Пузырный занос (ПЗ) — самая частая форма гестационной трофобластической болезни. Распространенность его в странах Европы и Северной Америки составляет 0,5—1,84 на 1000 беременностей, в Латинской Америке, странах Ближнего и Дальнего Востока частота существенно (до 10 раз) выше [1, 2]. ПЗ характеризуется макроскопическими и гистологическими изменениями ворсин хориона с их резким отеком, пузырьковидной трансформацией, различной степенью пролиферации трофобласта. При полном пузырном заносе (ППЗ) в процесс вовлекаются все ворсины; эмбрион отсутствует. При частичном пузырном заносе (ЧПЗ) обнаруживаются как кистозно-измененные, так и нормальные ворсины; плод есть, но нередко с врожденными пороками развития и/или задержкой внутриутробного роста.

Не вызывает сомнения генетическая природа П.З. Установлено, что кистозная трансформация ворсин хориона связана с увеличением дозы импринтированных^{​*​​*​} отцовских генов в геноме плода [3]. В большинстве случаев ППЗ имеет диплоидный набор хромосом, причем все они отцовского происхождения. Полагают, что хромосомный набор сперматозоида удваивается, а ядро яйцеклетки при этом инактивируется или погибает. Реже наблюдается диспермное оплодотворение. При ЧПЗ кариотип триплоидный, при этом дополнительный третий набор хромосом имеет отцовское происхождение. Следует указать, что возможны и другие варианты изменений генетического материала при ПЗ, встречающиеся относительно редко, характер и механизм их развития подробно изложены в статье Е.А. Саженовой и соавт. [3].

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) пузырный занос имеет характерные признаки [4]. В скрининговом сроке при УЗИ обнаруживаются структурные изменения хориона (плаценты) в виде классического симптома «снежной бури»: в утолщенной плаценте — множественные кистозные мелкие включения, зачастую не имеющие четких видимых границ. При обнаружении данных признаков необходима дифференциальная диагностика между ППЗ, ЧПЗ и мезенхимальной дисплазией плаценты (МДП). Дифференциальный диагноз ППЗ и ЧПЗ прост: при полном пузырном заносе не определяются структуры плодного яйца, нет эмбриона, вся полость матки выполнена измененным хорионом. В наблюдениях ЧПЗ и МДП ультразвуковая картина сходна, определяется утолщенная плацента с гипоэхогенными включениями. Однако кистозные полости при МДП имеют существенные отличия: размеры кист позволяют дифференцировать их в виде отдельных округлых анэхогенных структур с ровными четкими контурами, гладкой внутренней поверхностью. Архитектоника сосудистой сети при этом не нарушена, топография плацентарных сосудов соответствует строению нормальной сосудистой сети плаценты. Извитые, расширенные сосуды стволовых ворсин могут четко определяться при цветовом допплеровском картировании (ЦДК) [5].

Течение беременности при ПЗ нередко осложняется кровотечениями. Для П.З. характерно значительное повышение уровня хорионического гонадотропина человека (чХГ) в сыворотке, что ассоциируется с ранним началом преэклампсии, текалютеиновыми кистами, гипертиреозом [6].

Особое значение имеет своевременная диагностика ППЗ в связи с высоким риском развития персистирующей трофобластической болезни (ПТБ) [7].

Морфологическая верификация ПЗ требует дифференциальной диагностики между ППЗ и ЧПЗ, неразвивающейся беременностью и рядом других, не связанных с ПЗ состояний. Диагностика может представлять значительные трудности в первую очередь при исследовании материала I триместра беременности («очень ранний пузырный занос», very early complete mole — VECM), когда характерные изменения еще недостаточно выражены. Алгоритм дифференциальной диагностики данных заболеваний представлен в современных руководствах [1, 3].

Одним из методов, позволяющих идентифицировать ППЗ, является иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с антителами к ингибитору циклинзависимой киназы р57. Ген CDKN1(11р15.5), кодирующий ингибитор циклинзависимой киназы р57, импринтирован на отцовской хромосоме и экспрессируется с материнской хромосомы. В ткани нормальной плаценты, при ЧПЗ и не связанных с пузырным заносом поражениях ворсин, т. е. в тканях, содержащих как материнские, так и отцовские гены, экспрессия р57 наблюдается в ворсинах (трофобласте и строме) и во вневорсинчатом трофобласте, тогда как при ППЗ, в котором все хромосомы имеют отцовское происхождение, экспрессия р57 в клетках ворсинчатого трофобласта и строме ворсин отсутствует. Следует отметить, что во вневорсинчатом трофобласте экспрессия р57 имеется, что может служить внутренним положительным контролем [6].

Особые сложности в диагностике вызывают наблюдения ПЗ, развившегося при многоплодной беременности. Сочетание ППЗ и нормальной плаценты с плодом наблюдается с частотой 1 на 20 000—100 000 беременностей [8]. По данным L. Lin и соавт. [9], многоплодная беременность с ППЗ в сочетании с жизнеспособным плодом встретилась в 0,5% от всех случаев ПЗ.

При УЗИ определяются жизнеспособный плод и плацента нормального строения, к которой прилежит везикулярная ткань; в большинстве случаев плацентарная ткань с признаками ППЗ располагается в нижнем маточном сегменте, возможно ее предлежание. Такая ультразвуковая картина часто расценивается как ЧПЗ, а также требует дифференциальной диагностики с МДП [10]. В редких случаях нормальная плацента и ткань ППЗ располагаются отдельно. Основой для принятия правильного решения может стать тщательно проведенное и хорошо документированное первое УЗИ при данной беременности, подтверждающее формирование многоплодной беременности в I триместре — наличие в полости матки двух плодных яиц.

Единой точки зрения на тактику ведения многоплодной беременности с ППЗ в настоящее время не существует. Осложнения при многоплодной беременности с ППЗ развиваются чаще, чем при изолированном ППЗ [11]. В связи с наличием жизнеспособного плода остро встает вопрос о возможности и целесообразности пролонгирования беременности, связанной с высоким риском развития угрожающих жизни осложнений. В случае пролонгирования живорождение наступает примерно в 1/3 беременностей, средний срок родоразрешения составляет 30 нед; отмечена высокая интранатальная и ранняя неонатальная летальность [11, 12].

В литературе, посвященной анализу наблюдений многоплодной беременности с ППЗ, особое внимание придается оценке риска развития ПТБ у таких пациенток. Частота ПТБ при многоплодной беременности с ППЗ, согласно данным литературы [11, 13, 14], составляет от 37 до 50%, что существенно выше, чем при одноплодной беременности с ППЗ. Вместе с тем, по данным N. Sebire и соавт. [8], число наблюдений ПТБ при многоплодной и одноплодной беременности с ППЗ существенно не различается и составляет 16% у женщин, которым прервали беременность в I триместре, и 21% у женщин, пролонгировавших беременность. На основании анализа 206 наблюдений многоплодной беременности с ППЗ авторы делают заключение, что неблагоприятные перинатальные исходы, в том числе развитие ПТБ, наблюдаются при высоком уровне чХГ (более 400 тыс. МЕ/л), раннем начале преэклампсии, гипертиреозе и других осложнениях беременности, больших размерах текалютеиновых кист.

Приводим два наблюдения ППЗ при беременности двойней.

Пациентка Н., 27 лет, беременность первая, наступила спонтанно. Соматически не отягощена. Кровяные выделения из половых путей впервые появились в сроке беременности 8—9 нед. Была диагностирована ретрохориальная гематома, в связи с чем получала лечение в условиях стационара. При повторной госпитализации по месту жительства в сроке 13—14 нед в связи с угрозой прерывания беременности при УЗИ высказано подозрение на ЧПЗ; сывороточный уровень чХГ превышал 1 000 000 МЕ/л.

В сроке беременности 14—15 нед консультирована онкологом, поставлен диагноз ЧПЗ. Рекомендованы пролонгирование беременности, УЗИ в динамике, контроль уровня чХГ и α-фетопротеина (АФП) 1 раз в месяц, консультация генетика. Консультирована в медико-генетическом отделении Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (МОНИИАГ), признаков хромосомной аномалии у плода не выявлено, подтвержден диагноз ЧПЗ.

Беременная вновь госпитализирована по месту жительства с угрозой прерывания при сроке 14—15 нед, кровянистыми выделениями, анемией (гемоглобин 90 г/л). К сожалению, мы не располагаем данными о динамике концентрации чХГ в крови пациентки в течение беременности.

Пациентка обратилась в МОНИИАГ в сроке беременности 16—17 нед с жалобами на кровяные выделения из половых путей, слабость, экстренно госпитализирована. В анализе крови гемоглобин — 77 г/л, тромбоциты — 290·10⁹/л, лейкоциты 14,8·10⁹/л. В биохимическом анализе крови повышение активности ферментов печени — АЛТ до 45,3 ЕД/л (норма лаборатории — до 34,0), АСТ до 40,3 ЕД/л (норма лаборатории — до 31,0), щелочная фосфатаза до 129,6 ЕД/л (норма лаборатории — до 120,0), гипопротеинемия: общий белок 60,6 г/л, альбумин 33,1 г/л. В анализе мочи — протеинурия до 0,3 г/л.

При осмотре состояние удовлетворительное. АД 110/75 мм рт.ст., пульс 86 уд/мин. Матка увеличена до 24 нед беременности. При влагалищном исследовании шейка бочкообразной формы, слизистая оболочка чистая, розовой окраски шириной до 6 см, длиной до 3 см, наружный зев зияет, диаметром до 3 см, в цервикальном канале визуализируется плацентарная ткань. Выделения кровянистые умеренные.

При УЗИ в полости матки определяется один живой плод, по показателям фетометрии, соответствующий 16—17 нед беременности. Плацента расположена по задней стенке матки и в дне, верхняя 1/3 плаценты обычной структуры, толщиной 17 мм, на остальной 2/3 площади плацента утолщена до 70 мм, определяется в виде опухолевидной ткани размером 180×90×100 мм, V=840 см³, однородной ячеистой структуры, с множеством анэхогенных включений в виде сот разного диаметра (рис. 1, а).

Кровоток в гидропически измененной части плаценты не усилен, без локусов повышенной васкуляризации. Измененная ткань плаценты определяется в проекции шейки матки, нижним полюсом достигает наружного зева (который открыт) (см. рис. 1, б).

Клинический диагноз: беременность 16—17 нед. Частичный пузырный занос. Начавшийся самопроизвольный выкидыш. Предлежание плаценты. Анемия средней степени.

Сразу начата инфузия свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы. Учитывая начавшийся поздний выкидыш, в условиях операционной было проведено ручное удаление содержимого матки (плода и плаценты), вакуум-аспирация содержимого полости матки. Проводилась утеротоническая, инфузионная, антибактериальная терапия. Кровопотеря составила 500 мл. Послеоперационный период протекал без осложнений. Уровень чХГ на 3-и сутки после выкидыша составил 45 401 МЕ/л, что соответствует 16 нед беременности, на 4-е сутки — 26 992 МЕ/л (соответствует 5 нед беременности). Пациентка выписана на 5-е сутки в удовлетворительном состоянии, рекомендован контроль чХГ 1 раз в неделю.

На морфологическое исследование направлены плод и послед. Плод мужского пола массой 127 г, с теменно-копчиковым размером 12 см, правильного телосложения, пороков развития не выявлено. Послед в виде фрагментов общей массой 517 г (при норме 80—100 г). Один из фрагментов массой 85 г размером 11×5×1 см представлен тканью плаценты со сформированной хориальной пластинкой, с центрально прикрепленной пуповиной диаметром 0,3 см, содержащей 3 сосуда. Остальная часть плаценты представлена гроздевидными скоплениями пузырьков диаметром 0,2—0,6 см, диаметр отдельных пузырьков превышал 3 см (рис. 2, а).

При микроскопическом исследовании часть последа с кистозной трансформацией представлена крупными бессосудистыми отечными ворсинами, в большинстве из которых определяются полости (цистерны), и небольшим числом ворсин среднего диаметра с отечной стромой без образования полостей (см. рис. 2, б). Выражена пролиферация трофобласта. Во фрагменте плацентарного диска с сохранными хориальной и базальной пластинками определяется ворсинчатое дерево, соответствующее гестационному сроку (см. рис. 2, в).

При ИГХИ с антителами к р57 в плацентарном диске, соответствующем плоду, позитивная ядерная реакция (окрашивание ядер хромогеном) выявлена в цитотрофобласте, клетках стромы ворсин и во вневорсинчатом трофобласте, что соответствует распределению данного маркера в нормальной плацентарной ткани (рис. 3, а,).

В ткани пузырного заноса реакция с р57 в трофобласте и строме ворсин отрицательная, что является патогномоничным признаком ППЗ (см. рис. 3, в); во вневорсинчатом трофобласте определялось вариабельное количество позитивных клеток, что может служить внутренним позитивным контролем. Реакция с Ki-67 положительная в большинстве клеток цитотрофобласта ворсин и во вневорсинчатом трофобласте (см. рис. 3, г), что указывает на высокую пролиферативную активность трофобласта.

Таким образом, отсутствие экспрессии р57 в ткани ПЗ при нормальном распределении данного маркера в нормально сформированной плаценте в совокупности с результатами макро- и микроскопического исследования позволило диагностировать у пациентки дихориальную двойню с развитием ППЗ в одной из плацент.

Через 2 мес у пациентки был диагностирован рецидив трофобластической болезни.

Пациентка С., 29 лет, беременность первая, наступила спонтанно. Соматически не отягощена. В 5 нед при УЗИ, проведенном по месту жительства, визуализировалось второе жидкостное образование с гиперэхогенным венчиком диаметром до 2,5 мм (двойня?). В сроке беременности 8—9 нед находилась на стационарном лечении по поводу угрозы прерывания беременности, уровень чХГ составил 177 000 МЕ/л. При УЗ-скрининге в сроке 14 нед диагностирован ЧПЗ. Консультирована в Центре трофобластической болезни РОНЦ им. Н.Н. Блохина, рекомендованы пролонгирование беременности, консультация генетика для исключения хромосомной аномалии плода, контроль за уровнем чХГ 1 раз в неделю. Пациентку периодически беспокоили кровяные выделения из половых путей, к врачам не обращалась. Поступила в МОНИИАГ 18.11.17 в 15 нед беременности с жалобами на обильные кровяные выделения из половых путей.

Состояние при осмотре удовлетворительное. АД 100/60 мм рт.ст. Пульс 76 уд/мин. Высота стояния дна матки — 19 см. Матка возбудима при пальпации. Проводилась гемостатическая, магнезиальная терапия. В анализе крови отмечалась анемия легкой степени (гемоглобин 101 г/л), в биохимическом анализе крови — гипопротеинемия.

При УЗИ определялся живой плод без видимых пороков и маркеров хромосомных аномалий. Неизмененный хорион определялся в области дна. Ниже в структуре хориона — гетерогенное образование с ровными границами, с множественными анэхогенными включениями, характерное для ПЗ, размером 90—43—60 мм, объемом 120 см² (см. рис. 1, в, г). Эхо-картина не исключала ППЗ одного плодного яйца при дихориальной двойне. При динамическом наблюдении отмечено увеличение объема измененной части плаценты до 840 см³, появление текалютеиновых кист.

За время нахождения в клинике наблюдалось прогрессирующее нарастание уровня чХГ: в сроке 15—16 нед — 375 263 МЕ/л (1026%), в 16 нед — 458 558 МЕ/л (1254%), в 17 нед — 500 000 МЕ/л (1843,66%). Гормоны фетоплацентарного комплекса в сроке 16 нед: прогестерон — 293 нмоль/л (162,8%), эстриол — 1,62 нг/мл (180%), АФП — 36,8 МЕ/л (104,5%), кортизол — 941 нмоль/л (219,3%). В 17 нед беременности прогестерон — 372 нмоль/л (183%), эстриол — 2,55 нг/мл (170%), АФП — 35,8 МЕ/л (81%), кортизол — 411 нмоль/л (93,6%).

При исследовании функции щитовидной железы: ТТГ — менее 0,010 МЕ/мл, Т₄ — 24,1 пмоль/л, антитела к тиреоидной пероксидазе — 376 МЕ/мл. Диагностирован дебют иммунного тиреотоксикоза, назначен тирозол по 10 мг/сут.

В течение недели отмечался прогрессирующий рост высоты стояния дна матки на 5 см, артериальное давление повышалось до 150/100 мм рт.ст.

С учетом отрицательной динамики по данным УЗИ, быстрого роста уровня чХГ, присоединения тиреотоксикоза и артериальной гипертензии было принято решение о прерывании беременности путем малого кесарева сечения с использованием вакуум-аспиратора.

Произведено чревосечение по Пфанненштилю, малое кесарево сечение. Яичники увеличены за счет множественных кист, размер левого — 7×5 см, правого — 9×6 см. Кровопотеря составила 100 мл. В послеоперационном периоде продолжалась инфузионная, антибактериальная, утеротоническая терапия. Послеоперационный период протекал без осложнений. Уровень чХГ на 2-е сутки после операции составил 73 995 МЕ/л (соответствует 6 нед беременности), на 5-е сутки — 18 578 МЕ/л (соответствует 4 нед беременности). Через 1,5 мес после родоразрешения уровень чХГ — 57,8 МЕ/л (норма до 5). Гормоны щитовидной железы: ТТГ — 0,78, свободный Т₄ — 14,4 пмоль/л.

При морфологическом исследовании плод мужского пола массой 140 г, теменно-копчиковый размер — 13,5 см, без видимых пороков развития, соединенный пуповиной длиной 22 см с плацентой диаметром 10 см, массой 108 г (что соответствует 59,9 перцентилю, с медианой массы 85 г); в отдельной емкости доставлен материал массой 130 г, представленный многочисленными пузырьковидными ворсинами диаметром 0,2—1,5 см, сгустками крови (см. рис. 2, б).

При микроскопическом исследовании часть последа с кистозной трансформацией была представлена крупными отечными ворсинами, в большинстве из которых определялись полости, и ворсинами среднего диаметра с отечной стромой без образования полостей. Сосуды в ворсинах отсутствовали, пролиферация цитотрофобласта была неравномерной, местами значительно выраженной.

В плацентарном диске развивавшегося плода определялось ворсинчатое дерево с признаками преждевременного созревания — наличием наряду с недифференцированными промежуточными ворсинами относительно большого числа дифференцированных промежуточных и мелких терминальных ворсин (см. рис. 2, г).

Результаты ИГХИ были идентичными результатам представленного ранее наблюдения (см. рис. 3).

Таким образом, в обоих наблюдениях результаты макро-, микроскопического исследований и ИГХИ соответствуют дихориальной двойне с развитием ППЗ в одной из плацент, что подтверждено отсутствием экспрессии р57 в ткани пузырного заноса при нормальном распределении данного маркера в нормально сформированной плаценте и согласуется с изложенными клинико-лабораторными особенностями наблюдений.

Описанные нами наблюдения демонстрируют основные особенности течения и исхода многоплодной беременности с ППЗ. Антенатальная диагностика данного состояния сложна, сочетание ультразвуковых признаков ПЗ с нормальной плацентарной тканью и жизнеспособным плодом нередко расценивается как ЧПЗ. В настоящее время не существует единой точки зрения на тактику ведения такой беременности. Согласно данным литературы, ППЗ при беременности двойней чаще сопровождается осложнениями, чем ППЗ при одноплодной беременности, а риск ПТБ достигает 50%. При пролонгировании беременности следует учитывать высокий риск развития акушерских осложнений, таких как преэклампсия, в том числе ее тяжелые формы, фетоплацентарная недостаточность, тиреотоксикоз, и развития гестационной трофобластической неоплазии. В течение всей беременности существует серьезная угроза массивного акушерского кровотечения, отслойки плаценты.

Пролонгирование беременности осуществляется при совместном ведении беременной акушерами-гинекологами и онкологами. При развитии осложнений вопрос решается в пользу прерывания беременности, подтверждением чего являются представленные нами наблюдения: у пациентки Н. начался самопроизвольный выкидыш, а у пациентки С. присоединился тиреотоксикоз, что значительно ухудшало прогноз при дальнейшем пролонгировании. Многоплодная беременность с ППЗ часто заканчивается выкидышами или преждевременными родами на ранних сроках, рождение доношенного ребенка наблюдается крайне редко.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ivoloshchuk@yandex.ru; https://orcid.org/ 0000-0002-7059-5105