Заболеваемость раком шейки матки (РШМ) постоянно растет [1], и за последние 10 лет (с 2004 по 2014 г.) увеличилась на 23,8% [2]. В частности, распространенность РШМ в России увеличилась со 110,3 в 2004 г. до 119,7 на 100 тыс. населения в 2015 г. В 2015 г. было выявлено 16 439 новых случаев РШМ, из которых при профилактическом осмотре — всего у 32,7% больных. У 62,3% женщин установлена I—II стадия заболевания, у 26,2% — III, у 9,2% — IV стадия РШМ, что привело к высокому уровню летальности на первом году с момента выявления — 16,3%. Абсолютное число больных РШМ в стадии in situ в России увеличилось с 1951 в 2005 г. до 4418 в 2014 г. Ежегодно более 6000 женщин в России умирают от РШМ. В 2014 г. РШМ стал причиной смерти у 119 девушек моложе 24 лет [3].

Известно, что более 99% всех случаев РШМ содержат ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) [4]. Хроническая инфекция, вызванная онкогенными типами ВПЧ высокого риска, четко ассоциируется с развитием РШМ [4, 5].

Описано более 200 типов ВПЧ, из них 40 поражают аногенитальную область, 15 типов из которых обладают высоким онкогенным потенциалом (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82). Риск развития плоскоклеточного РШМ в 400 раз выше после инфицирования ВПЧ 16-го типа и примерно повышается в 250 раз после инфицирования ВПЧ 18-го типа по сравнению с риском возникновения рака у неинфицированных женщин [6]. ВПЧ 16-го и 18-го типов были наиболее распространенными типами вируса при инвазивном РШМ в период с 1940 по 2007 г. без статистически значимых колебаний в их относительно установленных параметрах [7].

Начиная с 2006 г., во всем мире приоритетным направлением в профилактике РШМ наряду с проведением скрининговых программ является вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ). В РФ в 2006 г. правительством была принята первая в России программа «Вакцинопрофилактика онкологических заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека». Возможность вакцинации от папилломавирусной инфекции (ПВИ) для первичной профилактики инфицирования и развития РШМ представляет собой одно из главных достижений науки последних десятилетий. В 2013 г. Всемирная ассамблея здравоохранения определила РШМ в качестве одного из приоритетных пунктов плана действий по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними на 2013—2020 гг. В 2015 г. ВОЗ, осознавая проблемы РШМ и других ВПЧ-ассоциированных заболеваний для международного общественного здравоохранения, порекомендовала включить ВПЧ-вакцины в национальные программы иммунизации при условии, что профилактика РШМ и/или других ВПЧ-ассоциированных заболеваний является приоритетом здравоохранения [8]. Первичным приоритетом стратегии вакцинации является высокий уровень охвата прививками в рекомендованной ВОЗ первичной целевой группе девочек в возрасте 9—13 лет. ВПЧ-вакцины должны внедряться в рамках скоординированной и комплексной стратегии по профилактике РШМ и других ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Эта стратегия должна включать санитарное просвещение относительно поведенческих аспектов, снижающих риск заражения ВПЧ, обучение медицинских работников и информирование женщин по поводу скрининга, диагностики и лечения предраковых поражений и рака. Стратегия должна включать повышение доступности качественных служб скрининга и лечения инвазивного рака и паллиативной помощи [8].

В настоящее время 70 стран включили в свои национальные программы иммунизацию девочек, а в некоторых странах (США, Австрия, Австралия, Нидерланды, Ирландия, Канада) также и мальчиков.

Профилактическая вакцинация против РШМ рекомендована ведущими профессиональными ассоциациями/организациями мира:

— Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ),

— Европейским Центром по контролю заболеваний (ECDC),

— Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGО),

— Американским онкологическим обществом (ACS),

— Обществом онкогинекологов (SGO),

— Европейским обществом специалистов в области онкогинекологии (ESGO),

— Национальным объединенным заключением SOGC—GOC—SСС,

— Американской коллегией акушеров-гинекологов (ACOG) и др.

В настоящее время в мире зарегистрировано три вакцины против ВПЧ — церварикс, производства «ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз» с.а., Бельгия, гардасил и гардасил-9, производства «Мерк Шарп и Доум Б.В..», Нидерланды. В России пока зарегистрированы две из них — церварикс и гардасил. Четырехвалентная вакцина (против 6, 11, 16 и 18-го типов ВПЧ) была впервые лицензирована в 2006 г., а бивалентная вакцина (против 16 и 18-го типов ВПЧ) — в 2007 г.

С целью повышения защитного эффекта, вызываемого ВПЧ-вакцинами, разработана вакцина, в которой число типов ВПЧ увеличено до 9 путем добавления типов 31, 33, 45, 52, и 58-го в четырехвалентную вакцину [9]. Новую версию вакцины гардасил-9 от ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58-го типов, которые вызывают РШМ, планируют использовать в борьбе с рядом других онкозаболеваний, а именно рака ротоглотки, влагалища, вульвы, полового члена, анального канала. Кроме того, вакцина может предотвратить 80% всех случаев РШМ. Это продемонстрировали результаты клинических испытаний, инициатором проведения которых являются американский Центр по контролю и профилактике заболеваний (The Centers for Disease Control and Prevention) и Институт изучения рака им. Самуэля Ошина в медицинском центре Седарс-Синай (Cedars-Sinai Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute).

Согласно инструкции, гардасил-9 — это адъювантная неинфекционная девятивалентная рекомбинантная вакцина, приготовленная из высокоочищенных вирусоподобных частиц (VLPs) основного рекомбинантного капсидного белка (L1) четырех типов ВПЧ (6, 11, 16 и 18-го), что и в четырехвалентной вакцине гардасил (qHPV), и 5 дополнительных типов ВПЧ (31, 33, 45, 52, 58-го). Белки так же, как и у четырехвалентной вакцины, абсорбируются на алюминий-содержащем адъюванте (аморфном гидроксифосфате сульфате алюминия). Они не способны инфицировать клетки человека, воспроизводиться и вызывать болезнь. Предполагается, что эффективность вакцин, содержащих L1 VLPs, опосредована развитием гуморального иммунного ответа.

Вакцина гардасил-9 обеспечивает защиту против типов ВПЧ, которые вызывают 90% наблюдений РШМ, 95% — аденокарциномы in situ (AIS), 75—85% — интраэпителиальной цервикальной неоплазии II и III степени (CIN II/III), 85—90% наблюдений развития рака вульвы, 90—95% — тяжелой интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN II/III), 80—85% — рака влагалища, 75—85% — тяжелой интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN II/III), 90—95% — рака анального канала, 85—90% — тяжелой анальной интраэпителиальной неоплазии (AIN II/III), и 90% — остроконечной кондиломы, связанных с ВПЧ.

Целесообразность вакцинации вакциной гардасил-9 основана на следующих факторах:

— иммуногенность, не уступающая по своим параметрам иммуногенности ранее зарегистрированной четырехвалентной вакцины против ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов у девочек и женщин в возрасте от 9 до 26 лет; эффективность вакцины гардасил-9 против персистирующей инфекции и заболеваний, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов, сопоставима с эффективностью qHPV;

— эффективность против инфекций и заболеваний, вызванных ВПЧ 31, 33, 45, 52 и 58-го типов у девочек и женщин в возрасте от 16 до 26 лет;

— иммуногенность вакцины гардасил-9 у мальчиков и девочек в возрасте от 9 до 15 лет и мужчин от 16 до 26 лет против ВПЧ не ниже иммуногенности у девочек и женщин в возрасте от 16 до 26 лет.

С 2007 г. в Московской области, так же как и в 27 регионах РФ, проводится программа «Вакцинопрофилактика онкологических заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека». На протяжении 9 лет Московская область накопила наибольший опыт в России по применению вакцины против ВПЧ; привиты более 19 000 девочек-подростков в возрасте 12—17 лет и женщин моложе 45 лет. Из всех привитых 78% девочек вакцинированы четырехвалентной вакциной, а 22% — двухвалентной.

В мире опубликованы результаты эффективности вакцинопрофилактики. Считается, что самым ранним показателем эффективности вакцинации против ВПЧ является снижение заболеваемости аногенитальными кондиломами, что уже в 2011 г. продемонстрировали ученые из Австралии, а затем США, Дании, Швеции. По результатам вакцинации в Московской области проведена оценка заболеваемости аногенитальными кондиломами среди девочек-подростков за последние 8 лет. На основании анализа статистических отчетов детских гинекологов Московской области в результате проведенной вакцинации девочек отмечено снижение заболеваемости кондиломами в 2015 г. по сравнению с 2009 г. с 14,2 до 6,1 на 100 000 девочек в возрасте от 0 до 17 лет.

Несмотря на огромный опыт применения профилактических вакцин в мире, наличие положительных результатов вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний в мире и в России, в настоящее время имеется множество вопросов и мифов, касающихся вакцинации.

Анализ глобальной экономической эффективности, по данным разных стран, свидетельствует о том, что вакцинация девочек допубертатного периода, как правило, экономически эффективна, особенно в условиях ограниченных ресурсов, где альтернативные методы профилактики РШМ и меры борьбы зачастую имеют ограниченный охват [10]. Национальные программы школьной вакцинации являются наиболее практичными и экономически целесообразными средствами достижения высоких уровней охвата вакцинацией [11].

Миф 1. Вакцинация против ВПЧ может спровоцировать развитие РШМ и предраковых заболеваний? Вакцины не содержат вирусной ДНК или РНК и состоят из вирусоподобных частиц (VLP), которые изготавливаются по технологии рекомбинантной, исключительно из внешней оболочки вируса — это «пустые» сферы, состоящие из капсидного белка L1; когда искусственно производится достаточное количество белка L1, то он подвергается самосборке с формированием вирусоподобной частицы, которая способна запускать иммунный ответ, но не содержит вирусного генетического материала, не является онкогенным и инфекционным, поэтому развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний в результате вакцинации быть не может [12].

Миф 2. Применение вакцинного препарата от ВПЧ 16-го и 18-го типов может привести к росту заболеваемости РШМ от других штаммов. Многочисленные исследования показывают достаточную эффективность и продолжительную защиту вакцинации. Важным являются перекрестная защита и предотвращение других заболеваний, отличных от цервикальных неоплазий; так, четырехвалентная вакцина демонстрирует еще и высокую эффективность против анальных, вульварных и вагинальных предраковых и раковых состояний, т. е. состояний, вызванных другими типами вирусов. Это доказывает наличие перекрестной защиты и подтверждает теорию стабильности вирусной структуры, выработанной эволюционно.

Миф 3. Вакцины против ВПЧ крайне опасны, а их введение может вызвать серьезные осложнения. К сожалению, в мире активно работает антивакцинальное движение, которое выступает против всех существующих вакцин. Группы функционеров общественного «Антипрививочного движения», которое возникло 200 лет назад вслед за началом массового оспопрививания как реакция на вмешательство в личную жизнь, с тех пор преследуют вакцинопрофилактику, объединяя врачей разных специальностей, целителей, физиков, экологов, химиков, журналистов и прочих специалистов, изрядно дистанцированных от клинической патологии, под лозунгами: «Вакцинация не защищает от инфекционных заболеваний!» «Вакцинация — причина неизлечимых хронических заболеваний!» «Вакцинация — ритуальное жертвоприношение невинных младенцев!» «Вакцинация — заговор против человечества!» «Вакцинаторы лгут населению!» «Вакцинаторы подкуплены фармакомафией!»

На самом деле, известно, что все вакцины, в том числе от ВПЧ, являются наиболее контролируемыми и хорошо мониторируемыми из всех фармацевтических продуктов: это касается не только времени предварительного лицензирования и клинической фазы испытания, но и их постлицензионного периода. Это означает, что безопасность вакцин против ПВЧ претерпела высокий уровень контроля. Системы, осуществляющие мониторинг использования вакцин против ВПЧ, предназначены для обнаружения любых побочных эффектов, которые, возможно, не возникли в ходе клинической разработки вакцин. В настоящее время четырехвалентная вакцина зарегистрирована в 129 странах мира, распространено более 183 млн доз вакцины против ВПЧ [13].

Анализ данных постмаркетинговых исследований, внесенных в базу данных безопасности вакцин США за 2006—2009 гг. (с введением 600 558 доз вакцин), не выявил достоверно повышенных рисков возникновения каких-либо нежелательных явлений, представляющих клинический интерес [14].

Международный консультативный комитет ВОЗ по безопасности вакцин в результате изучения безопасности ВПЧ-вакцин в июне 2013 г. и в декабре 2013 г. не выявил достоверных угроз безопасности или связи вакцины с аутоиммунными заболеваниями [15, 16].

Наиболее распространенные реакции такие, как боль, покраснение или припухлость в месте инъекции, обычно связаны с процессом введения вакцины. В клинических испытаниях на боль жаловались около 84% вакцинированных и несколько меньше, получавших плацебо (около 75%) [8].

Эритема и отек имелись у 25% вакцинированных [8].

Клинически незначимые системные побочные явления, такие как лихорадка (около 10%), головная боль, головокружение и тошнота (каждое примерно 2—4%), также были частыми в равной степени при использовании вакцин [8].

Таким образом, описанные реакции составляют большую часть наблюдений постлицензионных систем мониторинга. Общее число сообщений о побочных действиях (по состоянию на 2010 г.) составило 15 829 (на основе применения 28 млн доз, использованных в США), из них 92% были признаны несерьезными.

Обморок является признанным побочным явлением вакцинального процесса и особенно часто встречается у подростков во время проведения массовой иммунизации, и его надо расценивать как психогенный ответ на инъекцию. Однако обморок следует рассматривать и как важное побочное действие, поскольку он может быть осложнен черепно-мозговой травмой.

В систематическом обзоре девяти рандомизированных контролируемых испытаний вакцин против ВПЧ был сделан вывод, что случаи тяжелых побочных явлений (0,1%), в том числе и смерть, были одинаковы у вакцинированной и контрольной плацебо-группы.

Миф 4. Вакцинация против ВПЧ и РШМ может привести к бесплодию и невынашиванию беременности. Ввиду отсутствия хорошо контролируемых исследований в отношении беременных женщин иммунизация ВПЧ-вакцинами не рекомендуется во время беременности.

В 5 клинических исследованиях безопасности и эффективности четырехвалентной вакцины все наблюдения беременности регистрировались, и женщины находились под наблюдением для оценки исходов беременности. В исследованиях участвовали женщины, у которых беременность наступила до (n=2011), во время или после вакцинации. Эти исследования не выявили значительных различий между группами в частоте беременностей, закончившихся рождением живого ребенка, гибелью плода, самопроизвольным абортом или рождением ребенка с врожденными пороками. При введении вакцины беременным отмечена хорошая переносимость [17, 18].

Особый интерес представляют женщины, которые забеременели во время курса вакцинопрофилактики. По существующим в настоящее время данным более 2000 женщин забеременели во время курса вакцинации (см. таблицу).

Для сбора более полной информации о нежелательных явлениях вакцины был открыт регистр беременности (США, Канада, Франция) для гардасила. Целью регистра явились сбор и анализ данных об исходах беременности для более полной характеристики профиля безопасности вакцины у беременных. В течение 6 лет наблюдения при помощи регистра беременных (n=2082) было выявлено следующее: 87% детей родились живыми, 97% из которых были здоровыми; пораженность основными врожденными дефектами оценивалась как 2,5 наблюдения на 100 живорожденных — это не больше установленного базового показателя — 2,67 случая на 100 живорожденных [18]. В настоящее время в связи с доказанной безопасностью и отсутствием достоверных данных о тератогенном действии вакцины регистр беременных закрыт.

Обзор суммированных данных постлицензионного эпиднадзора в отношении безопасности, проводимого в течение более 4 лет при плановом использовании двухвалентной вакцины, показал, что исходы беременности среди женщин, непреднамеренно привитых во время беременности, были схожи с таковыми среди невакцинированных женщин [8].

Миф 5. Вакцинация против ВПЧ неэффективна в старшем возрастном периоде. Общепринятой рекомендацией является проведение вакцинации четырехвалентной вакциной против ВПЧ в возрасте 9—13 лет до начала периода половой активности [11]. Предшествующее вакцинации обследование на ВПЧ у подростков не требуется.

С 2014 г., согласно официальной инструкции, возраст вакцинации расширен с 26 до 45 лет. При этом индексы сероконверсии через 1 мес после завершения вакцинации четырехвалентной вакциной против ВПЧ составляли 97—99% у женщин в возрасте 24—45 лет. В ходе нескольких полностью опубликованных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследований, включая опорные исследования FUTURE I и II, наблюдались 3819 пациенток в возрасте 24—45 лет. Конечными точками оценки эффективности вакцинации явились персистирующая инфекция, связанная с типами ВПЧ, входящими в состав вакцины, и заболевания шейки матки (CIN, или РШМ) и наружных половых органов (VIN, VaIN, рак вульвы и влагалища, остроконечные кондиломы). В ходе наблюдения продолжительностью 4 года за участницами этого исследования эффективность вакцины составила 89% [19]. Таким образом, вакцинация сексуально активных молодых женщин и женщин более старшего возраста эффективна и может положительно отразиться на общей частоте заболеваний, связанных с ВПЧ.

Миф 6. Наличие ПВИ является противопоказанием к вакцинации против ВПЧ. Папилломавирусная инфекция ограничивается внутриэпителиальным слоем слизистой оболочки и не индуцирует выраженный иммунный ответ [20]. После инфицирования естественным путем 70—80% женщин являются сероконверсионными, их ответ в виде формирования антител типично медленный, их титр — низкий, что не защищает от реинфицирования тем же типом ВПЧ. Ретроспективный анализ субпопуляции участниц проведенного исследования FUTURE I и II, подвергавшихся радикальной терапии для лечения заболеваний шейки матки либо с наличием диагностированных заболеваний вульвы или влагалища с последующим введением четырехвалентной вакцины против ВПЧ либо плацебо показал, что вакцинация достоверно снизила частоту возникновения последующих, связанных с ВПЧ, заболеваний [21]. Согласно данному исследованию, у 587 пациенток, подвергнутых хирургическому лечению шейки матки, частота возникновения последующих связанных с ВПЧ заболеваний в группе больных, получающих вакцину, была на 46% ниже, чем в группе плацебо (включая снижение частоты возникновения интраэпителиальных поражений шейки матки II или более тяжелой степени на 65% и любых заболеваний, связанных с ВПЧ 6, 11, 16 или 18-го типов — на 79%). Важно отметить, что результаты вакцинации 360 пациенток четырехвалентной вакциной после проведения процедуры петлевой электроконизации шейки матки при гистологически подтвержденной CIN II—III при сравнении с результатами невакцинированных пациенток показали снижение доли пациенток с рецидивом (2,5% против 7,2%) в течение последующего наблюдения средней продолжительностью 3,5 года [21, 22].

Вакцинация 4722 женщин с известным предшествующим контактом с типами ВПЧ, входящими в состав вакцины (6, 11, 16 и 18-й), но без активной или скрытой инфекции была эффективной на уровне 91% — приводила к появлению защиты от повторного заражения типами ВПЧ, воздействию которых пациентки подвергались ранее, а также защищала от прочих типов ВПЧ в составе вакцины [11].

Миф 7. Наличие аногенитальных кондилом — противопоказание к вакцинации против ВПЧ. В ходе имеющихся в настоящее время исследований пациентки с аногенитальными кондиломами различной локализации и выраженности процесса на разных этапах диагностики и лечения были вакцинированы против ВПЧ; в результате одного исследования отметилось снижение частоты распространенности остроконечных кондилом половых органов на 89% [22].

В ходе работы отечественных исследователей А.Д. Протасова и соавт. [23] в 2015 г. местное применение 5% крема Алдар на область аногенитальных кондилом совместно с вакцинацией четырехвалентной вакциной дает возможность получить длительную клиническую ремиссию хронической ВПЧ-инфекции у пациенток с остроконечными кондиломами аногенитальной локализации. В результате данного исследования получен патент на изобретение, которое обеспечивает клиническое излечение от остроконечных кондилом и предупреждает повторное инфицирование кондиломагенными типами ВПЧ.

Стоит ли вакцинировать мужчин против ВПЧ? Систематизированный анализ пораженности ВПЧ-ДНК среди мужчин выявил, что ВПЧ встречается в мужской популяции, пик пораженности приходится на более старший возраст, чем среди женщин, самый высокий показатель пораженности встречается у ВИЧ-инфицированных, имеющих сексуальные отношения с мужчинами [8]. Эти факты подтверждают, что вакцинация четырехвалентной вакциной против ВПЧ эффективна для профилактики ПВИ у мужчин в возрасте 16—26 лет [11].

Сохраняются споры о ревакцинации против ВПЧ. Два обзора литературы, отображающие данные по двух- и четырехвалентной вакцинам, используемым в рамках трехдозового календаря прививок, показали, что сывороточные антитела достигают своего максимума вскоре после третьей дозы и остаются стабильными в течение не менее 5 лет после вакцинации [24]. Для двухвалентной вакцины иммуногенность и действенность при использовании трехдозового календаря прививок в отношении инфекции и поражений шейки матки, обусловленных ВПЧ 16-го и 18-го типов, продемонстрированы в течение 9,4 года [25]. Для четырехвалентной вакцины при использовании трехдозового календаря прививок данные по иммуногенности за период до 8 лет показывают, что титры антител в отношении ВПЧ за этот период не снижаются [26]. Выводы о пожизненной защите и необходимости проведения ревакцинации в будущем являются теоретическими и будут продолжать проверяться [27].

Мониторинг заболеваний, обусловленных ВПЧ, не служит условием для начала программы вакцинации против ВПЧ и обязательным требованием программы, так как является достаточно сложным и должен осуществляться при хорошей технической поддержке. Однако всем странам следует рассмотреть вопрос о целесообразности создания или улучшения отчетности в рамках комплексных регистров раковых заболеваний или конкретных регистров в отношении РШМ, что необходимо для оценки влияния программы вакцинации против ВПЧ на проведение скрининга РШМ [28].

Заменяет ли вакцинация против ВПЧ скрининг? Во всех руководствах подчеркивается, что вакцинация против ВПЧ не заменяет собой скрининг заболеваний шейки матки в более позднем возрасте и не должна негативно влиять на скрининговые программы [11]. В исследованиях, моделирующих оценку экономической эффективности вакцинации и скрининга, показано, что наиболее экономически выгодной стратегией является вакцинация против ВПЧ, проводимая в детском возрасте и стандартный цервикальный скрининг, начиная с 25-летнего возраста [29].

Миф 1. Вакцинация может спровоцировать сексуальную активность подростков. Санитарно-просветительские мероприятия, проводимые среди молодежи и направленные на повышение информированности о ВПЧ, о других ИППП, методах контрацепции, а также вакцинация против ВПЧ, наоборот, повышают качество репродуктивного поведения и репродуктивных установок молодых людей [8].

Миф 2. Вакцинация против ВПЧ защищает только от РШМ. Принимая во внимание, что ВПЧ может стать причиной развития злокачественных новообразований шейки матки, вульвы, влагалища, ануса, полового члена, ротоглотки, вакцинация против ВПЧ может защитить от определенного числа заболеваний раком не только шейки матки, вульвы и влагалища, но и анальным раком, раком полового члена и ротоглотки [8].

Таким образом, ВОЗ заявляет: «…вакцины против ВПЧ имеют высокий профиль безопасности и эффективности. Первичным приоритетом стратегии вакцинации является высокий уровень охвата прививками в рекомендованной целевой группе девочек 9—13 лет. Вакцинация против ВПЧ является основным подходом профилактики, но она не подразумевает отмену скрининга РШМ. Следует стремиться к сочетанию внедрения ВПЧ-вакцины с другими программами, нацеленными на молодежь…» [2, 8].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.