Хроническое воспаление эндометрия (хронический эндометрит — ХЭ) — одно из часто встречающихся, но не всегда верно и вовремя диагностируемых заболеваний репродуктивной системы. При этом частота невынашивания беременности, которое нередко бывает как причиной, так и его следствием, стабильно высокая и составляет 15—25% исходов всех беременностей, по данным ВОЗ. Несмотря на полиэтиологичность, одним из основных факторов привычного невынашивания беременности являются персистирующая вирусная и бактериальная инфекции [1—5]. Недооценка роли микробного агента, как одного из ведущих причин ХЭ, вводит в заблуждение клиницистов и не способствует эффективному лечению [6—8]. Циркулируя в эндометрии, микробные агенты вызывают аутоиммунное воспаление эндометрия. Согласно отечественным исследованиям [3, 9, 10], распространенность ХЭ у пациенток с бесплодием и невынашиванием беременности колеблется от 1 до 70%. Такой разброс обусловлен как отсутствием единой концепции построения морфологического диагноза, так и несостоятельностью существующих диагностических тест-систем. Проведенное итальянскими учеными в марте 2008 г. исследование с участием 2190 женщин с различной патологией репродуктивной системы, включая бесплодие, внематочную беременность, аномальные маточные кровотечения, выявило ХЭ у 438 (20%) пациенток [11].

Современные ученые склоняются к мнению, что основным «виновником» любого воспаления является такая белковая единица, как инфламмасома. Инфламмасомы возбуждаются при увеличении капсазы-1, вызывают образование провоспалительных цитокинов и тем самым обеспечивают воспалительный ответ [12].

В развитии нарушений генеративной функции немаловажную роль играют иммунологические изменения в организме на фоне хронического воспаления, такие как увеличение количества макрофагов в эндометрии, медиаторный и клеточный дисбаланс в эндометрии. Поэтому применение противовирусных иммуномодулирующих препаратов при лечении данных больных является доказанной необходимостью.

Цель исследования — определение вирусных агентов в эндометрии у пациенток с привычным невынашиванием беременности и ХЭ и возможности улучшения репродуктивного прогноза у данных пациенток на фоне противовирусной иммуномодулирующей терапии.

Всем 50 пациенткам с привычным невынашиванием беременности и ХЭ (основная группа) в возрасте от 21 года до 39 лет проведено полное клинико-диагностическое обследование для уточнения генеза невынашивания беременности и подбора восстановительного лечения перед последующей беременностью. Наряду с общеклиническими исследованиями проводились бактериологические: исследование качественного и количественного состава микрофлоры влагалища, цервикального канала и полости матки; диагностика урогенитальных инфекций методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием тест-систем производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва), включающих определение хламидий, микоплазм, уреаплазм, вируса простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ), вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР); ультразвуковое исследование с допплеровским картированием до лечения и после него на 5—7-й и 22—24-й дни цикла; пайпель-биопсия эндометрия на 7—11-й день менструального цикла до лечения и после него; гистологическое исследование биоптатов эндометрия, взятых на 7—11-й день менструального цикла до лечения и после него.

На этапе лечения больные были разделены на две подгруппы по 25 пациенток в каждой. Пациенткам 1-й подгруппы с 1-го дня менструации через день наряду с антибиотикотерапией назначался противовирусный препарат на основе аллоферона-альфа.

Пациенткам 2-й подгруппы проводилась антибактериальная и противовирусная иммунокорригирующая терапия с учетом результатов посевов из полости матки и цервикального канала.

Для статистической обработки полученных результатов использовали систему Statistica.

Среди обследованных пациенток нарушение менструальной функции имелось у 44%: олигоменорея — у 10%, перименструальные кровянистые выделения — у 26%, аномальные маточные кровотечения — у 8%.

Следует отметить, что клинических проявлений ХЭ у большинства пациенток не отмечалось, что соответствует сложившемуся мнению о латентном, первично-хроническом течении воспалительного процесса в эндометрии.

Пациентки с привычным невынашиванием беременности на фоне ХЭ соматически были отягощены хроническими заболеваниями мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, что свидетельствует о низком индексе здоровья и иммунодепрессии как факторах, способствующих возникновению инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов (персистенция бактериальных и вирусных инфекций приводит к снижению специфической и неспецифической сопротивляемости организма, развитию аутоиммунных процессов). Кроме того, неблагоприятным фактором для формирования репродуктивной функции у данных пациенток явилось проведение большого количества общехирургических полостных операций в препубертатном периоде, в том числе аппендэктомий.

В ходе исследования у обследованных пациенток выявлена высокая частота хронических воспалительных заболеваний шейки матки (100%), хронического воспаления придатков матки (14%), которые также могли явиться провоцирующими факторами для прерывания беременности. Однако при лабораторном обследовании не у всех пациенток с ХЭ удалось выявить инфекционный агент в эндометрии, что, вероятно, связано с инфицированием нижележащей стромы.

При диагностике отделяемого из цервикального канала и полости матки при ХЭ был выявлен почти весь спектр инфекций, передаваемых половым путем (ИППП).

В посевах из цервикального канала преобладали Enterococcus faecalis (28%) и Enterobacter spp. (26%), кишечная палочка (20%), Staphylococcus saprophyticus (14%). Кроме того, выявлены Staphylococcus agalactiae (12%), Staphylococcus carnosus (2%), Staphylococcus halmophilus (2%), вирус генитального герпеса (44%), цитомегаловирусная инфекция — ЦМВ (22%), вирус папилломы человека — ВПЧ (48%), вирус Эпштейна—Барр (12%), Ureaplasma urealyticum (32%), Mycoplasma genitalium (24%), Chlamydia trachomatis (4%), Gardnerella vaginalis (52%), а также грибы рода Candida (58%) (рис. 1).

В посевах из полости матки преобладала вирусная (ВПГ 1-го и 2-го типов — 14%; ВПЧ — 12% и ЦМВ — у 2%) и грибковая флора (Candida albicans — 8% и Candida glabrata — 4%), также выявлены Mycoplasma genitalium (8%); Ureaplasma urealyticum (6%); Staphylococcus carnosus (8%); Enterobacter spp. (4%), Staphylococcus haemophilus (4%); Escherichia coli (8%), Enterococcus avium (4%), Staphylococcus warneri (2%), Staphylococcus epidermalis (2%); Enterococcus faecalis (20%); Candida (albicans/glabrata; 12%) (см. рис. 1).

Нужно отметить, что процент выявления условно-патогенной флоры в цервикальном канале был выше, чем в полости матки; вероятнее всего, это обусловлено защитным характером цервикальной слизи для условно-патогенной флоры, препятствующей восхождению инфекции. Полученные нами данные [13] совпадают с мнением ученых о том, что у пациенток с ХЭ почти в 2 раза сократилась частота выявления бактериальных возбудителей с 71 до 37%, в то время как определение вирусных агентов как этиологического фактора возросло почти на 1/3.

Исследование интерферонового статуса у наших пациенток выявило нарушение выработки интерферонов у 90%. Так, недостаточность выработки α-интерферонов различной степени наблюдалась у 26 (52%) обследуемых и γ-интерферонов — у 19 (38%).

Всем пациенткам в I и II фазы цикла проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза, включающее трехмерную эхографию и трехмерную допплерометрию матки и эндометрия. Дополнительно пациенткам с привычным невынашиванием беременности проводилось ультразвуковое исследование в двухмерном режиме. При двухмерной эхографии в I фазу менструального цикла наличие гиперэхогенных образований диаметром 0,1—0,3 см, представляющих собой очаги фиброза и кальциноза базального слоя эндометрия, выявлено у 27 (54%) пациенток, асимметрия передней и задней стенок эндометрия и истончение М-эха — у 12 (24%), истончение эндометрия (менее 0,8 см) на 22—24-й день менструального цикла при нормальных размерах желтого тела (1,9—2,5 см) — у 11 (22%).

С целью выявления патологии эндометрия нами дополнительно были обследованы 25 пациенток (группа сравнения) в возрасте от 19 до 27 лет с нормальным уровнем гормонов в I и II фазах менструального цикла, без ИППП, эндокринной и соматической патологии.

При трехмерной эхографии в основной группе объемы тела матки и эндометрия в I фазу менструального цикла составили соответственно 38,2±1,1 и 3,4±0,3 см³, во II фазу — 39,0±1,5 и 3,3±0,4 см³. В группе сравнения в I фазу менструального цикла они составили 38,5±1,2 и 4,2±0,56 см³, во II фазу — 40,53±2,6 и 6,03±0,91 см³ соответственно (табл. 1). Исключение составили 3 (6%) пациентки с гиперплазией эндометрия, объемы тела матки и эндометрия которых были больше полученных нами средних чисел.

В I фазу показатели индекса васкуляризации (VI) матки и эндометрия у пациенток основной группы соответствовали 1,05±0,2 и 0,63±0,05 против показателей группы сравнения соответственно 1,97±0,1 и 1,85±0,09; индекса кровотока (FI) у пациенток основной группы 23,3±2,5 и 20,5±2,7 против показателей группы сравнения 32,3±2,0 и 30,5±2,23; васкуляризационно-поточный индекс (VFI) основной группы 0,43±0,03 и 0,4±0,1 против показателей группы сравнения 0,68±0,09 и 0,6±0,18.

Во II фазу цикла индекс васкуляризации матки и эндометрия у пациенток основной группы составил 1,52±0,1 и 0,9±0,16 против 2,83±0,18 и 2,41±0,12 у пациенток группы сравнения; индекс кровотока у пациенток основной группы 25,0±1,4 и 19,0±1,5 против 35,4±1,6 и 32,6±1,8 у пациенток группы сравнения; васкуляризационно-поточный индекс основной группы 0,57±0,02 и 0,5±0,09 против 0,9±0,01 и 0,78±0,09 у пациенток группы сравнения (табл. 2).

При оценке полученных данных выявлено достоверное снижение показателей васкуляризации всей матки и эндометрия у пациенток с ХЭ по сравнению с показателями у здоровых пациенток (группа сравнения). Полученные данные свидетельствовали о выраженных дисциркуляторных процессах на фоне длительно текущего воспалительного процесса.

Для оценки состояния эндометрия пациенткам проводились офисная гистероскопия со взятием биоматериала и дополнительно пайпель-биопсия эндометрия на 7—11-й день менструального цикла. Четких гистероскопических критериев диагностики ХЭ в отличие от острого нет. Результаты морфологического исследования биоптатов, полученных при офисной гистероскопии, были сопоставимы с результатами гистологического исследования, полученными при проведении пайпель-биопсии эндометрия. В то же время при офисной гистероскопии «симптом клубники» — единичные или множественные очаги гиперемии со светлым точечным центром — были выявлены только у 4 (8%) пациенток, полипы эндометрия — у 7 (14%), синехии у 3 (6%), перегородки в полости матки — у 2 (4%). По мнению F. Polisseni и соавт. [14], чувствительность гистероскопии при диагностике заболевания составляет 16,7%, а специфичность — 93,2%. Важнейшим признаком ХЭ при гистероскопии являются микрополипы, отек и гиперемия слизистой оболочки матки [15].

Морфологическое исследование эндометрия позволило выявить отек стромы и лимфоидную инфильтрацию эндометрия с гранулоцитами, располагающимися в базальном слое и во всех отделах функционального слоя слизистой оболочки, у 100% пациенток; изменения железистого компонента по типу «спрессованных желез» — у 82%; инфицированную слизь с плазматическими клетками, лейкоцитами и лимфоцитами между фрагментами эндометрия — у 78%, скопления гистиоцитов вокруг спиральных артериол — у 58%, склероз и фиброз стромы — у 52%; кроме того, выявлены фиброзные полипы и простая очаговая гиперплазия эндометрия у 8 и 6% пациенток соответственно (рис. 2, а, б).

В комплексном лечении пациенток 1-й подгруппы наряду с антибиотикотерапией (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней) с 1-го дня менструации всем назначался противовирусный иммуномодулирующий препарат на основе аллоферона-альфа согласно схеме через день по 1 мл подкожно, всего 6 инъекций, затем через 3 нед от последней инъекции по 1 мл подкожно 1 раз в неделю еще 3 нед (всего на курс лечения 9 инъекций).

Пациенткам 2-й подгруппы проводилась антибактериальная терапия (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней) вместе со специфической противовирусной терапией (препараты интерферонов и ацикловир) по показаниям, с учетом результатов обследования.

С целью нормализации микробиоценоза влагалища всем назначался интравагинально трибиотик, содержащий культуры лактобактерий Lactobacillus casei rhamnosus Doderleini, по 1 вагинальной капсуле 2 раза в сутки в течение 7 дней или по 1 капсуле ежедневно в течение 14 дней.

Через 3 мес терапии проводилось контрольное обследование. Бактериологический контроль микрофлоры из эндометрия после лечения выявил 100% эрадикацию бактериальной микрофлоры и снижение вирусной нагрузки до клинически незначимых уровней у всех пациенток 1-й подгруппы и лишь у 11 (44%) из 25 пациенток 2-й подгруппы.

Анализ восстановления менструальной функции на фоне различных схем лечения выявил более выраженный положительный эффект при использовании в терапии противовирусного иммуномодулирующего препарата на основе аллоферона.

У пациенток 1-й группы по результатам 3D-допплерометрии в 70% наблюдений отмечалось повышение индексов внутриматочного кровотока и васкуляризации (табл. 3).

Морфологические признаки эндометрита после лечения исчезли у 92% пациенток 1-й подгруппы, и гистоструктура эндометрия стала соответствовать нормальной средней стадии пролиферации. Только у 1 (4%) пациентки 1-й подгруппы наблюдалась неполноценность щеточной каймы и у 2 (8%) — изменения желез по типу «спрессованных».

В то же время во 2-й подгруппе морфологические признаки эндометрита сохранялись у 10 (40%) пациенток, неполноценность щеточной каймы — у 8%, изменения железистого компонента — у 20%, у 4 (16%) больных сохранялась воспалительная инфильтрация в миометрии; склероз и фиброз стромы — у 3 (12%) пациенток.

С целью продолжения прегравидарной подготовки пациенток применялся микродозированный дроспиренонсодержащий комбинированный контрацептив с левомефолатом кальция в течение 3—6 мес с последующей коррекцией недостаточности лютеиновой фазы назначением препарата прогестерона — дидрогестерона.

Таким образом, высокая частота выявления вирусных инфекций (ВПГ 1-го и 2-го типов — у 44%, ЦМВ — у 22%, ВЭБ — у 12%, ВПЧ ВКР — у 48%) у пациенток с привычным невынашиванием беременности и ХЭ, а также снижение продукции α-интерферонов (44%) и γ-интерферонов (40%) определяют необходимость применения не только антибактериальной, но и противовирусной и иммуномодулирующей терапии.

1. Полученные данные позволяют с уверенностью утверждать, что включение в комплексную терапию пациенток с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом отечественного противовирусного препарата локального иммуномодулирующего действия на основе аллоферона-альфа способствует купированию клинических симптомов, нормализации морфологической и эхографической картины эндометрия, элиминации возбудителя и нормализации показателей иммунного статуса.

2. Предложенная нами комбинированная тактика является доступной, более эффективной и может быть использована на этапе прегравидарной подготовки у пациенток с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.