Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Аминодова И.П.

ООО «Клиника современной медицины», Иваново, Россия

Посисеева Л.В.

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО "Российский университет дружбы народов", Москва

Рецидивирующая дисплазия шейки матки: факторы риска, коррекция лечебной тактики, реабилитация

Авторы:

Аминодова И.П., Посисеева Л.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(6): 67‑72

Просмотров: 7422

Загрузок: 88

Как цитировать:

Аминодова И.П., Посисеева Л.В. Рецидивирующая дисплазия шейки матки: факторы риска, коррекция лечебной тактики, реабилитация. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(6):67‑72.
Aminodova IP, Posiseeva LV. Recurrent cervical dysplasia: Risk factors, treatment policy correction, rehabilitation. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(6):67‑72. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201717667-72

?>

Рак шейки матки (РШМ) на протяжении последних лет занимает лидирующие позиции среди проблем онкологии и гинекологии, сохраняются высокие показатели заболеваемости и смертности, несмотря на повышенный интерес к проблеме и многочисленные исследования в данной области [1—3]. Отсутствие в нашей стране первичной массовой профилактики РШМ путем вакцинации, рост инфицированности высокоонкогенными штаммами вируса папилломы человека (ВПЧ) среди населения земного шара [4—7], высокая частота фоновых заболеваний шейки матки, способствующих процессу карциногенеза [8—10], обусловливают особую значимость разработки методов вторичной профилактики. Основными направлениями в данной области являются изучение факторов риска опухолевой трансформации с целью их своевременной коррекции, совершенствование методов скрининга и разработка новых алгоритмов ведения, направленных на повышение эффективности терапии и профилактику рецидивов дисплазии шейки матки [11—14]. Особое место занимает решение вопроса реабилитации нарушений репродуктивного здоровья пациенток, пролеченных по поводу дисплазии, учитывая основной прирост заболеваемости РШМ среди пациенток активного репродуктивного возраста [15—17].

Пусковым механизмом карциногенеза является длительное персистирование папилломавирусов в клетках эндо- и экзоцервикса с развитием иммунной несостоятельности и структурных изменений на клеточном и тканевом уровнях, приводящих к возникновению преинвазивной патологии [5, 18, 19]. Однако сам факт инфицирования не является единственной причиной, необходимой для возникновения опухоли [20—22]. У большинства инфицированных женщин, особенно в молодом возрасте, при правильной тактике ведения можно добиться элиминации возбудителя до начала развития диспластического процесса [14, 23, 24]. Своевременная диагностика и адекватное лечение фоновой патологии шейки матки, определение и коррекция факторов риска позволяют предотвратить развитие дисплазии шейки матки и последующий карциногенез. Комплексная лечебная тактика с применением современных высокоэффективных органосберегающих методик терапии обеспечивает возможность излечения почти у 98% пациенток с преинвазивными процессами и карциномой in situ [8, 15, 25]. Однако сформировавшиеся тенденции в лечении больных с CIN в основном направлены на удаление патологического очага, что приводит к избыточной, в ряде случаев необоснованной хирургической агрессии c развитием осложнений, в том числе в виде анатомической несостоятельности шейки матки, невынашивания беременности и осложненного течения родов [24, 26]. Общепринятые методики терапии часто не предусматривают стимуляции системного противовирусного эффекта и проведения этапа реабилитации после эксцизионного вмешательства, что может обусловливать рецидив заболевания [14, 27, 28].

Согласно данным литературы [16, 20, 29], к предрасполагающим факторам рецидива CIN II—III после хирургического органосохраняющего лечения относятся: повторное заражение ВПЧ в раннем послеоперационном периоде или наличие положительного теста с полимеразной цепной реакцией (ПЦР-теста) после выполнения эксцизии (вирус-позитивный край резекции), нарушение процессов метилирования в прилежащих тканях, особенно в сочетании с активным или пассивным курением, а также наличие в крае резекции конуса диспластических клеток вне зависимости от степени их изменений.

Из полученных данных следует, что удаление патологического очага необходимо, но недостаточно для купирования карциногенеза и предотвращения рецидива.

Цель исследования — усовершенствование алгоритма ведения пациенток с рецидивирующей тяжелой дисплазией цервикального эпителия.

Материал и методы

На первом этапе с целью выявления факторов риска рецидива и прогрессирования CIN проведена ретроспективная оценка тактики ведения 122 пациенток с тяжелыми формами дисплазии шейки матки — цервикальной интраэпителиальной неоплазией II—III степени (CIN II—III) за период с 2007 по 2015 г. Из них 60 пациенток (1-я контрольная группа), у которых после лечения не было рецидивов заболевания, и 62 больные (1-я основная группа), у которых диагностирован рецидив дисплазии. На втором этапе на основании данных анализа факторов риска у пациенток с рецидивирующей дисплазией разработан этапный алгоритм тактики ведения CIN II—III, включающий расширение диагностического спектра обследования, коррекцию образа жизни, предэксцизионную подготовку с последующим проведением радиоволновой эксцизии, постэксцизионную стимуляцию репарации, стимуляцию противовирусного иммунитета, проведение реабилитации. Расширенный спектр обследования включал: цитологическое исследование, расширенную кольпоскопию, проведение теста ФЕМОФЛОР для оценки микробиома влагалища, определение рН влагалища, исследование для определения ВПЧ высокоонкогенных типов (14) с установлением количественной нагрузки, УЗИ органов малого таза и молочных желез (у женщин старше 40 лет — маммография), исследование гормонального статуса, биопсию эндометрия. Предэксцизионная подготовка проведена с применением комплексного отечественного препарата, содержащего интерферон альфа-2b, флуконазол, метронидазол и борную кислоту в виде суппозиториев вагинально на ночь в течение 10 дней, эксцизия типа LEEP/LLETZ (loop electrosurgical excision procedure — петлевая электроконизация шейки матки/large loop excision of transformation zone — широкая петлевая эксцизия зоны трансформации) проводилась на аппаратах ФОТЕК 140 или Сургитрон, постэксцизионная стимуляция репарации осуществлялась вагинальным гелем, содержащим дигидрокверцетин (0,4%), лецитин (3%), глицин (5%), антисептик растительного происхождения (0,01%), в течение 10 дней. Стимуляция противовирусного ответа после эксцизии патологического очага проводилась отечественным препаратом растительного происхождения, являющимся биологически активным полисахаридом, полученным из растения Solanum tuberosum (паслен клубненосный) и относящимся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения (панавир). Данный препарат оказывает непосредственное воздействие на вирус, а также дает дополнительный иммунокорригирующий эффект. Препарат назначался по схеме, состоящей из 5 внутривенных инъекций, проводимых с интервалами 48—72 ч. Реабилитация включала коррекцию гормональных нарушений и назначение дополнительной терапии биологически активной добавкой на 6 мес. У пациенток, планировавших беременность, после завершения курса реабилитации на 6 мес назначали препарат дидрогестерон по 20 мг/сут с 16-го по 25-й день менструального цикла; у женщин, не планировавших реализацию детородной функции, применялись комбинированные оральные контрацептивы или вагинальная система, содержащая этоногестрела 11,7 мг, этинилэстрадиола 2,7 мг; в пролонгированном режиме 42+7. Дополнительная терапия осуществлялась биологически активной добавкой — источником флавоноидов, содержащей 45 мг эпигаллокатехин-3-галлата и 90 мг индол-3-карбинола в дозе по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 6 мес. При наличии пролапса влагалища пациенткам был проведен 6-месячный курс тренировок для укрепления мышц тазового дна (ТМТД) с вагинальными конусами (5 пациенток) или миниинвазивная перинеопластика (3) в сочетании с курсом ТМТД.

На третьем этапе была сформирована 2-я основная группа пациенток (32 женщины, в том числе 13 планировавших беременность после завершения терапии), пролеченных, согласно разработанному алгоритму ведения. Эффективность лечения сопоставлена с общепринятой схемой ведения, включавшей эксцизионное воздействие со стимуляцией противовирусного иммунитета препаратом растительного происхождения, являющимся биологически активным полисахаридом, полученным из растения Solanum tuberosum (2-я контрольная группа — 30 пациенток, в том числе 12 планировавших деторождение после лечения).

Результаты и обсуждение

Анализ факторов риска рецидивирования диспластических процессов в шейке матки у больных показал, что не использовали контрацепцию 17 (27,4%) пациенток 1-й основной и 16 (26,7%) — 1-й контрольной групп. Частота применения различных методов контрацепции в основной и контрольной группах не различалась.

Деструктивные методы лечения в анамнезе до верификации диагноза CIN отмечены одинаково часто у женщин с рецидивом СIN и в контрольной группе: у 56 (90,3%) и 53 (88,3%) пациенток соответственно, в том числе неоднократные — у 35 (56,5%) и 25 (41,7%) пациенток основной и контрольной групп (p>0,05). В структуре методов деструкции у больных обеих групп преобладала диатермокоагуляция (48,3 и 45%); реже — криолечение (29 и 25%) и радиоволновая терапия (РВТ) (23,2 и 20%).

Анатомические изменения на шейке матки отмечены у 27 (43,5%) женщин с рецидивом CIN. У 14 (22,6%) пациенток отмечены рубцовая деформация и гипертрофия шейки матки, у 7 (11,3%) — истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), у 6 (9,7%) выраженная гипертрофия органа была обусловлена множественными ретенционными кистами. Смещение зоны трансформации в цервикальный канал, затрудняющее проведение кольпоскопического и цитологического исследований, отмечено у большинства пациенток, перенесших деструктивные воздействия на шейку матки (42 женщины, или 68%). В контрольной группе анатомические изменения шейки матки диагностировались несколько реже — у 30 (50%) женщин (р>0,05).

Диагноз CIN II—III вв. 1-й основной группе первоначально установлен на основании точечной прицельной биопсии у 46 (74,5%) пациенток, эксцизионное диагностическое вмешательство произведено — у 16 (25,8%). Выскабливание цервикального канала на этапе обследования выполнено у 23 (37,1%) женщин. При последующем выполнении лечебной эксцизии дополнительные очаги тяжелой дисплазии в удаленном конусе выявлены у 14 (22,6%) обследованных, недиагностированная CIN в цервикальном канале — у 3 (4,8%), что подтверждает данные [10] о гиподиагностике тяжелых поражений цервикального эпителия при проведении точечных биопсий.

Сочетанная патология влагалища и вульвы отмечена у 52 (83,8%) пациенток основной группы. В контрольной группе аналогичный показатель был достоверно ниже и составил 32 (53,3%) наблюдения (р≤0,05). В структуре вульвовагинальной патологии при рецидивировании дисплазии преобладал бактериальный вагиноз у 37 (59,6%) пациенток, хронический вагинит диагностирован у 15 (24,2%), аногенитальные кондиломы — у 18 (29%). Пролапс стенок влагалища, сопровождающийся повышением рН более 4,5, (53,3%; р≤0,001), отмечен у 16 (25,8%) женщин основной группы, что достоверно чаще, чем в контрольной — 6 (10%) (р≤0,05).

Курящие пациентки составили большинство основной группы — 43 (69,4%), в контрольной группе их было значительно меньше — 21 (35%) (р≤0,001).

Избыточная масса тела и пролапс стенок влагалища в основной группе отмечались достоверно чаще, чем в контрольной, составив соответственно 37,1% против 20% (р≤0,05) и 25,8% против 10% (р≤0,05). Более 3 половых партнеров имели 37 (59,7%) пациенток основной и 12 (20%) наблюдаемых контрольной группы (р≤0,001).

Локализация дисплазии на экзоцервиксе отмечалась у большинства пациенток в контрольной группе — 50 (83,3%), в то время как в группе с рецидивом CIN достоверно чаще наблюдаются эндоцервикальная локализация и сочетание эндо- и экзоцервикального расположения CIN — 24 (38,8%) против 10 (16,6%) в контрольной группе (р≤0,01).

Сочетанная гинекологическая патология отмечена у 41 (66,1%) женщины основной группы и у 35 (58,3%) — в контрольной (р>0,05). В структуре патологии преобладали хронические воспалительные процессы в органах малого таза (51,6%) и гиперпластические процессы в репродуктивных органах: миома матки (25,8%), гиперпластические процессы в эндометрии (17,1%), эндометриоз (19,5%). Нарушения менструальной функции отмечены у 31,7% женщин 1-й основной группы. Следует отметить, что у 3 (4,8%) обследованных пациенток с рецидивом CIN III диагностирована сочетанная атипическая гиперплазия эндометрия. Сочетанная патология молочных желез диагностирована у 29 (46,7%) пациенток 1-й основной группы. В структуре патологии очаговые образования (кисты, фибромы) составили 17,7 и 24,1% соответственно, диффузные (фиброзная и фиброзно-кистозная мастопатии) — 28,4%. Различий в структуре патологии органов репродуктивной системы в основной и контрольной группах не выявлено.

Клинические и лабораторные признаки гиперандрогении выявлены у 13 (20,9%) пациенток основной и у 9 (15%) контрольной группы.

Среди женщин основной группы при первичном лечении только хирургическая деструкция патологического очага (ножевая, радиоволновая хирургия, диатермокоагуляция) была использована у 30 (48,4%), сочетание деструкции со стимуляцией противовирусного иммунитета — у 32 (51,6%), дополнительные методики лечения на этапе реабилитации — у 16 (25,8%) пациенток, фотодинамическая терапия — у 1 (1,6%), гормональное лечение по поводу сопутствующей патологии назначалось 12 (19,3%) женщинам. В контрольной группе стимуляция противовирусного иммунитета после эксцизии проводилась чаще: у 42 (70%) женщин (р<0,05), в том числе фотодинамическая терапия — у 26 (43,3%) (р<0,001), таргетные​*​ препараты назначались 28 (46,7%) (р<0,05), коррекция по поводу выявленных сочетанных гормональных нарушений (полипы, нарушения менструальной функции, гиперандрогения) — у 16 (26,7%; р>0,05) женщин.

Сочетанная патология влагалища и вульвы чаще диагностировалась в основной по сравнению с контрольной группой — 52 (83,8%) и 32 (53,3%) соответственно (р≤0,01).

Положительный ПЦР-тест через 8 нед после проведения эксцизии отмечен у 20 (32,3%) пациенток основной и лишь у 5 (8,3%) контрольной группы (р≤0,001). Обследование и лечение полового партнера у 49 (70,9%) пациенток основной группы не проводилось.

Таким образом, факторами риска рецидивирования CIN II—III являются: наличие большого числа половых партнеров и отсутствие их лечения, курение, нарушение влагалищного микробиоценоза, неоднократные деструктивные воздействия по поводу фоновых заболеваний шейки матки, приводящие к деформации органа, эндоцервикальная локализация диспластического процесса, наличие сопутствующей патологии органов репродуктивной системы, повторные хирургические вмешательства, обусловленные неадекватным диагностическим объемом первичной биопсии, ограничение лечения деструкцией патологического очага, наличие ВПЧ-позитивного края резекции после эксцизии.

Полученные результаты подтверждают данные литературы о влиянии курения, большого числа половых партнеров и ощелачивания влагалищной среды на процессы карциногенеза [1, 7, 25, 28], а также о сходных процессах патогенеза гиперпластических и диспластических процессов в органах репродуктивной системы [2].

Время наступления рецидива колебалось от 6 мес до 6 лет. У 27 (43,6%) пациенток основной группы рецидив диагностирован в течение 1-го года наблюдения, у 20 (32,3%) — в течение первых 3 лет, у 15 (24,2%) — спустя более 3 лет после лечения.

Оценка комплексной схемы лечения, проведенной у пациенток с рецидивирующей тяжелой дисплазией, показала, что при предоперационном применении комплексного отечественного препарата, содержащего интерферон альфа-2b, флуконазол, метронидазол и борную кислоту, в виде суппозиториев время подготовки к эксцизии составило у 87,5% пациенток менее 20 дней, в том числе у 40,3% менее 10 дней, у 46,8% — от 10 до 20 дней. Только у 8 (12,9%) женщин потребовалось более 20 дней для санации влагалища. Таким образом, в основном предэксцизионная подготовка была завершена в течение одного менструального цикла, что позволило осуществить LEEP или LLETZ в первую неделю после менструации; это является профилактикой кровотечений и постэксцизионного эндометриоза шейки матки.

Коррекция влагалищного микробиома на предоперационном этапе в сочетании с использованием радиоволновой методики эксцизии оказала благоприятное воздействие на последующую репарацию тканей шейки матки. Сроки эпителизации менее 4 нед отмечены у 21 (33,8%) пациентки, у 29 (46,8%) женщин заживление завершилось в сроки от 4 до 6 нед, полная эпителизация зоны эксцизии в сроке 6—8 нед отмечена у 12 (19,4%) женщин.

рН влагалища через 6 мес после лечения сохранялся ниже 4,5 у 31 (96,7%) обследованной 2-й основной группы. По данным теста ФЕМОФЛОР, умеренный и выраженный дисбиоз влагалища во 2-й основной группе диагностировался несколько реже, чем во 2-й контрольной группе (9,3% против 23,3% и 6,2% против 13,3% соответственно). Снижение количества лактофлоры и вагинальный кандидоз во 2-й контрольной группе диагностировались после завершения терапии несколько чаще по сравнению с этими показателями во 2-й основной группе (10,8% против 5,8% и 18,1% против 9,8% соответственно; р>0,05).

После завершения курса терапии и реабилитации отмечено уменьшение числа курящих пациенток и имеющих избыточную массу тела по сравнению с исходными данными во 2-й основной группе: с 22 (69,4%) до 12 (38,7%) и с 11 (34,3%) до 8 (25%) соответственно. На наш взгляд, осознанное участие пациентки в лечебном процессе является важным компонентом терапии, помогает усилить мотивацию к лечению и повысить его эффективность.

У пациенток 2-й основной группы после лечения кольпоскопические картины, соответствующие норме, отмечены чаще, чем во 2-й контрольной (93,7% против 70%; р≤0,05), аномальные типа HSIL — только в контрольной группе — 1 (3,3%) наблюдение, признаки воспаления несколько чаще встречались в контрольной группе — 20 (6,2%) (р>0,05). Нормальная цитограмма чаще регистрировалась в основной группе по сравнению с контрольной (81,3 и 53,3%; р≤0,05), койлоциты и клетки типа ASCUS несколько чаще отмечались в контрольной группе (16,7 против 6,3% и 13,3% против 3,1% соответственно).

Положительный тест на ВПЧ высокого канцерогенного риска после терапии отмечен у 6 (19,2%) пациенток 2-й основной группы (до лечения тест был положительным у 96,8%). У 50% из них реактивация вируса отмечена в течение первых 1,5 года наблюдения, других 50% — позднее.

Рецидив дисплазии после лечения диагностирован у 5 (15,6%) пациенток 2-й основной группы, в том числе CIN I — у 2 (6,2%), CIN II — у 1 (3,1%), CIN III — у 2 (6,2%). Рецидив CIN III в обоих наблюдениях отмечен при локализации в цервикальном канале. Прогрессирования процесса не было.

В контрольной группе рецидивирование отмечено в 6 (20%) наблюдениях. Рецидив CIN III выявлен у 3 (10%) пациенток, в том числе у 2 — при локализации CIN в цервикальном канале. Прогрессирование процесса отмечено у 1 (3,3%) пациентки. Всем проведена радикальная операция — гистерэктомия с придатками. CIN II выявлен у 2 (6,6%) пациенток спустя 1,5 года после лечения.

Положительная динамика состояния молочных желез клинически и по данным УЗИ после лечения констатирована у 20 (63,2%) пациенток 2-й основной группы.

Сочетанная гиперплазия эндометрия выявлена на этапе включения в исследование у 17,1% пациенток 2-й основной группы, после лечения при контрольной биопсии эндометрия патологии выявлено не было.

Были настроены на реализацию репродуктивной функции после терапии 13 пациенток. Беременность в течение 3 лет наступила у 9 (69,2%) из них и завершилась родами у 4 женщин, ранними самопроизвольными абортами у 3, у 2 беременность продолжается. В контрольной группе среди 12 женщин, настроенных на деторождение, беременность наступила у 6, при этом в течение первого года после лечения у 2 пациенток. Обе эти пациентки прибегли к медицинскому аборту в ранних сроках. У 1 пациентки беременность завершилась своевременными оперативными родами, у 1 — преждевременными родами в сроке 25 нед, у 2 произошел самопроизвольный выкидыш в сроке до 12 нед.

Таким образом, проведение у больных с рецидивирующей дисплазией шейки матки этапной комплексной терапии, включающей коррекцию образа жизни, пред- и постэксцизионную нормализацию микробиома влагалища, стимуляцию репарации и противовирусного иммунитета, назначение гормональной и дополнительной терапии, позволило повысить эффективность лечения, предупредить прогрессирование CIN, сохранить репродуктивную функцию пациенток.

Выводы

1. Факторами риска рецидивирования CIN II—III являются: наличие большого числа половых партнеров и отсутствие их лечения, курение, нарушение влагалищного микробиоценоза, неоднократные деструктивные воздействия по поводу фоновых заболеваний шейки матки, приводящие к деформации органа, эндоцервикальная локализация диспластического процесса, наличие сопутствующей патологии органов репродуктивной системы, повторные хирургические вмешательства, обусловленные неадекватным диагностическим объемом первичной биопсии, ограничение лечения деструкцией патологического очага, наличие ВПЧ-позитивного края резекции после эксцизии.

2. Проведение комплексной этапной терапии у пациенток, включающей пред- и постэксцизионную подготовку, стимуляцию противовирусного иммунитета и этап реабилитации с коррекцией образа жизни, позволяет повысить эффективность терапии, предупредить прогрессирование CIN, сохранить репродуктивную функцию пациенток.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

* target — мишень.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail