В последние годы все более широкое распространение получают исследования, посвященные выявлению ассоциаций полиморфных вариантов генов с определенным заболеванием. Такой интерес научного сообщества объясним: определение генетической детерминанты позволит не только уточнить патогенез болезни, но и разработать оптимальные подходы к лечению с учетом индивидуальности каждого пациента. Изменения последовательности нуклеотидов в ДНК (мутации) могут приводить к появлению альтернативных вариантов генов. Если мутация встречается в популяции с частотой более 1,5—3% и не приводит к явным фенотипическим проявлениям болезни, ее рассматривают как полиморфизм. Генетический полиморфизм в геноме человека в 95% случаев связан с однонуклеотидными заменами — SNP (от англ. single nucleotide polymorphism — полиморфизм одного нуклеотида) [1, 2]. Такое стремительное развитие молекулярно-биологических и биохимических наук способствует пересмотру существовавших ранее представлений в том числе и об истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН), которая остается весьма актуальной проблемой современного акушерства, являясь одной из основных причин поздних репродуктивных потерь. Так, например, на долю ИЦН приходится 15—40% поздних самопроизвольных выкидышей и 30—35% спонтанных преждевременных родов [3—6]. К рассмотрению проблемы ИЦН с позиций наследственных факторов риска располагает и то, что все больше исследователей указывают на определенную генетическую детерминированность такого гестационного осложнения: ¹/₃ беременных с ИЦН имеют родственниц первой линии с таким же осложнением гестации [7, 8].

Следует отметить, что в последние годы в зарубежной литературе наиболее активно рассматриваются две гипотезы, объясняющие патофизиологию ИЦН: «конституциональная слабость» шейки матки, имеющаяся и до беременности [9—11], и преждевременное ее ремоделирование, в основе которого лежит аномальная воспалительная реакция, медиаторами которой являются различные цитокины [12, 13]. В связи с этим основная часть пул генетических исследований в данной области направлена на изучение генов, участвующих в метаболизме соединительной ткани, а также генов, кодирующих синтез про- и противовоспалительных цитокинов. Ресурс HuGENavigator, представляющий собой базу данных по генетическим ассоциациям и эпидемиологии генома человека (https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/phgHome.action?query=cervical+insufficiency&Mysubmit=init&action=search), включает всего 5 публикаций (на 19 октября 2019 г.) по теме «Cervical insufficiency» (истмико-цервикальная недостаточность), и все они посвящены указанным генам.

Впервые предположение об участии генетических факторов в патогенезе ИЦН было выдвинуто в работе J. Warren и соавт. [7]. В качестве кандидатов были выбраны гены, кодирующие синтез и метаболизм коллагена: COL1A1 (кодирует белок альфа-1 коллагена I типа) и TGF-β1 (трансформирующий фактор роста бета-1). В результате было установлено, что генотип ТТ интрона Sp1 гена COL1A1 повышает риск развития ИЦН в 3,8 раза (p=0,04), а наличие полиморфного варианта Arg25Pro гена TGF-β1 ассоциировано с двукратным повышением риска развития этого гестационного осложнения (p=0,001). Биологические эффекты указанных мутаций хорошо изучены: нуклеотидные замены в интроне Sp1 гена COL1A1 являются причиной продукции аномальной альфа-1 аминокислотной цепи молекулы коллагена I типа, наличие которой приводит к значительной потере стабильности и прочностных характеристик коллагена. Полиморфный локус Arg25Pro гена TGF-β1 оказывает влияние на качество соединительной ткани, изменяя взаимодействие между ее клетками и внеклеточным матриксом [14, 15]. В более позднем исследовании того же коллектива авторов (J. Warren и соавт., 2009) [16] в результате изучения генотипа 278 женщин европеоидной расы было установлено, что полиморфный аллель G13 гена противовоспалительного цитокина IL-10 у пациенток с ИЦН встречался в 2 раза чаще, чем у женщин из контрольной группы (p=0,05), на основании чего было выдвинуто предположение об участии патологического воспаления в патогенезе ИЦН.

В ряде масштабных эпидемиологических исследований по выявлению в европейской популяции наследственных факторов развития преждевременных родов, выполненных с 2008 по 2010 г., было показано, что самый высокий риск преждевременных родов встречался среди матерей, родившихся очень недоношенными, причем ключевое значение имел именно материнский, а не фетальный или отцовский генотип. Наиболее значительные ассоциации в материнской ДНК были выявлены в том числе и в гене, кодирующем метаболизм коллагена IV типа — COL4A3, а наличие одного из гаплотипов (rs1882435 ACT) было сопряжено с повышением риска преждевременных родов на 48%. В фетальном генотипе значимые ассоциации с прежде-временными родами имел полиморфизм rs685884 CG гена COL4A1. Обращает внимание, что обнаружение полиморфного варианта COL4A1 у плода было ассоциировано с наличием мутации в COL4A3 у матери. Следует отметить, что коллаген IV типа является основным компонентом базальной мембраны многих фиброзных органов, в том числе шейки матки, на 85% состоящей из коллагена I, III и IV типов [17—20].

В 2016 г. I. Sundtoft и соавт. [21] было выполнено исследование, целью которого являлось изучение роли полиморфизмов ряда генов в развитии ИЦН. Кандидатными выступили гены, кодирующие про- и противовоспалительные цитокины (IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-10), маннозосвязывающий лектин (MBL2), а также COL1A1. Такой выбор генов-кандидатов объясняется высоким уровнем указанных цитокинов в околоплодных водах у пациенток, перенесших экстренный серкляж, в сравнении с беременными без ИЦН. Что касается маннозосвязывающего лектина (острофазового белка, относящегося к системе врожденного иммунитета), то в настоящее время известно, что вследствие носительства различных полиморфных вариантов гена MBL2 у определенной части человеческой популяции отмечается врожденно низкий уровень продукции этого белка и/или его низкая функциональная активность, что увеличивает предрасположенность к более тяжелому и аномальному течению воспалительных реакций различной локализации [22]. В результате проведенных исследований было установлено, что наличие полиморфизмов rs1800795 гена IL6, и rs7096206 гена MBL2 ассоциировано с более чем трехкратным повышением риска развития ИЦН — отношение шансов (ОШ)=3,1; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,3—7,4; p=0,01 и ОШ=3,3; 95% ДИ 1,2—9,0; р=0,01 соответственно. Кроме того, авторы отметили тенденцию к ассоциации полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 и ИЦН, обращая при этом внимание на необходимость дополнительных исследований и малый объем исследуемой выборки пациенток [23].

Значимость в развитии ИЦН также была показана для гена эстрогенового рецептора альфа — ESR1. В исследовании С.Р. Гурбановой [24] у пациенток с ИЦН, осложненной пролабированием плодного пузыря, полиморфный вариант этого гена ESR1: 2014 G>A регистрировался достоверно чаще — Ш=6,57; 95% ДИ 1,96—22,02). Также в работе Г.Б. Мальгиной и соавт. [25] было установлено, что наличие в генотипе вариантного аллеля — 1997А полиморфного локуса — 1997C>A гена COL1A1 как в гомо- так и гетерозиготном состоянии значительно увеличивало шансы формирования ИЦН у пациенток при беременности, наступившей в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) — ОШ=3,27; 95% ДИ 1,01—10,79. Генотип же COL1A1—1997CС, наоборот, оказывал протективный эффект в отношении ИЦН — ОШ=0,23; 95% ДИ 0,9—0,06 [25].

Интересным является и сопряженность ИЦН с последующим риском развития пролапса тазовых органов (ПТО). Так, в исследовании K. Addae-Donaedu и соавт. [26], включавшем 749 550 женщин европеоидной расы, было доказано, что наличие ИЦН в анамнезе связано с двухкратным повышением риска развития как ПТО, так и стрессового недержания мочи — ОШ=2,06; 95% ДИ 1,91—2,21 и ОШ=1,91; 95% ДИ 1,80—2,02 соответственно. В то же время известно, что немаловажную роль в развитии ПТО играет наследственность, о чем свидетельствуют семейные формы этой патологии, частота которых может достигать 28% в структуре заболеваемости [27]. На основании данных Шведского близнецового регистра (the Swedish Twin Registry) выявлено, что более 40% вариабельности, связанной с риском развития ПТО, составляет именно наследственный фактор [28]. По результатам исследования P. Norton и соавт. [29], риск развития этой патологии увеличивается в 4,15 раза при наличии семейного анамнеза в первой степени родства и в 1,24 раза — при наличии семейного анамнеза в третьей степени родства.

Ведущая роль в реализации указанных состояний отводится точковым мутациям генов COL3A1, кодирующего процессы синтеза и деградации коллагена III типа, и LOXL1 — контролирующего образование и качество поперечных сшивок, обеспечивающих прочность и стабильность коллагеновых фибрилл. Так, выраженный дефицит активности LOXL1 обнаруживается у пациенток с пролапсом гениталий в молодом возрасте [30, 31]. Данные о роли полиморфизмов этих генов в развитии ИЦН в литературе отсутствуют.

Важность участия генетических факторов в реализации ИЦН подтверждается и результатами многочисленных исследований, свидетельствующих, что у женщин с дифференцированными формами дисплазии соединительной ткани (синдромы Эллерса—Данло, Марфана, Стиклера) частота преждевременных родов, связанных с ИЦН, колеблется от 22 до 35% от общего числа родов, причем до 40% из них сопровождаются преждевременным разрывом плодных оболочек [18, 32—36].

Таким образом, гены, кодирующие метаболизм и пространственную структуру коллагена, являются одними из наиболее изученных генов-кандидатов у женщин с ИЦН. Такой интерес исследователей не случаен: в последние годы все больше авторов рассматривают патологический метаболизм соединительной ткани в качестве одного из ключевых факторов формирования ИЦН [9, 10, 24, 37—40].

Первым предположение о роли нарушения метаболизма коллагена в развитии ИЦН в 1996 г. выдвинул L. Petersen и соавт. [38]. При исследовании ткани шейки матки у небеременных с ранее выявленной ИЦН было отмечено существенное снижение концентрации коллагена, а также его специфического метаболита — гидроксипролина — в сравнении с аналогичными показателями у пациенток без ИЦН в анамнезе (p=0,003). Аналогичные результаты были получены также в более поздних работах B. Oxlund и соавт. [10] и I. Sundtoft и соавт. [21].

Заслуживает внимания и исследование D. Schlembach и соавт. [41], уникальность которого состоит том, что оценка количества коллагена в шейке матки проводилась непосредственно измерением в передней ее губе у беременных с ИЦН. Измерение проводилось с помощью высокоточного спектроскопического метода — лазерно-индуцированной флуоресценции (LIF). В контрольную группу были включены здоровые беременные в сроке 23—26 нед гестации, а также беременные с доношенной беременностью накануне родов, шейка которых была расценена как «зрелая». Значения LIF составили 0,26±0,23 у женщин с цервикальной недостаточностью, 0,51±0,26 во II триместре, и 0,52±0,39 у пациенток накануне родов в доношенном сроке. Таким образом, у пациенток с ИЦН этот показатель был достоверно ниже, чем во всех остальных группах (p=0,001), что свидетельствует о значительном снижении уровня коллагена в шейке матки у беременных данной когорты [41].

Нарушения синтеза и метаболизма коллагена являются патогенетической основой недостаточно изученного наследственного синдрома — недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ). Указанный синдром характеризуется множественными точковыми мутациями генов, кодирующих синтез и метаболизм компонентов соединительной ткани, а также ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании молекулы коллагена. В результате нарушается формирование пространственной структуры последнего, замедляется спиралеобразование его молекулы. Все это приводит к уменьшению устойчивости волокон коллагена и эластина при механических нагрузках, усилению их дезорганизации и деградации, и, как следствие, к существенному снижению прочностных характеристик соединительной ткани.

Данная группа дисплазий имеет весьма вариабельную клиническую картину, а комплекс фенотипических признаков не соответствует ни одной из дифференцированных форм с четко установленным генным дефектом, типом наследования, клинической картиной заболевания. В случае НДСТ реализация генетических детерминант в наибольшей степени определяется именно внешними, средовыми факторами, что является еще одним существенным отличием от дифференцированных форм дисплазии [42, 43]. Обращает внимание, что патогномоничными для пациенток с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани являются гестационные осложнения, ассоциированные с невынашиванием. Кроме того, исследователями отмечена корреляция частоты развития этой группы гестационных осложнений со степенью выраженности фенотипических маркеров дисплазии. Так, при легкой и средней степени выраженности НДСТ частота самопроизвольных абортов в сроке до 20 нед составляет 17,6—18,1%, тогда как при тяжелой степени достигает 42%. Частота преждевременных родов при различной степени выраженности дисплазии, по данным ряда авторов, колеблется от 4,6 до 28%. Основной причиной привычного невынашивания беременности у этой группы пациенток является ИЦН, которая развивается в 13,6—30% наблюдений, существенно превышая данный показатель в популяции [44—47].

Поскольку распространенность недифференцированных форм дисплазии среди женщин репродуктивного возраста достаточно высока (от 53 до 68,8%) [42, 43, 48], не вызывает сомнений необходимость более тщательного пренатального наблюдения беременных с генетически детерминированными заболеваниями соединительной ткани. Выделение этих пациенток в группу высокого риска позволит обеспечить своевременную диагностику и коррекцию ИЦН, предотвратить развитие тяжелых осложнений, а в случае с НДСТ — предупредить реализацию «болезненного» генотипа и прогредиентное течение заболевания у женщин из группы резерва родов.

Таким образом, несмотря на то что в настоящее время отсутствует возможность этиотропной терапии с выключением мутантного гена, дальнейший поиск и изучение генетических предикторов ИЦН как факторов, способных оказать существенное влияние на развитие методов предиктивной диагностики, индивидуальной профилактики и эффективного лечения указанного гестационного осложнения представляются исключительно актуальными задачами.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.П. Жукова;

Сбор и обработка материала — И.С. Кононенко;

Написание текста — И.С. Кононенко;

Редактирование — Н.П. Жукова, И.С. Кононенко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.