Введение

Синдром фето-фетальной трансфузии (СФФТ) является тяжелым специфическим осложнением беременности монохориальной двойней и встречается в 10—15% наблюдений [1]. СФФТ характеризуется нарушением баланса кровообмена между системами кровообращения двух плодов, связанными между собой плацентарными сосудистыми анастомозами. Хотя считается, что СФФТ может манифестировать в любом сроке беременности, у большинства пациенток синдром диагностируется во II триместре. Проявления СФФТ очень изменчивы, и синдром не всегда развивается и прогрессирует предсказуемым образом. В отсутствие должного лечения ранний СФФТ ассоциирован с высокой частотой перинатальных потерь (около 90%) и существенным риском развития тяжелых неврологических нарушений у выживших детей [2].

Патофизиология

Патофизиология СФФТ до конца не изучена, однако четко установлена связь СФФТ с наличием плацентарных сосудистых анастомозов. Существует 3 типа плацентарных анастомозов при монохориальных двойнях. Артериовенозные (АВ) анастомозы — это связь между артериальным сосудом одного плода и венозным второго на уровне глубоких плацентарных капиллярных пластов. Анастомозы этого типа также называют «глубокими» и считают наиболее распространенными. Разность давлений между артериальным и венозным руслом допускает только однонаправленный кровоток, однако подобные анастомозы могут быть направлены между двумя плодами как в одну, так и с другую сторону. Напротив, артериоартериальные (АА) и веновенозные (ВВ) анастомозы представляют собой поверхностные прямые связи между сосудами, которые допускают двунаправленный кровоток между плодами. Направление и объем кровотока определяются разностью давлений между двумя кровеносными системами. Считается, что АА-анастомозы компенсируют однонаправленный кровоток через АВ-анастомозы и могут препятствовать развитию и прогрессированию СФФТ. При СФФТ наблюдается дисбаланс между встречными потоками крови по анастомозам между плодами с преобладанием АВ-кровотока от плода-донора к плоду-реципиенту [3].

Вазоактивные гормоны также играют важную роль в развитии СФФТ, хотя точные механизмы этого в настоящее время неизвестны. Предполагается, что гиперволемия и растяжение предсердий плода-реципиента приводят к высвобождению предсердного натрийуретического пептида, который увеличивает скорость клубочковой фильтрации и уменьшает канальцевую реабсорбцию, что приводит к полиурии и многоводию [3]. Хотя ожидаемый ответ плода-реципиента заключается в угнетении ренин-ангиотензиновой системы (РАС) для поддержания баланса жидкости, патогистологические исследования показали, что морфология почек плода-реципиента соответствует гипертонической микроангиопатии [4], что указывает на высокую активность компонентов РАС. Некоторыми авторами в качестве основного патофизиологического механизма была предложена прямая трансфузия факторов РАС от донора к реципиенту [5]. Противники этой теории утверждают, что это маловероятно в силу короткого периода полувыведения ангиотензина II и медленной скорости трансфузии между плодами, и предполагают, что медиаторы РАС, влияющие на сердечно-сосудистую систему плода-реципиента, вероятнее всего, вырабатываются плацентой [6].

Вне зависимости от этиологии синдрома суммарный переход объема жидкости и вазоактивных элементов к плоду-реципиенту вызывает перегрузку объемом с развитием гипертензии, что может привести к застойной сердечной недостаточности, асциту, гидроперикарду и отекам. Напротив, активация РАС у плода-донора может происходить в рамках первичного механизма адаптации в ответ на хроническую гиповолемию. Снижение перфузии почек влечет за собой олигурию с развитием маловодия. Хроническая гипоперфузия на поздних стадиях СФФТ может привести к канальцевой атрофии и дисгенезу почек с развитием почечной недостаточности, которая наблюдается у небольшого процента новорожденных [6]. Гиповолемия у плода-донора в сочетании с плацентарной недостаточностью из-за неравномерного распределения плацентарного кровотока способствуют задержке роста плода.

Диагностика

У пациенток с многоплодной беременностью большое значение имеет определение типа хориальности, которое должно проводиться во время ультразвукового исследования (УЗИ) в I триместре беременности. Первое УЗИ для выявления СФФТ при монохориальной двойне следует выполнять в 14—16 нед беременности. В дальнейшем требуется повторное УЗИ каждые 2 нед. При обнаружении ранних сонографических признаков развития СФФТ можно проводить УЗИ еженедельно либо чаще, в зависимости от конкретной ситуации. Основной целью такого мониторирования является своевременное определение показаний к фетоскопической лазерной коагуляции анастомозов (ФЛКА) [7].

Предложено несколько ранних маркеров для выявления пациенток с высоким риском СФФТ в I триместре беременности. Инверсия A-волны в I триместре в венозном протоке по крайней мере у 1 плода ассоциирована с повышенным риском развития СФФТ. В проспективном исследовании с участием 179 пациенток при наличии инверсии A-волны СФФТ развился в дальнейшем у ¹/₃ беременных [8]. В другом исследовании обнаружено повышение относительного риска развития СФФТ у монохориальных двоен в 21 раз при наличии разницы в толщине воротникового пространства (ТВП) ≥0,6 мм, в отсутствие или инверсии A-волны в венозном протоке, по крайней мере, у 1 из плодов [9]. Кроме того, показано, что дискордантность роста плодов, аномалии прикрепления пуповины и «вогнутость» амниотической перегородки в конце I триместра беременности также потенциально могут служить ранними маркерами развития СФФТ. Оболочечное прикрепление пуповины обнаруживается в 33% наблюдений при наличии СФФТ и только в 10% наблюдений в отсутствие СФФТ [10]. Изгиб перегородки в начале II триместра отражает дисбаланс количества околоплодных вод и также служит предиктором СФФТ [11].

Раннее обнаружение любого из перечисленных признаков при монохориальной двойне может служить предиктором СФФТ и обусловливает необходимость тщательного наблюдения.

Критерием СФФТ во II триместре беременности является значительное различие в количестве околоплодных вод у плодов. По современным воззрениям, признаком выраженного многоводия, определяемого как максимальный вертикальный карман (МВК), считаются значения ≥6, 8 и 10 см в зависимости от срока беременности — 16, 18 и 22 нед соответственно [12]. У плода-донора выявляется выраженное (вплоть до ангидрамниона) маловодие (МВК ≤2 см). При такой степени маловодия плод-донор часто оказывается «обернутым» околоплодными оболочками с полной потерей подвижности. Подобная картина, наблюдаемая при УЗИ, получила название «twin polyhydramnios oligohydramnios sequence» (TOPS-многоводие-маловодие) и служит одним из критериев антенатальной диагностики СФФТ.

Существует ряд сонографических находок, наличие которых необязательно для подтверждения диагноза СФФТ, однако они часто обнаруживаются при наличии синдрома. В частности, это значительная дискордантность роста плодов (обычно около 20%), задержка роста плода-донора и аномалии прикрепления пуповины (в частности, оболочечное прикрепление пуповины). Перечисленные факторы дополнительно отягощают течение СФФТ. При выявлении одного или нескольких перечисленных факторов в отсутствие многоводия-маловодия следует тщательно наблюдать беременную с целью своевременного выявления признаков прогрессирования заболевания [13].

В большинстве наблюдений СФФТ диагностируется во II триместре между 15-й и 26-й неделями беременности. В настоящее время оптимальная модель стадирования СФФТ не разработана. Наиболее распространенная классификация СФФТ была предложена R. Quintero и соавт. [14]. Кроме того, J. Stirnemann и соавт. [15] предложили учитывать результаты исследования сердечной деятельности плодов в соответствии с имеющейся стадией СФФТ по Квинтеро, однако корреляции кардиологического профиля с исходами беременности не обнаружено. Тем не менее попытки модификации системы стадирования с учетом сердечно-сосудистых показателей продолжаются и, вполне возможно, смогут улучшить эффективность и точность оценки и классификации СФФТ, а также более рационально осуществлять отбор пациенток, которым требуется лечение.

Сердечно-сосудистые нарушения чаще развиваются у плода-реципиента вследствие повышенной нагрузки на миокард на фоне прогрессирующей гиперволемии.

Повышенная постнагрузка из-за гиперволемии приводит к нарушению систолической и диастолической функции, с преимущественным поражением правых отделов сердца плода, с развитием гипертрофии миокарда и в конечном счете кардиомегалии [15]. Поскольку для нормального формирования и роста структур сердца требуется нормальный кровоток, нарушение функции правого желудочка ассоциировано с прогрессирующим сужением выносящих сосудов правого желудочка у части плодов-реципиентов, терминальным проявлением которого служит выраженный легочный стеноз [16].

Трикуспидальная регургитация встречается у 30—40% плодов-реципиентов, однако только в половине наблюдений отмечаются гемодинамически значимые нарушения [15, 16]. Митральная регургитация встречается гораздо реже, однако является, как правило, более выраженной [16]. В отличие от плода-реципиента у плода-донора явных нарушений сердечно-сосудистой системы чаще всего не наблюдается, за исключением изменения показателей периферической допплерометрии [15].

Лечение

Во множестве исследований доказано, что для достижения оптимального исхода беременности при развитии СФФТ альтернативы ФЛКА в сочетании с амниоредукцией нет [17, 18]. В качестве паллиативных методов, когда по тем или иным причинам выполнение ФЛКА невозможно, следует рассматривать серийную амниоредукцию и септостомию [18].

Теоретическое обоснование целесообразности амниоредукции заключается в уменьшении растяжения матки с целью профилактики преждевременных родов и ассоциированных с ними осложнений у новорожденных. Существует мнение, что декомпрессия также улучшает гемодинамику плодов, уменьшая давление на плаценту, что приводит к улучшению кровообращения плода-донора [19]. Метод серийной амниоредукции предполагает чрескожную декомпрессию амниотической полости плода-реципиента под контролем УЗИ, обычно с помощью иглы 18-го или 20-го диаметра. После введения иглы в амниотическую полость реципиента ее подключают к системе с отрицательным давлением. Процедура завершается после того, как объем околоплодных вод реципиента возвращается к норме по данным УЗИ. Процедуру можно повторять по мере нарастания многоводия или при появлении симптомов. Амниоредукция считается временной мерой, поскольку не влияет на субстрат развития СФФТ. Тем не менее почти у 20% пациенток достигается разрешение СФФТ уже после однократной амниоредукции. Это явление известно как парадокс амниоредукции [20]. Основными преимуществами метода являются низкая стоимость, техническая простота и широкая доступность.

Неудовлетворительная эффективность серийной амниоредукции показана достаточно давно. В ходе сравнительных исследований серийной амниоредукции выживаемость составила от 37 до 60%, риск развития неврологических нарушений — от 17 до 33% [21]. Согласно данным «Международного реестра амниоредукции» в течение 8-летнего периода изучения перинатальной заболеваемости и смертности при 223 беременностях, осложнившихся СФФТ до 28 нед, установлено, что после активной серийной амниоредукции общая выживаемость близнецов при рождении составила 78%, однако только 60% детей остались живы спустя 4 нед. В трети наблюдений выжил только один из двойни, в 14% — погибли оба. При СФФТ, осложненном антенатальной гибелью одного из плодов, у 67% выживших реципиентов и 75% выживших доноров в возрасте 4 нед отсутствовали неврологические нарушения. В других наблюдениях были зарегистрированы мультикистозная энцефаломаляция, внутрижелудочковые кровоизлияния, почечная недостаточность, спонтанная внутриматочная ампутация стопы, сепсис и бронхолегочная дисплазия [22].

В отличие от серийной амниоредукции ФЛКА непосредственно направлена на устранение патогенетической причины развития заболевания. Цель ФЛКА — «дихорионизировать» общую плаценту, создавая тем самым две функционально независимые системы кровообращения. Селективная ФЛКА обычно выполняется при СФФТ прогрессирующего течения в сроках от 16 до 26 нед. J. de Lia и соавт. [23] впервые описали применение лазера на основе иттрий-алюминиевого граната, легированного ионами неодима (Nd: YAG), под контролем фетоскопа для окклюзии сосудов плаценты при беременности у человека в 1990 г. Изначально процедура выполнялась под общей или регионарной анестезией и требовала 10-сантиметрового лапаротомического разреза. Позже Y. Ville и соавт. [24] усовершенствовали методику, сделав ее менее инвазивной, впервые предложив чрескожное введение интродюсера под местной анестезией.

В начале операции необходима периоперационная антибиотикопрофилактика путем введения интра- или сразу послеоперационно антибиотика широкого спектра действия, разрешенного к применению у беременных. Точку доступа необходимо выбрать так, чтобы обеспечить визуализацию перегородки и поверхности плаценты со стороны амниотической полости реципиента. После инфильтрации предполагаемой области анестетиком производится небольшой разрез на коже передней брюшной стенки пациентки, после чего чрескожно в области, свободной от плаценты, под прямым ультразвуковым контролем устанавливается канюля, через которую вводится фетоскоп, который затем располагается под прямым углом к продольной оси плода-донора [25, 26]. При возможности фетоскоп при входе должен быть направлен на воображаемую линию, соединяющую области прикрепления пуповин донора и реципиента. Через операционный порт фетоскопа вводится оптоволокно лазера. При ФЛКА используется 2 типа оптоволоконных лазеров: Nd: YAG и диодный лазер. Принцип работы лазера заключается в преобразовании химической или электрической энергии в световую, при этом большое количество энергии прицельно направляется на небольшую область. Воздействие лазером производится на область сосуда протяженностью 1—2 см с расстояния около 1 см до тех пор, пока сосуд не побелеет и не будет получено визуального подтверждения прекращение кровотока. В конце процедуры производится дренирование околоплодных вод из амниотической полости реципиента через канюлю до тех пор, пока количество околоплодных вод не нормализуется [26]. УЗИ обычно выполняется непосредственно после вмешательства и повторно через 12—24 ч.

Одна из важнейших работ, посвященных выбору оптимального подхода к лечению при СФФТ, была представлена в 2004 г. В публикации приведены результаты рандомизированного контролируемого исследования EUROFETUS. В исследование в течение 3 лет были включены 142 пациентки с тяжелой формой СФФТ в сроках от 15 до 26 нед. Пациентки случайным образом были распределены на 2 группы: 72 пациенткам 1-й группы была выполнена ФЛКА, 70 пациенткам 2-й группы — амниоредукция. Выживаемость, по крайней мере, 1 плода была значительно выше после ФЛКА по сравнению с таковой при амниоредукции (76; против 56%: p=0,009). Срок родов также в среднем был больше после ФЛКА (33 нед против 29 нед: p=0,004). К 6-му месяцу наблюдения 54% детей из группы ФЛКА и 39% из группы амниоредукции оставались живы. ФЛКА также была ассоциирована с улучшением неврологических исходов. Как и в случае сравнительной оценки амниоредукции и септостомии, подбор пациенток для исследования EUROFETUS был прекращен досрочно, когда запланированный промежуточный анализ показал, что ФЛКА ассоциирована со значительно более высоким уровнем перинатальной выживаемости и с меньшей частотой неврологических осложнений у новорожденных [19].

Исторически было предложено несколько методов выполнения ФЛКА. Самая ранняя методика подразумевала коагуляцию всех сосудов, которые пересекают межплодовую перегородку. Этот подход в настоящее время практически не используется, поскольку при выполнении ФЛКА таким методом происходит коагуляция большого количества сосудов, которые не участвуют в соединении двух систем кровообращения, что может приводить к значительному и неоправданному снижению площади плаценты, задействованной в кровообращении плода-донора с соответствующим повышением риска его гибели [26].

В настоящее время стандартом считается селективная ФЛКА [27]. Для селективной ФЛКА требуется выявить патологические анастомозы вдоль сосудистого экватора плаценты, а затем произвести их прицельную аблацию. Метод позволяет сохранить сосуды, не задействованные в патологическом процессе, и ассоциирован с более высокой выживаемостью плодов. В одноцентровом исследовании с участием 99 пациенток с СФФТ, которым в течение 2-летнего периода была выполнена селективная ФЛКА, показана значительно более высокая выживаемость обоих плодов к 28-му дню жизни по сравнению с таковой в случае выполнения неселективной ФЛКА за счет более высокой выживаемости плодов-доноров [28].

Третий метод, метод последовательной селективной ФЛКА, предполагает коагуляцию анастомозов в следующем порядке: АВ-анастомозы от донора к реципиенту, АВ-анастомозы от реципиента к донору, поверхностные АА-анастомозы и поверхностные ВВ-анастомозы [29]. Предполагается, что ФЛКА в таком порядке предотвращает интраоперационную гипотензию у плода-донора, увеличивая тем самым выживаемость [30].

В крупном проспективном когортном исследовании оценивались перинатальные исходы у 682 пациенток после последовательной селективной ФЛКА и после стандартной ФЛКА, которые были выполнены в 2 перинатальных центрах в США в течение 8 лет. Через 30 дней после последовательной селективной ФЛКА вероятность выживания обоих плодов была почти в 2 раза выше, чем после стандартной ФЛКА, однако стандартная селективная ФЛКА выполнялась в рамках технически более сложных операций, что может влиять на полученные результаты [31]. Относительными недостатками последовательной ФЛКА можно считать ограниченную возможность выполнения этой методики при локализации плаценты на передней стенке матки и более длительное время операции [32].

В 2011 г. G. Chalouhiet и соавт. [26] предложили дополнить последовательную селективную коагуляцию методикой «Соломон» [26], которая заключается в линейной поверхностной коагуляции плаценты отрезками, конечными точками которых являются коагулированные анастомозы. Предполагалось, что применение этой техники улучшит результаты ФЛКА за счет профилактики оставления резидуальных (некоагулированных) анастомозов. Однако первоначальный энтузиазм несколько утих, когда в нескольких рандомизированных исследованиях было показано, что методика «Соломон» не предотвращает возникновение постфетоскопического синдрома анемии-полицитемии и не улучшает перинатальные исходы по сравнению с последовательной селективной коагуляцией анастомозов [33—35].

Хотя ФЛКА считается во всем мире оптимальным методом лечения при прогрессировании заболевания, вопрос об оптимальном подходе к лечению СФФТ I стадии остается дискуссионным [36]. В ходе многоцентрового исследования в результате анализа исходов беременности со стратификацией по стадиям СФФТ статистически значимых различий по выживаемости по крайне мере одного плода при СФФТ I стадии между амниодренированием и ФЛКА обнаружено не было.

Несмотря на отсутствие консенсуса по поводу оптимальной тактики ведения таких беременностей, считается, что СФФТ I стадии часто не прогрессирует и ассоциирован с благоприятными перинатальными исходами [37]. В одноцентровом ретроспективном исследовании с участием 42 пациенток с СФФТ I стадии, 23 из которых была выполнена амниоредукция, общая выживаемость до выписки как минимум 1 плода составила 93%, обоих плодов — 71%. Прогрессирование СФФТ было отмечено только у 4 (10%) пациенток, при этом во всех 4 наблюдениях была выполнена амниоредукция [38]. Современные данные о лечении беременных с СФФТ ранней стадии не являются окончательными. Для определения оптимальной тактики требуются дополнительные исследования по сравнению выжидательной тактики с амниоредукцией или с ФЛКА.

Как и любая другая инвазивная манипуляция, ФЛКА может сопровождаться осложнениями. В частности, это ятрогенный разрыв плодных оболочек, который происходит после 30% ФЛКА, и практически всегда приводит к преждевременному завершению беременности. Кроме того, к предусмотренным осложнениям относится антенатальная гибель 1 или 2 плодов, что также подробно описано в литературе. Ишемия конечностей встречается в 1—2% наблюдений и может возникать при странгуляции конечности плода в петле псевдоамниотического тяжа, образующегося при случайном разрыве межплодовой перегородки [26].

К осложнениям ФЛКА у матери относятся боли вследствие попадания околоплодных вод в брюшную полость, кровотечение из прокола стенки матки, хориоамнионит и отслойка плаценты. Общая частота развития осложнений у матери составляет 5,4% [39].

Даже при выполнении манипуляции самыми опытными специалистами часть анастомозов может оставаться некоагулированными [40], что может приводить к рецидивам СФФТ в 14% наблюдений и развитию постфетоскопического синдрома анемии-полицитемии (пСАП) в 13—44% наблюдений [41]. При сохранении анастомозов могут наблюдаться как персистенция, рекуррентное течение и реверс СФФТ, так и острый фето-фетальный сброс крови, проявляющийся в виде пСАП, вплоть до внутриутробной гибели обоих плодов или тяжелых осложнений у выживших плодов.

Выживаемость после ФЛКА-лечения при СФФТ составляет от 55 до 98% [42], при этом более высокие показатели наблюдаются при выполнении манипуляции на более ранних стадиях заболевания в более поздние сроки беременности и в медицинских учреждениях с большим опытом ведения подобных беременностей [19]. Несмотря на улучшение перинатальной выживаемости, неврологические исходы среди выживших остаются главной проблемой при отборе пациенток для ФЛКА. Частота развития последующих неврологических осложнений составляет по различным данным от 5 до 18% [43], а тяжесть — от легких задержек двигательного и речевого развития до детского церебрального паралича с гемипарезом, спастической квадриплегией и слепотой [43].

Даже при регулярном мониторинге и клинически неосложненном течении монохориальная биамниотическая двойня сопровождается повышенным риском спонтанной внутриутробной гибели одного из плодов, что значительно повышает риск гибели или тяжелых неврологических нарушений у второго плода в результате нестабильности общего плацентарного кровотока. Соответственно вопрос об оптимальном сроке родоразрешения для «неосложненных» монохориальных биамниотических двоен остается открытым [44]. При наличии СФФТ обычно показано преждевременное родоразрешение, при этом срок его зависит от тяжести заболевания, состояния плодов, срока манифестации, а также от выбранного метода лечения и его эффективности [45].

Заключение

Таким образом, СФФТ осложняет от 10 до 15% всех монохориальных биамниотических двоен. Прогрессирование СФФТ в отсутствие лечения ассоциировано с высокой частотой перинатальных потерь. При этом у выживших детей остается высокий риск развития тяжелых неврологических нарушений, даже после адекватной пренатальной терапии. Современные данные указывают на улучшение выживаемости и неврологических исходов при применении инвазивных методов лечения, при этом последовательная селективная ФЛКА наиболее эффективна, в отношение методики «Соломон» в настоящее время идет дискуссия, поэтому однозначно рекомендовать ее применение не представляется целесообразным. Последовательная селективная ФЛКА считается оптимальным методом лечения пациенток с СФФТ в сроках от 15 до 26 нед беременности включительно. Для определения оптимальной тактики при I стадии заболевания или в сроке беременности 26—28 нед необходимы дополнительные исследования [30].

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Author declare lack of the conflicts of interests.