и соавт. [23] сравнили развитие фолликулов в яичнике, несущем доминантный фолликул или желтое тело, и в контралатеральном покоящемся яичнике у 90 женщин, прошедших контролируемую стимуляцию яичников в протоколе случайного старта. Фактически реакция яичников не различалась. Анализ подгрупп в зависимости от фазы цикла на момент начала стимуляции, типа злокачественной опухоли, использования летрозола и величины овариального ответа не позволил выявить данных, свидетельствующих о различиях в фолликулярном ответе между активным и покоящимся яичниками. Следует отметить, что наличие желтого тела или доминантного фолликула на рост фолликулов значимо не влияет, что неоднократно подтверждалось разными авторами [23, 24]. Большинство исследователей также сходятся во мнении об отсутствии пагубного влияния функциональных кист яичников на количество полученных в результате стимуляции ооцитов и эмбрионов [25, 26]. Однако стоит отметить возможность получения эмбрионов более низкого качества в результате стимуляции на фоне функциональных кист, а также увеличение времени такой стимуляции и потребности в гонадотропинах, как и было отмечено M. Biljan и соавт. [26]. K. McNatty и соавт. [27] подвергли сомнению возможность правильного оплодотворения фолликулов, заложенных в лютеиновую фазу, и подчеркнули, что большинство фолликулов, заложенных во второй фазе менструального цикла, являются атретичными [28]. Однако F. Filippi и соавт. [29] и другие авторы в ряде исследований показали отсутствие значимых различий между эффективностью протоколов стимуляции, начатых в раннюю и позднюю фолликулярную и в лютеиновую фазы [30]. Тем не менее в настоящее время проведено немного исследований, направленных на сравнение эффективности упомянутых модификаций контролируемых стимуляций яичников. Но, несмотря на это, результаты всех сравнительных анализов свидетельствуют, что в протоколах, начатых в лютеиновую фазу, как и в фолликулярную фазу, развивается синхронизированная когорта фолликулов, а при пункции получаются ооциты хорошего качества. В одном из исследований, проведенном A. Voskuilen-Gonzalez и соавт. [31], стимуляцию овуляции начинали в раннюю фолликулярную, позднюю фолликулярную и лютеиновую фазы. Количество ооцитов качества MII было сопоставимо с таковым в контрольной группе пациенток, стимулированных в стандартных протоколах, начатых на 2—3-й день цикла. Несколько больше было количество дней стимуляции (11 дней против 9 дней; p<0,001) и используемых гонадотропинов (4095,5 МЕ против 3155 МЕ; p<0,001) в группах женщин, стимулированных в случайные дни цикла [31]. Сходные данные были получены в крупном систематическом обзоре и метаанализе. C. Boots и соавт. [32] включили 16 исследований с качественным и 8 — с количественным анализом и оценили различия в инициации стимуляции овуляции в фолликулярную и лютеиновую фазы в общей сложности у 338 женщин. В исследовании D. Robertson и соавт. [33] были оценены несколько методик стимуляции суперовуляции, в том числе стимуляция в лютеиновую фазу цикла. В фолликулярной фазе агонисты ГнРГ и антагонисты ГнРГ вводились в разные дни. В лютеиновой фазе антагонист ГнРГ назначался одновременно с началом стимуляции. Считается, что введение антагониста ГнРГ вызывает лютеолиз и предотвращает потенциальное ингибирующее влияние прогестерона на развитие фолликулов. Антагонисты рецепторов эстрадиола, например летрозол, в дальнейшем использовались в комбинации с гонадотропинами во время лютеиновой фазы. Сочетанное применение летрозола призвано минимизировать повышение циркулирующих уровней эстрадиола, наблюдаемое во время стимуляции в лютеиновой фазе, и минимизировать любое ингибирующее влияние лютеинового прогестерона на секрецию эндогенных гонадотропинов. Снижение циркулирующих концентраций эстрадиола особенно важно при лечении женщин со злокачественными опухолями, чувствительными к эстрогенам. При стимуляции в фолликулярную и лютеиновую фазы созревание ооцитов вызывали с помощью агониста ГнРГ или ХГч. Ооциты аспирировали, оплодотворяли и культивировали в соответствии со стандартными методами ЭКО. Полученные эмбрионы были криоконсервированы для переноса после лечения основного онкологического заболевания. По сравнению со стандартной стимуляцией яичников в фолликулярной фазе, стимуляция в лютеиновой фазе дала сопоставимые показатели оплодотворения, имплантации и беременности. Однако при использовании протоколов стимуляции лютеиновой фазы требуются более длительный период стимуляции и более высокие дозы гонадотропинов. Следует отметить, что сочетанное применение антагониста ГнРГ или ингибиторов ароматазы в лютеиновой фазе не повлияло на показатели успеха. Последствия стимуляции в лютеиновую фазу и доля оплодотворенных эмбрионов, приведших к живорождению, а также частота врожденных пороков развития были сопоставимы с таковыми в стандартных протоколах ЭКО [33]. F. Jochum и соавт. [34] провели ретроспективное когортное исследование последовательных стимуляций яичников с июля 2012 г. по сентябрь 2018 г. в клинической больнице Страсбургского университета во Франции. Критериями включения в исследование были пациентки в возрасте моложе 40 лет, направленные после диагностики онкологического заболевания и нуждающиеся в лечении гонадотоксичным препаратом. Всего в исследовании приняли участие 100 пациенток: 20 были стимулированы в лютеиновую фазу и 80 в фолликулярную. Большее количество зрелых ооцитов было получено в лютеиновой фазе по сравнению с фолликулярной (13,1±8,0 против 9,2±5,8; p=0,01). Большее общее количество полученных как зрелых, так и незрелых ооцитов также было отмечено в лютеиновой фазе (16,8±9,3 против 11,8±7,3; p=0,01). Разницы между начальной и суммарной дозами гонадотропина обнаружено не было. Исходя из полученных данных, авторы сделали вывод, что стимуляция лютеиновой фазы имеет преимущество в отношении количества ооцитов, полученных в протоколе ЭКО [34].

Двойная стимуляция овуляции. В течение многих лет активно используются протоколы с двойной стимуляцией яичников. Подобный вид стимуляции суперовуляции особенно актуален для пациенток с бедным ответом, для которых целью является накопление собственного генетического материала. Вопрос использования протоколов с двойной стимуляцией у пациенток с онкологической патологией остается открытым. Суть протоколов с двойной стимуляцией была рассмотрена в исследованиях F. Ubaldi и соавт. [35] и J. Zhang [36] и заключается в проведении двух последовательных этапов стимуляции суперовуляции и двукратной пункции фолликулов в течение одного менструального цикла. Проведение стимуляции в фолликулярную и лютеиновую фазы одного менструального цикла, называемое двойной стимуляцией, значимо увеличивает количество полученных ооцитов, что является надежным маркером живорождения при экстракорпоральном оплодотворении у женщин всех возрастных групп. Следует отметить, что во многих исследованиях сообщается о значительно большем количестве ооцитов в результате стимуляции лютеиновой фазы по сравнению со стимуляцией в фолликулярную фазу. Следовательно, проведение двойной стимуляции увеличивает количество ооцитов, что приводит к заметному снижению уровня отсева пациенток с плохим прогнозом [37]. Трехлетнее исследование, проведенное B. Alsbjerg и соавт. [38], включавшее 54 пациентки моложе 42 лет с предполагаемым бедным ответом в программе ЭКО по Болонским критериям, показало эффективность протоколов с двойной стимуляцией у женщин данной категории. Последовательно проводились два этапа стимуляции яичников в фолликулярную и в последующем в лютеиновую фазу того же цикла. Среднее количество ооцитов, полученных в фолликулярную и лютеиновую фазы, составило 2,4±2,1 против 3,7±2,6 соответственно; таким образом, на 1,2 ооцита больше было извлечено с помощью стимуляции во вторую фазу по сравнению со стимуляцией только в фолликулярную фазу цикла (p=0,002). Количество развивающихся беременностей через 12 нед составило 20% (11 из 54). Таким образом, стимуляция в лютеиновую фазу приводит к увеличению количества ооцитов у пациенток с бедным ответом по сравнению со стимуляцией только в фолликулярную фазу [38]. В проведенном исследовании T. Madani и соавт. [39] оценили эффект двойной стимуляции во время фолликулярной и лютеиновой фаз у женщин с бедным ответом яичников. Два этапа стимуляции были пройдены 104 (85,9%) пациентками. Было выявлено, что количество яйцеклеток после первой и второй стимуляции существенно не различается (p=0,2). Однако стоит отметить, что скорость оплодотворения и количество замороженных эмбрионов после стимуляции в фолликулярную фазу были значительно выше. Среднее количество ооцитов MII и скорость оплодотворения после применения протокола с двойной стимуляцией были выше, чем в предыдущем протоколе антагонистов (p=0,06), что может иметь клиническую значимость [39]. A. Vaiarelli и соавт. [40] сообщили о своем 2-летнем опыте применения протоколов с двойной стимуляцией. В исследование были включены 310 пациенток с плохим прогнозом, все программы ЭКО проводились с предимплантационным генетическим тестированием полученных эмбрионов. Протоколы с двойной стимуляцией обеспечивали большее среднее количество собранных ооцитов, чем программы со стимуляцией в фолликулярную фазу, тем не менее такие показатели, как процент оплодотворения, качество бластоцист и клинические исходы после переноса одного эуплоидного эмбриона были сопоставимы. Важно отметить, что процент пациенток, получивших хотя бы одну эуплоидную бластоцисту, увеличился с 42,3 после стимуляции только в начале менструального цикла до 65,5 (n=203/310) при подключении второго этапа стимуляции [40]. Целью исследования J. Llácer и соавт. [41] было оценить эффективность стимуляцию яичников в лютеиновой фазе по сравнению с таковой в фолликулярной фазе у молодых женщин с бедным ответом яичников. В исследование были включены 60 женщин, из них 27 прошли процедуру стимуляции суперовуляции в лютеиновую фазу и 30 — в фолликулярную. Статистически значимой разницы по количеству полученных ооцитов MII между группами со стимуляцией в лютеиновую и фолликулярную фазы не было (2,1±2,0 против 2,6±2,2). Продолжительность стимуляции также была одинаковой в обеих группах (8,35±2,8 дня против 8,15±4,1 дня). Кроме того, между группами не было существенной разницы в общей дозе ФСГ, количестве комплексов кумулюс—ооцит, выживаемости, частоте оплодотворения. Значительно более высокий индекс чувствительности яичников наблюдался в группе лютеиновой фазы. Таким образом, по эффективности стимуляция супервовуляции в лютеиновую фазу сопоставима со стимуляцией овуляции в фолликулярную фазу и может улучшить выход ооцитов у молодых женщин с бедным ответом [41]. Сходные данные были получены в работе J. Rashtian и соавт., [42], которые стремились оценить, будет ли двойная стимуляция яичников у женщин позднего репродуктивного возраста более эффективной по сравнению со стимуляцией в фолликулярную фазу. Были включены женщины со средним возрастом 42,4 года, которым выполнялась двойная стимуляция яичников. На следующий день после получения ооцитов пациентки вступали во второй этап стимуляции яичников с использованием тех же препаратов и с последующим повторным забором ооцитов. Хотя количество антральных фолликулов в начале фолликулярной фазы, как правило, было больше, чем в начале второго цикла стимуляции, не было статистически значимой разницы между продолжительностью стимуляции яичников пиковыми уровнями эстрадиола, количеством мелких (<14 мм) или крупных (≥14 мм) фолликулов, общим количеством извлеченных ооцитов и общим количеством зрелых ооцитов. У всех пациенток было в 2 раза больше зрелых ооцитов, собранных после двойной стимуляции яичников, по сравнению с их количеством после однократной стимуляции в фоликулярную фазу [42]. A. Vaiarelli и соавт. [14] в своем исследовании сравнили использование протоколов случайного старта и протоколов с двойной стимуляцией яичников. Ученые пришли к выводу, что использование протоколов случайного старта является стандартом в ситуациях, когда получение ооцитов представляет неотложную задачу по медицинским показаниям, как в случае пациенток с онкологическими заболеваниями. В свою очередь использование протоколов с двойной стимуляцией рекомендовано пациенткам с прогнозом бедного ответа яичников для получения максимально возможного количества ооцитов за один менструальный цикл [14].

Использование агонистов ГнРГ. Помимо прочего, стоит вопрос об использовании агонистов в программах ЭКО. Согласно данным H. Cakmak и M. Rosen [43], применение агонистов ГнРГ в раннюю фолликулярную фазу не рекомендовано у пациенток с онкологическими заболеваниями, поскольку данная схема увеличивает среднюю продолжительность стимуляции суперовуляции. В подобных ситуациях предпочтительно использование стандартных протоколов ЭКО с антагонистами ГнРГ. H. Cakmak и M. Rosen [43] также рассматривали использование антагонистов ГнРГ для индукции регресса желтого тела и снижения уровня прогестерона в лютеиновую фазу однократно либо в течение 2—3 дней. В исследовании M. von Wolff и соавт. [44] было предложено использовать протоколы стимуляции, в которых антагонист ГнРГ также начинают вводить во время лютеиновой фазы, но одновременно с гонадотропинами. Количество полученных ооцитов и ооцитов качества MII оказалось сопоставимым с таковым у пациенток, стимулированных в стандартных протоколах с антагонистами ГнРГ [44].

Криоконсервация ооцитов/эмбрионов. Актуален вопрос об эффективности переноса эмбрионов в свежих циклах при использовании протоколов случайного старта и протоколов с двойной стимуляцией, поскольку при данных схемах наблюдаются преждевременное увеличение уровня прогестерона выше оптимального и асинхронность между восприимчивостью эндометрия и развитием эмбриона, что может влиять на исход программы ЭКО [45]. Такая политика отсроченного переноса в настоящее время возможна благодаря достижениям в области методов витрификации, при этом показатели успешности сопоставимы с показателями после переноса «свежих» эмбрионов. Таким образом, основным недостатком может считаться отсроченный перенос в другом менструальном цикле, в связи с чем использование протоколов случайного старта ограничено. В последние годы все более актуален отказ от переноса эмбрионов в полость матки в цикле стимуляции в пользу криоконсервации всего полученного материала и переноса эмбрионов в отсроченном цикле, когда уровень гормонов крови не будет изменен под прямым влиянием гонадотропинов, что было исследовано H. Cakmak и M. Rosen [43]. Протоколы случайного старта могут служить альтернативой стандартным протоколам ЭКО у пациенток, планирующих проведение предимплантационной генетической диагностики, а также криоконсервации ооцитов или эмбрионов с целью накопления генетического материала.

Заключение

Из всего изложенного можно сделать вывод о крайней актуальности новых подходов к стимуляции яичников у пациенток, страдающих онкологией и нуждающихся в как можно более раннем начале применения программы ЭКО и получении собственного генетического материала. Нельзя недооценивать важность упомянутых исследований для женщин со сниженным овариальным резервом. Раннее направление к репродуктологу и незамедлительное начало стимуляции яичников независимо от фазы и дня менструального цикла важно не только с точки зрения сохранения фертильности пациентки, но и для минимизации отсрочки лечения онкологического заболевания без ущерба для качества и количества полученных ооцитов/эмбрионов. Тем не менее вопросы о влиянии данных протоколов ЭКО на количество и качество полученных ооцитов, процессы оплодотворения, качество полученных эмбрионов, частоту анеуплоидий остаются открытыми и, несомненно, требуют более пристального изучения и большего количества практических данных. Кроме того, в настоящее время нет достаточного количества исследований, оценивающих частоту имплантаций и наступления беременностей, в связи с тем, что лишь небольшое число пациенток вступают в дальнейшем в криопротоколы. Поэтому необходимы дальнейшие исследования с целью оценки данных упомянутых показателей при использовании криоконсервированных ооцитов или эмбрионов, полученных в протоколах случайного старта и протоколах с двойной стимуляцией яичников.

Знание теории о волнах фолликулогенеза и внедрение ее в практику при использовании протоколов случайного старта и протоколов с двойной стимуляцией может в последующем быть достаточно широко применено в репродуктологии в определенных клинических ситуациях, включающих как стимуляцию доноров, так и сохранение генетического материала. Но, безусловно, основное значение имеет вклад данной теории в понятие онкофертильности и сокращение времени реализации репродуктивной функции у пациенток с онкологическими заболеваниями.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская, А.Л. Конькова, Ц.О. Конеева

Сбор и обработка материала — Л.В. Шостенко, А.В. Шишкина, Д.И. Рау, К.М. Исакова

Написание текста — Л.В. Шостенко, А.В. Шишкина

Редактирование — К.В. Краснопольская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — K.V. Krasnopolskaya, A.L. Konkova, Ts.O. Koneeva

Data collection and processing — L.V. Shostenko, A.V. Shishkina, D.I. Rau, K.M. Isakova

Text writing — L.V. Shostenko, A.V. Shishkina

Editing — K.V. Krasnopolskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

*Recruiting (англ.) — набор.

**Vitrification (англ.) — превращение в стекловидное вещество (замораживание).