Введение

Проблема диагностики и лечения гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПиН) не теряет своей актуальности до настоящего времени, так как остается одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности [1—5]. В экономически развитых странах в последние годы широко обсуждается вопрос ведения беременных с наличием анти-C, -c, -E, -e, -M, -Fya, -Le, -Fyb, -Jka, -Mur и -Jkb-иммунизации в связи с отсутствием ее профилактики [6, 7]. Проблеме лечения при ГБПиН при анти-D-иммунизации уделяется меньше внимания из-за хорошо организованной иммунопрофилактики [8].

В то же время тяжелые формы гемолитической болезни, обусловленной резус-сенсибилизацией, продолжают оставаться проблемой здравоохранения в странах с низким и средним уровнем дохода [8, 9]. По данным B. Olusanya и соавт. [10], с 1960 г. ГБПиН является одной из причин заболеваемости и смертности новорожденных в Индии, Пакистане и Египте. Резус-сенсибилизация ежегодно становится причиной более 160 тыс. случаев перинатальной смерти и 100 тыс. инвалидизации детей в этих странах [5].

Диагностика и лечение при гемолитической болезни плода и новорожденного

В России вопрос диагностики и лечения при ГБПиН, обусловленной резус-иммунизацией, также актуален до настоящего времени, так как смертность при гемолитической болезни плода (ГБП) остается высокой и составляет 15—16‰ от общей перинатальной смертности [2, 3].

В литературе имеется большое количество работ, в которых обсуждаются различные методы диагностики и терапии при ГБП [3, 11], а также состояние новорожденных с гемолитической болезнью (ГБ) [2, 12]. Однако основному методу лечения при ГБП — внутриутробному переливанию крови — посвящено немного работ отечественных авторов [13—15].

Известно, что при резус-конфликтной беременности происходит гемолиз резус-положительных эритроцитов плода под воздействием резус-антител матери, проникающих через плацентарный барьер. Это вызывает повышение концентрации билирубина в крови плода и новорожденного, оказывающего токсическое действие прежде всего на центральную нервную систему, увеличение числа бластных форм эритроцитов, развитие анемии, желтухи и отечного синдрома [3, 8, 9]. Доказано, что отеки обусловлены повышением проницаемости сосудистой стенки под воздействием реакции антиген-антитело [4]. Кроме того, большая роль в развитии отеков у плода отводится гипопротеинемии и нарушениям протромбинообразовательной функции печени [1]. При тяжелых формах ГБП снижение уровня протромбина достигает 5—13%, что вызывает развитие геморрагического синдрома и указывает на неблагоприятный исход для новорожденного [8].

С момента открытия американскими исследователями Карлом Ландштейнером и Александром Винером резус-фактора в 1940 г. [16], а также установления роли резус-несовместимости крови плода и матери в возникновении отека и желтухи новорожденного подходы к диагностике и лечению при ГБП кардинально менялись, отражая уровень научных достижений своего времени.

На протяжении длительного периода основным скрининговым методом оценки степени тяжести ГБП и выбора тактики ведения пациенток с резус-сенсибилизацией оставался титр антител (АТ), определение которых в обязательном порядке проводится всем беременным с резус-отрицательной принадлежностью крови при постановке на учет по беременности и далее 1 раз в месяц [6, 15, 17]. Согласно рекомендациям Американской коллегии акушеров и гинекологов [17] пороговым титром, вызывающим значительный риск развития тяжелых форм ГБП, следует считать 1:16. Однако многие исследователи убеждены, что оценка титра АТ не является диагностическим критерием, определяющим наличие и степень тяжести ГБП [1, 15].

В настоящее время с целью диагностики ГБП широко применяется ультразвуковое исследование [2, 6, 17]. Ранее признанные ультразвуковые маркеры ГБП (утолщение плаценты, увеличение количества околоплодных вод, размеров печени и селезенки) не являются специфическими, поэтому их нельзя считать ультразвуковыми критериями тяжести ГБП. Основным патогномоничным симптомом, определяющим состояние плода и новорожденного при данной патологии, служит анемия, для антенатальной диагностики которой проводится допплерометрическое исследование максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии (МСК СМА) плода [2, 3, 18]. Этот метод полностью заменил определение оптической плотности билирубина в околоплодных водах, полученных путем амниоцентеза, широко применявшееся ранее и имеющее лишь историческое значение [3, 18]. В настоящее время большинство авторов считают, что увеличение МСК СМА свидетельствует о развитии у плода гипердинамического типа кровообращения, а повышение этого показателя более 1,5 МоМ характерно для выраженной анемии, требующей активных действий от врача [14, 17].

На протяжении десятилетий предпринимались попытки внедрять различные методы коррекции анемии плода при резус-сенсибилизации [1]. В наше время общепризнано, что основным патогенетическим методом лечения плодов с тяжелыми формами ГБП является внутриматочное внутрисосудистое переливание крови (ВПК), считающееся наиболее успешной технологией в истории перинатальной медицины [2, 3, 6, 18—23].

Внутриматочная гемотрансфузия применяется для лечения плода с анемией с 60-х годов прошлого века [24]. Первоначально существовало два основных метода переливания: внутрибрюшинное (IPT) и внутрисосудистое (IVT) с использованием внутрипеченочного доступа пупочной вены или введения в место выхода пуповины из плаценты.

В 2006 г. D. Somerset и соавт. [25] доказали, что внутрипеченочный доступ настолько же безопасен, как и пункция свободной петли пуповины. Интраперитонеальное переливание впервые было предложено A. Liley в 1963 г. [24]. Оно включало вливание эритроцитов в брюшную полость плода, которые впоследствие по лимфатической системе транспортировались в кровоток плода. По мнению I. Lindenburg и соавт. [26], данный метод введения мог быть альтернативой в случае, если внутрисосудистое переливание невозможно или в качестве дополнения к последнему. U. Nicolini и соавт. [27] считали, что сочетание внутрисосудистого и интраперитонеального переливаний позволяет увеличить промежутки между процедурами. В настоящее время интраперитонеальное введение плоду эритроцитов представляет исторический интерес.

В последние годы в связи с появлением ультразвуковых аппаратов высокого разрешения используется ВПК [22, 23]. Этому методу посвящено большое количество работ, в большей мере зарубежных [7, 21—23, 28—31]. Мнения исследователей относительно сроков беременности, при которых возможно проведение данной манипуляции, разноречивы. O. Potdar и соавт. [23] выполнили 74 ВПК у 40 плодов (у 13 — с отеком, у 27 — без такового), начиная с 15 нед гестации, и продолжали гемотрансфузии вплоть до 33 нед. K. Mimura и соавт. [32] начинали ВПК с более поздних сроков (26—27 нед), затем — через 2 нед, что позволило успешно предотвратить осложнения ГБП. В работе A. Al-Riyami и соавт. [21] средний гестационный возраст при первой процедуре ВПК составил 26 нед (диапазон 19—30 нед).

По данным ряда авторов [1, 4], ВПК необходимо производить в сроки 20—32 нед беременности у плодов с массой тела не более 2 кг. Члены Американской коллегии акушеров и гинекологов [17] также считают обоснованным ВПК вплоть до 30—32 нед беременности с последующим родоразрешением в 32—34 нед, учитывая, что общая выживаемость новорожденных после 32 нед в США составляет более 95%.

Кроме сроков гестации при ГБП в литературе обсуждаются показания к гемотрансфузии и объем крови, необходимый для переливания. По мнению исследователей [2, 3, 6, 19—22], показанием к ВПК служит выраженная анемия плода: уровень гематокрита ниже 15—25% по сравнению с гестационной нормой, гемоглобина — ниже 80—90 г/л. Для внутриутробной гемотрансфузии большинство акушеров использовали свежие клетки доноров с кровью 0(I) Rh(–) — эритроцитную массу, обедненную лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ) [33].

А.А. Берман и соавт. [11] рекомендовали рассчитывать объем переливаемой крови по нормограмме с учетом фетоплацентарного объема, характерного для данного срока беременности, а также уровня гематокрита крови плода и донора. Кроме того, Е.В. Шелаева и Н.Г. Павлова [13] для коррекции гипоальбуминемии у плода при тяжелых формах изоиммунизации применяли метод сочетанного переливания отмытых эритроцитов донора и 20% раствора альбумина.

Эффективность внутриутробного переливания крови

Эффективность ВПК определяется путем сопоставления до- и посттрансфузионного гематокрита. Внутрисосудистое переливание ЭМОЛТ плоду позволяет повысить уровень гематокрита и гемоглобина до нормы, что уменьшает отек в серозных полостях у плода либо предотвращает его развитие и позволяет пролонгировать беременность [20, 26].

Э.А. Керимова и соавт. [14] продемонстрировали, что ВПК позволило повысить уровень гемоглобина плодов с 72,71±16,27 до 146,40±26,31 г/л (p<0,05) и, как следствие, уменьшить пиковую систолическую скорость кровотока в средней мозговой артерии плода с 62,23±12,91 до 47,15±4,1 см/с (p<0,05).

İ. Temel Yüksel и соавт. [31] изучили изменения показателей работы миокарда правого желудочка плода после внутриутробного переливания крови. Известно, что тяжелая анемия может привести к ишемии сердца плода, снижению сократимости и сердечной недостаточности. Авторы определяли индекс эффективности сокращения миокарда правого желудочка (MPI) до ВПК и через 24 ч после него у 17 плодов с анемией и ГБ. Проведено 28 ВПК. Обнаружено, что изоволюметрическое время сокращения и релаксации, измеренное до процедуры, было значительно больше, чем после ВПК. Установлено, что MPI после переливания был больше, чем до него. Авторы пришли к выводу, что ВПК оказывает положительное влияние на сократимость правого желудочка плода, увеличивая MPI.

По данным Э.А. Керимовой и соавт. [34], внутриутробные трансфузии оказывают влияние на показатели обмена железа и концентрацию эритропоэтина: у плодов после ВПК повышаются уровень сывороточного железа и ферритина, а также коэффициент насыщения трансферрина. Как утверждают авторы [34], ВПК также улучшает газовый состав крови плода и ее кислотно-основное состояние: замена гемоглобина плода на гемоглобин взрослого уменьшает pH и pCO₂ фетальной крови, а также повышает выделение кислорода в ткани.

Как показано в работах [35, 36], посвященных изучению обмена железа у плодов, перенесших ВПК, после повторных гемотрансфузий появлялись признаки эритроидной гипоплазии костной ткани, характеризующейся снижением уровня эритропоэтина и ретикулоцитов в пуповинной крови. По данным авторов, у плодов, перенесших неоднократные ВПК, отмечена низкая скорость пролиферации примитивных (BFU-E) и зрелых (CFU-E) эритроидных прародителей в костном мозге.

Критерии для многократного проведения внутриутробного переливания крови

Доказав неоспоримую ценность ВПК при ГБП, многие авторы отмечали потребность повторного применения данной операции во время беременности [15, 21, 37—40]. В связи с этим возникла необходимость в разработке критериев для многократного ВПК.

I. Babovic и соавт. [38] провели ретроспективное обследование 59 резус-сенсибилизированных беременных, перенесших 2 ВПК. Выявлена обратная статистически значимая корреляция между показателями МСК СМА и гематокрита плода до первого ВПК (r= –0,622; p=0,001), МСК СМА и гематокрита перед вторым ВПК (r= –0,381; p=0,001), также между интервалом перед следующей процедурой (в днях) и показателем МСК СМА перед вторым ВПК (r= –0,284; p=0,029). Авторы пришли к заключению, что измерения МСК СМА могут быть полезны для прогнозирования выбора наилучшего времени проведения следующего ВПК.

Позднее I. Babovic и соавт. [37] провели проспективное обследование 30 беременных с резус-конфликтом, перенесших 2 ВПК: первое — в 26,9±4,3 нед; второе — через 11,23±6,21 дня. Средняя скорость снижения гематокрита составила 1,45% в день. Исследование не продемонстрировало статистически значимую связь между медианой показателя МСК СМА накануне ВПК и медианой средней скорости снижения уровня гематокрита у плода (r=0,220; p=0,242). На основании полученных результатов авторы отметили, что измерение МСК СМА плода может быть полезно для прогнозирования тяжести анемии. Однако метод не помогает выбрать оптимальное время проведения следующего ВПК.

S. Friszer и соавт. [39] обнаружили хорошую чувствительность допплерометрии при выполнении первого, второго и третьего ВПК (96,2, 87,5 и 91,3% соответственно). Однако с каждой последующей гемотрансфузией значительно снижалась положительная прогностическая ценность метода (75,3, 46,7 и 48,8%), что авторы объяснили уменьшением числа плодов с анемией по мере увеличения числа ВПК.

L. Ghesquière и соавт. [40] показали, что после второго ВПК расчет интервала между процедурами должен основываться на предполагаемом снижении уровня гемоглобина, а не на пороговых значениях МСК СМА. По данным авторов, после первого ВПК оба метода определения интервала между гемотрансфузиями (МСК СМА и скорость снижения гематокрита) одинаково эффективны. Однако после второго ВПК прогноз становится точнее при использовании оценки скорости снижения уровня гемоглобина, а не допплерометрических измерений.

J. Snelgrove и соавт. [41] показали, что отечная форма ГБП повышала частоту проведения ВПК. Более высокие уровни гемоглобина плода до ВПК и после него (отношение риска 0,99 при 95% ДИ 0,99–1,00; p=0,042), а также больший объем переливаемой крови (отношение риска 0,98 при 95% ДИ 0,97–0,99; p<0,001) ассоциировались с уменьшением числа ВПК.

Перинатальные исходы после многократных внутриутробных переливаний крови

Особый интерес представляют исследования, посвященные изучению перинатальных исходов после многократных ВПК. По данным большинства авторов [28, 30], ВПК повышало выживаемость плодов с анемией, улучшая неонатальные исходы. R. Melekoglu и соавт. [42] считали внутриматочную трансфузию наиболее успешной процедурой внутриутробной терапии с 95% перинатальной выживаемостью. Общая выживаемость после ВПК варьировала в зависимости от опыта специалиста, выраженности анемии плода до 20 нед беременности и наличия отеков у плода [20]. Диагностированная отечная форма ГБП до первого ВПК снижала успех лечения.

I. Lindenburg и соавт. [26] сообщили о перинатальных исходах 491 плода. Всем плодам в течение антенатального периода было выполнено 1422 ВПК. Авторы установили, что перинатальная выживаемость при наличии отечной формы ГБП составила 83%, без таковой — 95%. В исследовании A. Al-Riyami и соавт. [21], включающем 13 плодов с ГБП, получивших в общей сложности 28 ВПК в сроки 19—30 нед гестации, общая выживаемость составила 61,5%. Погибли 5 детей, из них 4 — внутриутробно, 1 — в раннем неонатальном периоде из-за отечной формы ГБП и тяжелой сердечной недостаточности.

J. Snelgrove и соавт. [41] выполнили ретроспективный когортный анализ выживаемости плодов с ГБП (n=232) при многократных ВПК (n=716) за 23 года с оценкой риска неблагоприятного исхода беременности (антенатальная гибель плода, прерывание беременности, неонатальная смерть преждевременные роды). С неблагоприятными исходами беременности ассоциировался малый гестационный возраст при первом ВПК.

M. Sánchez-Durán и соавт. [7] в университетской больнице 3-го уровня Испании провели 15-летнее обсервационное обследование 194 беременных с резус-конфликтом. У 45 из 194 пациенток выполнены 92 ВПК. Неблагоприятные исходы были связаны с МСК CMA>1,5 MoM (p<0,001), отечной формой ГБП (p<0,001) и ранним гестационным возрастом при выполнении первого ВПК (p=0,029).

A. Şavkli и соавт. [30] провели 110 ВПК у 42 плодов, страдающих ГБ. Выживаемость после переливания составила 80,95%. У плодов с отечной формой ГБ по сравнению с более легкими формами заболевания выживаемость была ниже, а перинатальная смертность — выше. Авторы уверены, что ВПК является безопасной и эффективной процедурой, которую можно использовать при лечении плода с анемией. Выживаемость может быть повышена путем направления пациенток в перинатальные центры 3-го уровня, а также за счет улучшения техники проведения ВПК.

O. Potdar и соавт. [23] оценили исход беременности у 40 пациенток после ВПК при резус-конфликтной беременности, выполнив 74 ВПК (у 27 плодов — с тяжелой формой ГБП, у 13 — с отечной формой). Объем переливаемой крови составлял 4–110 мл. Во время процедуры внезапная смерть наступила у 2 плодов, после ВПК погибли 4 плода с отечной формой ГБП, также зарегистрированы 3 неонатальные смерти. Общая выживаемость после ВПК составила 77,5%. Было подтверждено, что многократные ВПК являются эффективным методом коррекции анемии у плодов, страдающих ГБ. Ранняя диагностика анемии и своевременное проведение внутриутробного переливания крови опытным специалистом важны для улучшения перинатальных исходов.

Осложнения внутриутробного переливания крови

Не вызывает сомнений, что внутриутробное переливание является оптимальным методом лечения при ГБП [3, 18, 22, 23]. Однако, как и любое инвазивное вмешательство, ВПК дает ряд осложнений, которые встречаются с частотой от 3,1 до 40% [13, 15]. Наиболее часто отмечаются хориоамнионит, преждевременный разрыв плодных оболочек, необходимость экстренного кесарева сечения и смерть плода или новорожденного [7, 30, 42].

По данным Е.В. Шелаевой и Н.Г. Павловой [13], осложнения отмечены у 27% наблюдаемых после ВПК: брадикардия плода — у 22%, образование гематом пуповины — у 9,5%, транзиторный спазм сосудов пуповины — у 3,6%, преждевременные роды в 1-ю неделю после внутриутробного вмешательства — у 0,6%, экстренное родоразрешение в связи с развитием брадикардии у плода — у 7 (4,2%). Инфекционных осложнений после внутриутробных вмешательств не было. Внутриутробно погибли 6 (9,8%) плодов: у 3 — антенатальная гибель была непосредственно связана с трансфузией и произошла в ближайшие 12 ч после ее окончания; у 3 обусловлена крайней тяжестью заболевания.

А.В. Макогон и И.В. Андрюшина [15] убеждены, что реальную опасность представляют нарушения ритма плода во время ВПК. Одной из основных причин сердечной дисфункции, по данным клиницистов, является ацидемия у плода. С целью ее коррекции авторы рекомендовали применять гидрокарбонат натрия (2 мл 4% раствора, 1 mEq) при каждой трансфузии, что позволяло удержать pH крови плода на уровне более 7,3, предотвратить рост венозного давления, брадикардию, миокардиальную недостаточность и, как следствие, снизить число осложнений и фетальных потерь. Как утверждают А.В. Макогон и И.В. Андрюшина [15], нормализация емкости гемоглобинового буфера и дополнительная коррекция pH ведут к достаточно быстрому разрешению отечной формы ГБП.

К редким осложнениям многократного ВПК относится тромбоз пупочной артерии. R. Donepudi, K. Moise [29] описали историю болезни беременной 31 года с резус-иммунизацией, которой проведена серия ВПК (7) в сроки от 19 до 35 нед гестации. После 5-й процедуры развился тромбоз пупочной артерии.

Среди редких осложнений ВПК также можно выделить внутрижелудочковое кровоизлияние в головной мозг плода [43]. Впервые о таком осложнении у 2 плодов с анемией (уровень гемоглобина 1,2 и 1,6 г/дл), страдающих отечной формой ГБП, после ВПК сообщили в 2003 г. T. Ghi и соавт. [44]. Авторы отметили важность нейросонографии у плода с выраженной анемией, подвергшегося многократным ВПК, при резус-конфликтной беременности.

В 2004 г. эта же группа ученых [45] сообщила о результатах многоплоскостной нейросонографии у 7 плодов с отечной формой ГБП, перенесших многократные ВПК. У 1 плода (из 7) после первого ВПК выявлена перивентрикулярная лейкомаляция, у другого — односторонняя вентрикуломегалия. Исследователи предположили, что гипоксия/ишемия и гипердинамическое кровообращение при анемии способствуют повреждению сосудов головного мозга плода, что провоцирует внутричерепное кровоизлияние. T. Ghi и соавт. [45] высказали мнение, что причиной внутричерепного кровоизлияния была измененная коагуляция из-за ВПК.

G. Simonazzi и соавт. [46] сообщили о 3 наблюдениях внутричерепного кровоизлияния. У 1 из 3 плодов через 2 нед после первого ВПК, выполненного на 22-й неделе гестации, при пренатальной ультрасонографии диагностирован инфаркт мозжечка. По данным магнитно-резонансной томографии, проведенной после родов, обнаружено двустороннее окрашивание мозжечка гемосидерином, вероятнее всего, вследствие произошедшего кровоизлияния. G. Simonazzi и соавт. [46] подчеркнули мнение о причастности внезапных колебаний давления в артериях мозга к возникновению внутричерепных кровоизлияний.

Состояние здоровья и динамика гематологических показателей у детей младенческого возраста, перенесших внутриутробное переливание крови

Особый интерес представляют работы, посвященные изучению состояния здоровья и динамике гематологических показателей у детей младенческого возраста, перенесших внутриутробное переливание крови в связи с ГБ плода при резус-сенсибилизации [2, 14, 47]. А.В. Иванова и соавт. [47] обследовали новорожденных, перенесших ВПК, в том числе многократные, по поводу ГБП. У детей в 1-е сутки жизни авторы наблюдали повышение содержание эритропоэтина и ферритина, что свидетельствовало об активации эритропоэза и избыточном поступлении железа после многократных гемотрансфузий и гемолизе эритроцитов.

В исследовании D. Adam и соавт. [12] подтверждено влияние неоднократного ВПК на обмен железа у новорожденных. Авторы сообщили о ребенке с ГБ, родившемся в возрасте 35 нед, перенесшем 3 ВПК, у которого обнаружена выраженная гиперферритинемия (максимум 8258 мкг/л) без признаков токсического отложения железа в печени (выполнена биопсия). Была выбрана выжидательная тактика, и уровень ферритина быстро нормализовался.

A. Viktorinova [48] доказала, что из-за токсического воздействия железа после многократных ВПК и гипербилирубинемии, вызванной ГБ, у новорожденных отмечалась железоопосредованная окислительная гибель (ферроптоз) нейронов. Автором выявлена связь между метаболическими состояниями, обусловленными гемолизом (перегрузкой железом и билирубином) и железоопосредованным перекисным окислением липидов. Перегрузка железом инициирует перекисное окисление липидов посредством образования активных форм кислорода, что приводит к окислительному повреждению клеток. Чрезмерное переполнение незрелых клеток мозга железом способствует развитию различных расстройств нервного развития. Связь между перегрузкой железом и восприимчивостью клеток головного мозга к окислительному повреждению ферроптозом, по мнению A. Viktorinova [48], обусловлена не только количеством железа, участвующим в окислительном повреждении клеток, но также степенью зрелости мозга новорожденного.

А.В. Ивановой и С.Ю. Захаровой [2] у обследованных детей после многократных ВПК в течение первого года жизни выявлена анемия: на 3-м месяце — у 83% наблюдаемых, перенесших 3 и более ВПК, и у 70% — после 1—2 ВПК; на 6-м месяце — у 44 и 30% соответственно; на 9-м — у 17 и 10%; на 12-м — у 6 и 5% соответственно. Уровень эритропоэтина и ферритина постепенно снижался на протяжении первого года жизни. У новорожденных, перенесших 1—2 ВПК, собственная группа крови восстанавливалась в 3 мес жизни, а циркуляция антител прекращалась к 9 мес жизни. При многократных ВПК сроки восстановления собственной группы крови увеличивались до 9 мес, а циркуляция антител прекращалась только к 12 мес жизни.

Заключение

Проблема ГБПиН при резус-конфликте не теряет своей актуальности, так как, несмотря на широкое внедрение иммунопрофилактики, перинатальная смертность при этой акушерской патологии в России остается высокой и составляет 15—16‰. Бесспорно, основным методом лечения при ГБП является ВПК, при тяжелых формах заболевания требуется неоднократные ВПК. Эффективность и безопасность многократных гемотрансфузий продолжают оставаться предметом широкой дискуссии, в основном в зарубежной литературе, что требует дальнейших научных изысканий для решения этих вопросов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Г. Коноплянников, А.А. Смирнова

Сбор и обработка материала — А.А. Смирнова, Е.Я. Караганова

Написание текста — А.А. Смирнова

Редактирование — А.Г. Коноплянников, Е.Я. Караганова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.