Рак шейки матки (РШМ) на протяжении последних лет занимает лидирующие позиции среди проблем онкологии и гинекологии, сохраняются высокие показатели заболеваемости и смертности, несмотря на повышенный интерес к проблеме и многочисленные исследования в данной области [1—3]. Отсутствие в нашей стране первичной массовой профилактики РШМ путем вакцинации, рост инфицированности высокоонкогенными штаммами вируса папилломы человека (ВПЧ) среди населения земного шара [4—7], высокая частота фоновых заболеваний шейки матки, способствующих процессу карциногенеза [8—10], обусловливают особую значимость разработки методов вторичной профилактики. Основными направлениями в данной области являются изучение факторов риска опухолевой трансформации с целью их своевременной коррекции, совершенствование методов скрининга и разработка новых алгоритмов ведения, направленных на повышение эффективности терапии и профилактику рецидивов дисплазии шейки матки [11—14]. Особое место занимает решение вопроса реабилитации нарушений репродуктивного здоровья пациенток, пролеченных по поводу дисплазии, учитывая основной прирост заболеваемости РШМ среди пациенток активного репродуктивного возраста [15—17].

Пусковым механизмом карциногенеза является длительное персистирование папилломавирусов в клетках эндо- и экзоцервикса с развитием иммунной несостоятельности и структурных изменений на клеточном и тканевом уровнях, приводящих к возникновению преинвазивной патологии [5, 18, 19]. Однако сам факт инфицирования не является единственной причиной, необходимой для возникновения опухоли [20—22]. У большинства инфицированных женщин, особенно в молодом возрасте, при правильной тактике ведения можно добиться элиминации возбудителя до начала развития диспластического процесса [14, 23, 24]. Своевременная диагностика и адекватное лечение фоновой патологии шейки матки, определение и коррекция факторов риска позволяют предотвратить развитие дисплазии шейки матки и последующий карциногенез. Комплексная лечебная тактика с применением современных высокоэффективных органосберегающих методик терапии обеспечивает возможность излечения почти у 98% пациенток с преинвазивными процессами и карциномой in situ [8, 15, 25]. Однако сформировавшиеся тенденции в лечении больных с CIN в основном направлены на удаление патологического очага, что приводит к избыточной, в ряде случаев необоснованной хирургической агрессии c развитием осложнений, в том числе в виде анатомической несостоятельности шейки матки, невынашивания беременности и осложненного течения родов [24, 26]. Общепринятые методики терапии часто не предусматривают стимуляции системного противовирусного эффекта и проведения этапа реабилитации после эксцизионного вмешательства, что может обусловливать рецидив заболевания [14, 27, 28].

Согласно данным литературы [16, 20, 29], к предрасполагающим факторам рецидива CIN II—III после хирургического органосохраняющего лечения относятся: повторное заражение ВПЧ в раннем послеоперационном периоде или наличие положительного теста с полимеразной цепной реакцией (ПЦР-теста) после выполнения эксцизии (вирус-позитивный край резекции), нарушение процессов метилирования в прилежащих тканях, особенно в сочетании с активным или пассивным курением, а также наличие в крае резекции конуса диспластических клеток вне зависимости от степени их изменений.

Из полученных данных следует, что удаление патологического очага необходимо, но недостаточно для купирования карциногенеза и предотвращения рецидива.

Цель исследования — усовершенствование алгоритма ведения пациенток с рецидивирующей тяжелой дисплазией цервикального эпителия.

На первом этапе с целью выявления факторов риска рецидива и прогрессирования CIN проведена ретроспективная оценка тактики ведения 122 пациенток с тяжелыми формами дисплазии шейки матки — цервикальной интраэпителиальной неоплазией II—III степени (CIN II—III) за период с 2007 по 2015 г. Из них 60 пациенток (1-я контрольная группа), у которых после лечения не было рецидивов заболевания, и 62 больные (1-я основная группа), у которых диагностирован рецидив дисплазии. На втором этапе на основании данных анализа факторов риска у пациенток с рецидивирующей дисплазией разработан этапный алгоритм тактики ведения CIN II—III, включающий расширение диагностического спектра обследования, коррекцию образа жизни, предэксцизионную подготовку с последующим проведением радиоволновой эксцизии, постэксцизионную стимуляцию репарации, стимуляцию противовирусного иммунитета, проведение реабилитации. Расширенный спектр обследования включал: цитологическое исследование, расширенную кольпоскопию, проведение теста ФЕМОФЛОР для оценки микробиома влагалища, определение рН влагалища, исследование для определения ВПЧ высокоонкогенных типов (14) с установлением количественной нагрузки, УЗИ органов малого таза и молочных желез (у женщин старше 40 лет — маммография), исследование гормонального статуса, биопсию эндометрия. Предэксцизионная подготовка проведена с применением комплексного отечественного препарата, содержащего интерферон альфа-2b, флуконазол, метронидазол и борную кислоту в виде суппозиториев вагинально на ночь в течение 10 дней, эксцизия типа LEEP/LLETZ (loop electrosurgical excision procedure — петлевая электроконизация шейки матки/large loop excision of transformation zone — широкая петлевая эксцизия зоны трансформации) проводилась на аппаратах ФОТЕК 140 или Сургитрон, постэксцизионная стимуляция репарации осуществлялась вагинальным гелем, содержащим дигидрокверцетин (0,4%), лецитин (3%), глицин (5%), антисептик растительного происхождения (0,01%), в течение 10 дней. Стимуляция противовирусного ответа после эксцизии патологического очага проводилась отечественным препаратом растительного происхождения, являющимся биологически активным полисахаридом, полученным из растения Solanum tuberosum (паслен клубненосный) и относящимся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения (панавир). Данный препарат оказывает непосредственное воздействие на вирус, а также дает дополнительный иммунокорригирующий эффект. Препарат назначался по схеме, состоящей из 5 внутривенных инъекций, проводимых с интервалами 48—72 ч. Реабилитация включала коррекцию гормональных нарушений и назначение дополнительной терапии биологически активной добавкой на 6 мес. У пациенток, планировавших беременность, после завершения курса реабилитации на 6 мес назначали препарат дидрогестерон по 20 мг/сут с 16-го по 25-й день менструального цикла; у женщин, не планировавших реализацию детородной функции, применялись комбинированные оральные контрацептивы или вагинальная система, содержащая этоногестрела 11,7 мг, этинилэстрадиола 2,7 мг; в пролонгированном режиме 42+7. Дополнительная терапия осуществлялась биологически активной добавкой — источником флавоноидов, содержащей 45 мг эпигаллокатехин-3-галлата и 90 мг индол-3-карбинола в дозе по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 6 мес. При наличии пролапса влагалища пациенткам был проведен 6-месячный курс тренировок для укрепления мышц тазового дна (ТМТД) с вагинальными конусами (5 пациенток) или миниинвазивная перинеопластика (3) в сочетании с курсом ТМТД.

На третьем этапе была сформирована 2-я основная группа пациенток (32 женщины, в том числе 13 планировавших беременность после завершения терапии), пролеченных, согласно разработанному алгоритму ведения. Эффективность лечения сопоставлена с общепринятой схемой ведения, включавшей эксцизионное воздействие со стимуляцией противовирусного иммунитета препаратом растительного происхождения, являющимся биологически активным полисахаридом, полученным из растения Solanum tuberosum (2-я контрольная группа — 30 пациенток, в том числе 12 планировавших деторождение после лечения).

Анализ факторов риска рецидивирования диспластических процессов в шейке матки у больных показал, что не использовали контрацепцию 17 (27,4%) пациенток 1-й основной и 16 (26,7%) — 1-й контрольной групп. Частота применения различных методов контрацепции в основной и контрольной группах не различалась.

Деструктивные методы лечения в анамнезе до верификации диагноза CIN отмечены одинаково часто у женщин с рецидивом СIN и в контрольной группе: у 56 (90,3%) и 53 (88,3%) пациенток соответственно, в том числе неоднократные — у 35 (56,5%) и 25 (41,7%) пациенток основной и контрольной групп (p>0,05). В структуре методов деструкции у больных обеих групп преобладала диатермокоагуляция (48,3 и 45%); реже — криолечение (29 и 25%) и радиоволновая терапия (РВТ) (23,2 и 20%).

Анатомические изменения на шейке матки отмечены у 27 (43,5%) женщин с рецидивом CIN. У 14 (22,6%) пациенток отмечены рубцовая деформация и гипертрофия шейки матки, у 7 (11,3%) — истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), у 6 (9,7%) выраженная гипертрофия органа была обусловлена множественными ретенционными кистами. Смещение зоны трансформации в цервикальный канал, затрудняющее проведение кольпоскопического и цитологического исследований, отмечено у большинства пациенток, перенесших деструктивные воздействия на шейку матки (42 женщины, или 68%). В контрольной группе анатомические изменения шейки матки диагностировались несколько реже — у 30 (50%) женщин (р>0,05).

Диагноз CIN II—III вв. 1-й основной группе первоначально установлен на основании точечной прицельной биопсии у 46 (74,5%) пациенток, эксцизионное диагностическое вмешательство произведено — у 16 (25,8%). Выскабливание цервикального канала на этапе обследования выполнено у 23 (37,1%) женщин. При последующем выполнении лечебной эксцизии дополнительные очаги тяжелой дисплазии в удаленном конусе выявлены у 14 (22,6%) обследованных, недиагностированная CIN в цервикальном канале — у 3 (4,8%), что подтверждает данные [10] о гиподиагностике тяжелых поражений цервикального эпителия при проведении точечных биопсий.

Сочетанная патология влагалища и вульвы отмечена у 52 (83,8%) пациенток основной группы. В контрольной группе аналогичный показатель был достоверно ниже и составил 32 (53,3%) наблюдения (р≤0,05). В структуре вульвовагинальной патологии при рецидивировании дисплазии преобладал бактериальный вагиноз у 37 (59,6%) пациенток, хронический вагинит диагностирован у 15 (24,2%), аногенитальные кондиломы — у 18 (29%). Пролапс стенок влагалища, сопровождающийся повышением рН более 4,5, (53,3%; р≤0,001), отмечен у 16 (25,8%) женщин основной группы, что достоверно чаще, чем в контрольной — 6 (10%) (р≤0,05).

Курящие пациентки составили большинство основной группы — 43 (69,4%), в контрольной группе их было значительно меньше — 21 (35%) (р≤0,001).

Избыточная масса тела и пролапс стенок влагалища в основной группе отмечались достоверно чаще, чем в контрольной, составив соответственно 37,1% против 20% (р≤0,05) и 25,8% против 10% (р≤0,05). Более 3 половых партнеров имели 37 (59,7%) пациенток основной и 12 (20%) наблюдаемых контрольной группы (р≤0,001).

Локализация дисплазии на экзоцервиксе отмечалась у большинства пациенток в контрольной группе — 50 (83,3%), в то время как в группе с рецидивом CIN достоверно чаще наблюдаются эндоцервикальная локализация и сочетание эндо- и экзоцервикального расположения CIN — 24 (38,8%) против 10 (16,6%) в контрольной группе (р≤0,01).

Сочетанная гинекологическая патология отмечена у 41 (66,1%) женщины основной группы и у 35 (58,3%) — в контрольной (р>0,05). В структуре патологии преобладали хронические воспалительные процессы в органах малого таза (51,6%) и гиперпластические процессы в репродуктивных органах: миома матки (25,8%), гиперпластические процессы в эндометрии (17,1%), эндометриоз (19,5%). Нарушения менструальной функции отмечены у 31,7% женщин 1-й основной группы. Следует отметить, что у 3 (4,8%) обследованных пациенток с рецидивом CIN III диагностирована сочетанная атипическая гиперплазия эндометрия. Сочетанная патология молочных желез диагностирована у 29 (46,7%) пациенток 1-й основной группы. В структуре патологии очаговые образования (кисты, фибромы) составили 17,7 и 24,1% соответственно, диффузные (фиброзная и фиброзно-кистозная мастопатии) — 28,4%. Различий в структуре патологии органов репродуктивной системы в основной и контрольной группах не выявлено.

Клинические и лабораторные признаки гиперандрогении выявлены у 13 (20,9%) пациенток основной и у 9 (15%) контрольной группы.

Среди женщин основной группы при первичном лечении только хирургическая деструкция патологического очага (ножевая, радиоволновая хирургия, диатермокоагуляция) была использована у 30 (48,4%), сочетание деструкции со стимуляцией противовирусного иммунитета — у 32 (51,6%), дополнительные методики лечения на этапе реабилитации — у 16 (25,8%) пациенток, фотодинамическая терапия — у 1 (1,6%), гормональное лечение по поводу сопутствующей патологии назначалось 12 (19,3%) женщинам. В контрольной группе стимуляция противовирусного иммунитета после эксцизии проводилась чаще: у 42 (70%) женщин (р<0,05), в том числе фотодинамическая терапия — у 26 (43,3%) (р<0,001), таргетные^​*​ препараты назначались 28 (46,7%) (р<0,05), коррекция по поводу выявленных сочетанных гормональных нарушений (полипы, нарушения менструальной функции, гиперандрогения) — у 16 (26,7%; р>0,05) женщин.

Сочетанная патология влагалища и вульвы чаще диагностировалась в основной по сравнению с контрольной группой — 52 (83,8%) и 32 (53,3%) соответственно (р≤0,01).

Положительный ПЦР-тест через 8 нед после проведения эксцизии отмечен у 20 (32,3%) пациенток основной и лишь у 5 (8,3%) контрольной группы (р≤0,001). Обследование и лечение полового партнера у 49 (70,9%) пациенток основной группы не проводилось.

Таким образом, факторами риска рецидивирования CIN II—III являются: наличие большого числа половых партнеров и отсутствие их лечения, курение, нарушение влагалищного микробиоценоза, неоднократные деструктивные воздействия по поводу фоновых заболеваний шейки матки, приводящие к деформации органа, эндоцервикальная локализация диспластического процесса, наличие сопутствующей патологии органов репродуктивной системы, повторные хирургические вмешательства, обусловленные неадекватным диагностическим объемом первичной биопсии, ограничение лечения деструкцией патологического очага, наличие ВПЧ-позитивного края резекции после эксцизии.

Полученные результаты подтверждают данные литературы о влиянии курения, большого числа половых партнеров и ощелачивания влагалищной среды на процессы карциногенеза [1, 7, 25, 28], а также о сходных процессах патогенеза гиперпластических и диспластических процессов в органах репродуктивной системы [2].

Время наступления рецидива колебалось от 6 мес до 6 лет. У 27 (43,6%) пациенток основной группы рецидив диагностирован в течение 1-го года наблюдения, у 20 (32,3%) — в течение первых 3 лет, у 15 (24,2%) — спустя более 3 лет после лечения.

Оценка комплексной схемы лечения, проведенной у пациенток с рецидивирующей тяжелой дисплазией, показала, что при предоперационном применении комплексного отечественного препарата, содержащего интерферон альфа-2b, флуконазол, метронидазол и борную кислоту, в виде суппозиториев время подготовки к эксцизии составило у 87,5% пациенток менее 20 дней, в том числе у 40,3% менее 10 дней, у 46,8% — от 10 до 20 дней. Только у 8 (12,9%) женщин потребовалось более 20 дней для санации влагалища. Таким образом, в основном предэксцизионная подготовка была завершена в течение одного менструального цикла, что позволило осуществить LEEP или LLETZ в первую неделю после менструации; это является профилактикой кровотечений и постэксцизионного эндометриоза шейки матки.

Коррекция влагалищного микробиома на предоперационном этапе в сочетании с использованием радиоволновой методики эксцизии оказала благоприятное воздействие на последующую репарацию тканей шейки матки. Сроки эпителизации менее 4 нед отмечены у 21 (33,8%) пациентки, у 29 (46,8%) женщин заживление завершилось в сроки от 4 до 6 нед, полная эпителизация зоны эксцизии в сроке 6—8 нед отмечена у 12 (19,4%) женщин.

рН влагалища через 6 мес после лечения сохранялся ниже 4,5 у 31 (96,7%) обследованной 2-й основной группы. По данным теста ФЕМОФЛОР, умеренный и выраженный дисбиоз влагалища во 2-й основной группе диагностировался несколько реже, чем во 2-й контрольной группе (9,3% против 23,3% и 6,2% против 13,3% соответственно). Снижение количества лактофлоры и вагинальный кандидоз во 2-й контрольной группе диагностировались после завершения терапии несколько чаще по сравнению с этими показателями во 2-й основной группе (10,8% против 5,8% и 18,1% против 9,8% соответственно; р>0,05).

После завершения курса терапии и реабилитации отмечено уменьшение числа курящих пациенток и имеющих избыточную массу тела по сравнению с исходными данными во 2-й основной группе: с 22 (69,4%) до 12 (38,7%) и с 11 (34,3%) до 8 (25%) соответственно. На наш взгляд, осознанное участие пациентки в лечебном процессе является важным компонентом терапии, помогает усилить мотивацию к лечению и повысить его эффективность.

У пациенток 2-й основной группы после лечения кольпоскопические картины, соответствующие норме, отмечены чаще, чем во 2-й контрольной (93,7% против 70%; р≤0,05), аномальные типа HSIL — только в контрольной группе — 1 (3,3%) наблюдение, признаки воспаления несколько чаще встречались в контрольной группе — 20 (6,2%) (р>0,05). Нормальная цитограмма чаще регистрировалась в основной группе по сравнению с контрольной (81,3 и 53,3%; р≤0,05), койлоциты и клетки типа ASCUS несколько чаще отмечались в контрольной группе (16,7 против 6,3% и 13,3% против 3,1% соответственно).

Положительный тест на ВПЧ высокого канцерогенного риска после терапии отмечен у 6 (19,2%) пациенток 2-й основной группы (до лечения тест был положительным у 96,8%). У 50% из них реактивация вируса отмечена в течение первых 1,5 года наблюдения, других 50% — позднее.

Рецидив дисплазии после лечения диагностирован у 5 (15,6%) пациенток 2-й основной группы, в том числе CIN I — у 2 (6,2%), CIN II — у 1 (3,1%), CIN III — у 2 (6,2%). Рецидив CIN III в обоих наблюдениях отмечен при локализации в цервикальном канале. Прогрессирования процесса не было.

В контрольной группе рецидивирование отмечено в 6 (20%) наблюдениях. Рецидив CIN III выявлен у 3 (10%) пациенток, в том числе у 2 — при локализации CIN в цервикальном канале. Прогрессирование процесса отмечено у 1 (3,3%) пациентки. Всем проведена радикальная операция — гистерэктомия с придатками. CIN II выявлен у 2 (6,6%) пациенток спустя 1,5 года после лечения.

Положительная динамика состояния молочных желез клинически и по данным УЗИ после лечения констатирована у 20 (63,2%) пациенток 2-й основной группы.

Сочетанная гиперплазия эндометрия выявлена на этапе включения в исследование у 17,1% пациенток 2-й основной группы, после лечения при контрольной биопсии эндометрия патологии выявлено не было.

Были настроены на реализацию репродуктивной функции после терапии 13 пациенток. Беременность в течение 3 лет наступила у 9 (69,2%) из них и завершилась родами у 4 женщин, ранними самопроизвольными абортами у 3, у 2 беременность продолжается. В контрольной группе среди 12 женщин, настроенных на деторождение, беременность наступила у 6, при этом в течение первого года после лечения у 2 пациенток. Обе эти пациентки прибегли к медицинскому аборту в ранних сроках. У 1 пациентки беременность завершилась своевременными оперативными родами, у 1 — преждевременными родами в сроке 25 нед, у 2 произошел самопроизвольный выкидыш в сроке до 12 нед.

Таким образом, проведение у больных с рецидивирующей дисплазией шейки матки этапной комплексной терапии, включающей коррекцию образа жизни, пред- и постэксцизионную нормализацию микробиома влагалища, стимуляцию репарации и противовирусного иммунитета, назначение гормональной и дополнительной терапии, позволило повысить эффективность лечения, предупредить прогрессирование CIN, сохранить репродуктивную функцию пациенток.

1. Факторами риска рецидивирования CIN II—III являются: наличие большого числа половых партнеров и отсутствие их лечения, курение, нарушение влагалищного микробиоценоза, неоднократные деструктивные воздействия по поводу фоновых заболеваний шейки матки, приводящие к деформации органа, эндоцервикальная локализация диспластического процесса, наличие сопутствующей патологии органов репродуктивной системы, повторные хирургические вмешательства, обусловленные неадекватным диагностическим объемом первичной биопсии, ограничение лечения деструкцией патологического очага, наличие ВПЧ-позитивного края резекции после эксцизии.

2. Проведение комплексной этапной терапии у пациенток, включающей пред- и постэксцизионную подготовку, стимуляцию противовирусного иммунитета и этап реабилитации с коррекцией образа жизни, позволяет повысить эффективность терапии, предупредить прогрессирование CIN, сохранить репродуктивную функцию пациенток.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.