Согласно последним международным и российским рекомендациям, опубликованным в 2014 г., менопаузальная гормональная терапия (МГТ) — основной метод лечения пациенток с комплексом клинических проявлений и заболеваний в период климактерия. Основными показаниями к назначению МГТ являются лечение пациенток с менопаузальным синдромом, профилактика и терапия остеопороза и других заболеваний, связанных с возрастным дефицитом женских половых гормонов. Несмотря на доказанные положительные эффекты МГТ, на первом месте среди случаев отказа от лечения женщин, начавших прием МГТ, стоят аномальные маточные кровотечения, которые могут возникать при различных комбинациях МГТ, и риск развития онкологических заболеваний органов репродуктивной системы [1, 2]. Настоящая работа основана на рекомендациях последних лет по проведению МГТ, изложенных в аналитическом обзоре Кокрановской библиотеки, а также на расширенных рекомендациях Всемирной ассоциации по менопаузе.

В 2014 г. в журнале «Maturitas» был опубликован аналитический обзор Кокрановской библиотеки [3], целью которого являлось определение наименьших доз эстрогенов и прогестагенов в комбинированных препаратах, при которых риск развития гиперплазии и рака эндометрия не превышал бы таковой в группе плацебо. Были проанализированы 46 клинических исследований с участием 39 409 женщин в постменопаузе или после овариэктомии, которые получали МГТ в течение не менее 1 года. Оценка эффективности и безопасности препарата была подтверждена результатами ультразвукового исследования гениталий и биопсии эндометрия при толщине «маточного эха» (М-эхо) ≥5 мм [3, 4].

С целью получения достоверной информации были сформированы группы в зависимости от получаемой женщиной дозы эстрогенов — низкой, средней и высокой (табл. 1).

Вероятность развития гипер- и неопластических процессов половых органов была оценена при сравнении групп женщин старших возрастных групп, получавших различные типы МГТ и плацебо, а также групп, в которых лечение проводилось в циклическом или непрерывном режимах МГТ.

Проведено сравнительное исследование влияния дозы и длительности приема эстрогенов на риск развития гиперплазии эндометрия у женщин с интактной маткой в сравнении с группой плацебо. После 1 года лечения низкими дозами эстрогенов достоверного увеличения риска развития гиперплазии эндометрия по сравнению с группой плацебо не выявлено. Однако через 2 и 3 года лечения отмечено значительное увеличение риска развития гиперплазии эндометрия, независимо от дозы эстрогенов (умеренная доза — OR 11,86; высокая доза — OR 13,06). Не установлено статистически значимых различий после прекращения приема эстрогенов, содержавших низкие и средние дозы, в сравнении с группой плацебо. Вагинальные кровотечения и гиперплазия эндометрия были основными причинами, приведшими к отмене лечения в группе женщин, получавших высокие дозы эстрогенов.

После 2—3 лет терапии не установлено статистически значимого увеличения риска развития гиперплазии или рака эндометрия в группах женщин, использовавших непрерывный или циклический режим комбинированной МГТ и плацебо. Ни в одном случае не было оснований для внеплановой биопсии эндометрия или прекращения терапии вследствие осложнений. Приверженность к терапии была одинаковой как при использовании непрерывной, так и циклической схемы МГТ. Наиболее частым поводом для прекращения лечения были маточные кровотечения при использовании трехфазного циклического режима МГТ.

У женщин с сохраненной маткой добавление к эстрогенам прогестагенов, в отличие от монотерапии эстрогенами, существенно снижает риск гиперплазии эндометрия, независимо от режима (циклический или непрерывный комбинированный) (OR 13,17 после 3 лет приема). При циклическом режиме МГТ прогестаген необходимо добавлять в течение, по крайней мере, до 10 дней (табл. 2).

Согласно полученным данным, краткосрочная МГТ (до 1 года) не показала признаков различия в коэффициенте развития рака эндометрия между женщинами, получавшими монотерапию эстрогенами, и теми, кто использовал циклический или непрерывный комбинированный режим МГТ. Однако при длительном применении МГТ этим женщинам требуется мониторинг в течение всей терапии. При выявлении гиперплазии эндометрия терапия должна быть прекращена для проведения соответствующего оперативного лечения.

Только в одном рандомизированном контролируемом исследовании опубликован сравнительный анализ приверженности женщин к различным режимам терапии [5]. Согласно результатам, приверженность к терапии эстрогенами была больше при использовании комбинированного непрерывного или циклического режимов, чем при монотерапии. Преждевременное прекращение лечения вследствие осложнений и необходимости внеплановых биопсий эндометрия встречалось значительно чаще у женщин, получающих монотерапию эстрогенами, чем у тех, кто принимал непрерывную или циклическую комбинированную терапию (эстроген+прогестаген). Незапланированные биопсии должны быть выполнены при подозрении на наличие гиперплазии эндометрия.

В исследованиях, которые сравнивали эти схемы, не выявлено доказательств статистически значимой разницы риска развития гиперплазии или рака эндометрия после 1, 2 или 3 лет терапии. Включенные в это сравнение препараты, используемые в циклическом режиме, значительно различались между собой по типу, дозе и длительности применения эстрогенного и прогестагенного компонентов. В связи с этим не было получено достаточных данных, чтобы определить относительные достоинства используемых различных типов схем. Между непрерывным и циклическим режимами МГТ не установлено достоверных доказательств разницы в отношении приверженности пациенток, прекращения терапии вследствие развития осложнений или числа внеплановых биопсий эндометрия.

Сравнения между приемом различных препаратов непрерывного комбинированного режима МГТ не выявили статистически значимых различий в отношении риска развития гиперплазии эндометрия. Во всех случаях применения непрерывного комбинированного режима был очень низкий риск развития гиперплазии эндометрия. В двух крупных исследованиях, изучавших в течение года влияние непрерывной схемы МГТ, не было ни одного случая рака эндометрия [6].

Достоверные различия в риске развития гиперплазии эндометрия выявлены между применением короткой схемы циклической терапии (добавление прогестагена один раз в месяц) и пролонгированного циклического режима (добавление прогестагена один раз в 3 мес). Это подтверждено результатами крупного исследования, в котором группа женщин получала пролонгированный циклический режим МГТ (2 мг 17β-эстрадиола ежедневно + 1 мг ацетата норэтистерона в течение 10 дней каждые 3 мес): частота гиперплазии эндометрия была неожиданно высокой в течение первого года (7,5%). Это привело к досрочному прекращению клинического исследования: средняя продолжительность терапии составила 2,8 года по сравнению с запланированными 5 годами [3]. В других небольших клинических испытаниях не обнаружено статистически значимых различий между долгосрочными циклами и короткими циклами в плане повышения риска развития гиперплазии эндометрия после 1 или 2 лет терапии [3].

Таким образом, результаты сравнительного анализа групп, получавших монотерапию эстрогенами и плацебо, показали:

— риск развития гиперплазии эндометрия зависит от дозы и длительности приема;

— в течение 1 года риск незначительный;

— через 2—3 года риск развития гиперплазии эндометрия значительно возрастает: при приеме средних доз (1,5 мг Е) OR 11,86 и высоких (2 мг Е) OR 13,06;

— не выявлено разницы в частоте кровотечений при приеме низких и средних доз эстрогенов в сравнении с плацебо;

— частота кровотечений выше при приеме высоких доз по сравнению с плацебо.

Сравнительный анализ комбинированной МГТ (эстроген+прогестаген) и монотерапии (эстроген) показал, что у женщин с интактной маткой добавление прогестагена к эстрогену при любом режиме снижает риск развития гиперплазии эндометрия, при этом обязательным условием добавления прогестагена при применении циклического режима должна быть продолжительность приема прогестагена не менее 10 дней.

В течение 2—3 лет применения циклического или непрерывного режима МГТ в сравнение с плацебо достоверной разницы повышения риска гиперплазии и рака эндометрия не выявлено.

При сравнении непрерывного режима приема комбинированных препаратов МГТ с циклическим режимом не доказано повышение риска развития гиперплазии и рака эндометрия при лечении до 3 лет. При лечении более 3 лет риск несколько повышается при циклическом режиме. При непрерывном режиме применения разных препаратов выявлен очень низкий риск развития гиперплазии и рака эндометрия.

— риск развития гиперплазии и рака эндометрия возрастает у женщин с интактной маткой на фоне монотерапии эстрогенами;

— женщинам с интактной маткой рекомендуется комбинированная (эстроген + прогестаген) МГТ;

— рекомендуется использование препаратов с минимальной дозой гормонов;

— риск развития гиперплазии эндометрия повышается после 3 лет приема в циклическом режиме и зависит от типа используемого гестагена: производного прогестерона, норстероидов, спиронолактона;

— на фоне непрерывного режима не выявлено риска развития гиперплазии и рака эндометрия.

Ранее в 2013 г. были опубликованы расширенные рекомендации Всемирной ассоциации по менопаузе [1], согласно которым:

— монотерапия эстрогенами связана с повышением риска развития гиперплазии и рака эндометрия, который зависит от продолжительности лечения и дозы;

— данный повышенный риск сохраняется в течение многих лет после прекращения терапии;

— прогестагены предотвращают пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами;

— для защиты эндометрия нужны адекватные доза и продолжительность приема прогестагена;

— длительное применение последовательного комбинированного режима приема препаратов МГТ может повысить риск развития гиперплазии и рака эндометрия, особенно это касается режимов с длительными циклами;

— применение непрерывного комбинированного режима МГТ связано с более низким риском развития рака эндометрия по сравнению с таковым у женщин без лечения;

— в клинических исследованиях «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) и «Здоровье медицинских сестер» (MWS), проведенных в США и Англии, не было установлено повышения риска развития рака эндометрия при применении непрерывных комбинированных режимов;

— новые низкодозированные режимы МГТ оказывают меньшее стимулирующее воздействие на эндометрий и характеризуются низкой частотой кровянистых выделений;

— внутриматочная система с прогестагеном является логичным путем введения гормона и обеспечивает эффективное антипролиферативное влияние на эндометрий, но ее амбулаторное применение у женщин в постменопаузе может быть проблематичным;

— после лечения рака эндометрия применение МГТ обычно не рекомендуется, хотя данные по этому вопросу ограничены;

— ожирение повышает риск развития патологии эндометрия.

Исследования у женщин с симптомами дефицита эстрогенов, использующих МГТ после лечения по поводу рака эндометрия, не показали повышения риска развития рецидива или снижения выживаемости после оперативного лечения. В большинстве этих исследований участвовали пациентки, имевшие ранние стадии заболевания до операции, поэтому следует учитывать, что данные результаты могут отличаться от таковых у женщин с распространенным раком, у которых своевременно не были выявлены метастазы. Абсолютным противопоказанием к назначению МГТ после радикальной операции является эндометриальная саркома.

Проведенное в США клиническое исследование WHI является единственным рандомизированным контролируемым исследованием, изучавшим влияние МГТ на риск развития рака яичников у женщин в пери- и постменопаузе. Согласно полученным результатам, у женщин, получавших комбинированный режим МГТ, увеличение риска не выявлено. В то же время длительное использование МГТ (≥8 лет) может повышать риск развития рака яичников, причем при монотерапии эстрогенами у женщин с интактной маткой риск еще выше. В рекомендациях Всемирной ассоциации по менопаузе говорится: «… длительная монотерапия эстрогенами может быть связана с незначительным дополнительным риском развития рака яичников, составляющим 0,7 на 1000 женщин в течение 5 лет приема, при этом влияние комбинированного режима терапии значительно ниже, если таковое вообще имеется» [7].

В феврале 2015 г. в журнале TheLancet опубликован метаанализ, проведенный V. Beral и соавт. [8, 9], в результате которого было сделано заключение, что даже кратковременное использование МГТ (<5 лет) связано с увеличением числа случаев рака яичников. Авторы рассмотрели индивидуальные данные пациенток, полученные в 52 эпидемиологических исследованиях, при этом в главный анализ были включены данные проспективных исследований. В течение проспективного наблюдения у 12 110 женщин в постменопаузе, из которых 55% (6601) применяли МГТ, развился рак яичников. У тех женщин, которые получали МГТ на момент исследования, повышение риска отмечалось при использовании ее в течение <5 лет (ОР 1,43; 95% ДИ 1,31—1,56; p<0,0001). Риск значимо повышался также у тех женщин, которые применяли МГТ недавно (длительность лечения была различной, но оно было приостановлено не менее чем за 5 лет перед постановкой диагноза) (ОР 1,23; 95% ДИ 1,09—1,37; p=0,0006). Риск развития рака снижался по мере увеличения промежутка времени с момента отмены МГТ, хотя у принимавших ее, по крайней мере, в течение 5 лет женщин (средняя продолжительность приема 9 лет) и потом прекративших прием повышение риска оставалось статистически значимым в течение более 5 лет (средняя продолжительность с момента последнего использования 10 лет) (ОР 1,10; 95% ДИ 1,01—1,20; p=0,02). При объединении показателей текущих и недавних пользователей МГТ ОР составил 1,37 (95% ДИ 1,29—1,46; p<0,0001). Выявленный риск был сходным в проспективных исследованиях, выполненных в странах Европы и США с использованием монотерапии эстрогенами и комбинированной МГТ, однако обнаружены различия показателей для четырех основных типов рака яичников (гетерогенность, p<0,0001): четкое повышение риска развития отмечено только для двух наиболее распространенных типов рака яичников, а именно, серозного (ОР 1,53; 95% ДИ 1,40—1,66; p<0,0001) и эндометриоидного рака яичников (ОР 1,42; 95% ДИ 1,20—1,67; p<0,0001). Возраст женщин на момент начала МГТ не оказывал значимого влияния. Если признать выявленное повышение риска причинно-обусловленным, то у женщин, принимающих МГТ в течение 5 лет в возрасте около 50 лет, может развиться один дополнительный случай рака яичников на 1000 пользователей и в одном дополнительном случае на 1700 пользователей МГТ наступит смерть от рака яичников. Кроме того, утверждалось, что повышенный риск «вполне может быть в значительной мере или полностью причинным», и это утверждение вызвало значительный общественный резонанс. Тем не менее обоснованность этих данных была поставлена под сомнение по следующим причинам:

— вероятность того, что симптомы еще не диагностированного рака яичников (например, диспареуния, мочевые симптомы) были отнесены к проявлениям менопаузального периода и привели к применению МГТ, т. е. рак яичников «вызвал» текущее или предшествовавшее применение МГТ, а не наоборот;

— вероятность того, что больные раком, получавшие МГТ, реже выбывали из последующего наблюдения, чем пациентки без рака;

— включение в метаанализ неизвестного числа женщин с удаленными яичниками, которые не имели риска:

— отсутствие информации относительно наличия в анамнезе гистерэктомии у 66% женщин;

— сомнительная классификация гистологических подтипов рака яичников;

— низкие абсолютные величины взаимосвязи, при которых было невозможно провести различие между систематической ошибкой и причинно-следственной связью;

— невозможность оценить влияние дозы;

— отсутствие влияния продолжительности;

— противоречивые результаты в 52 исследованиях;

— отсутствие экспериментальных данных в поддержку того, что МГТ вызывает канцерогенез яичников.

Опубликованные расчеты показателя риска были поставлены под сомнение. В комментариях относительно рака яичников и МГТ А. Gompel и Н. Burger [10] подсчитали, что у женщин в возрасте 50—54 лет абсолютный риск равен примерно 1 на 10 000 женщин в год, с исходной частотой 1,2 на 1000 за 5 лет и абсолютным приращением 0,55 на 1000 за 5 лет. Для окончательного утверждения относительно риска развития рака яичников необходимы дополнительные исследования хорошего качества.

Ключевое положение: на основании существующих в настоящее время данных взаимосвязь между МГТ и раком яичников остается неизвестной [10], и поэтому пересмотр клинических практических рекомендаций не является обоснованным [11]. Женщинам, оперированным по поводу рака яичников (кроме гранулезоклеточной опухоли), МГТ не противопоказана.

Рак шейки матки — четвертый из наиболее часто встречающихся заболеваний раком во всем мире у женщин и седьмой наиболее часто встречающийся рак в целом, при этом в 2002 г. были диагностированы более 527 000 новых случаев (8% от всех случаев у женщин и 4% от всех случаев). Показатели заболеваемости раком шейки матки — самые высокие в Восточной Африке и самые низкие — в Западной Азии, Австралии, Новой Зеландии и Северной Америке [12]. В западных странах пик заболеваемости раком шейки матки приходится на возраст 30—35 лет, после чего она неуклонно снижается до второго пика заболеваемости в пожилом возрасте. Национальные программы скрининга во многих развитых странах привели к значительному уменьшению показателей заболеваемости и, в частности, заболеваемость среди женщин старше 45 лет значительно снизилась с середины 70-х годов прошлого века [12]. Шейка матки — часть женского репродуктивного тракта, которая весьма чувствительна к эстрогенам. Однако роль эстрогенов в развитии рака шейки матки, который тесно связан с ВПЧ-инфекцией, до настоящего времени плохо понятна.

Исследований, изучавших взаимосвязь между МГТ и раком шейки матки, крайне мало; более того, их статистическая значимость недостаточна [13]. Известно, что основным механизмом развития рака шейки матки является ВПЧ-инфекция, которая может прогрессировать в период менопаузального перехода [14, 15].

Изучение корреляции между МГТ и риском развития рака шейки матки было затруднено в гораздо большей степени, чем оценка гормональных контрацептивов по двум основным причинам: во-первых, МГТ используется преимущественно в богатых странах, где риск развития рака шейки матки был значительно снижен в связи с проведением цитологического скрининга, и, во-вторых, использующие МГТ имеют большую склонность обследоваться более интенсивно, чем не использующие ее.

В публикациях, посвященных данной проблеме, представлены в основном результаты влияния МГТ на цитологические показатели ВПЧ-инфекции в цервикальных мазках. В одном из них при кратковременном применении монотерапии эстрогенами выявлена тенденция к снижению риска развития рака шейки матки (OR 0,5; 95% ДИ 0,3—0,8) [16]. К сожалению, статус или тип ВПЧ в этом исследовании не был известен.

В исследовании, проведенном E. Smith и соавт. [17], при использовании комбинированного режима МГТ (эстроген-прогестероновая терапия — ЕРТ-эстроген+прогестаген) не выявлено повышения роста показателей ВПЧ-инфекции. Аналогичные результаты получены в РКИ, в которых 2561 женщина принимала МГТ в непрерывном комбинированном режиме в течение 2 лет: ЕРТ не влияла на частоту цитологических аномалий в мазках (ОР 1,36; 95% ДИ 0,93—1,99) [18].

В клиническом испытании WHI [17] с участием 15 733 женщин в постменопаузе (возраст 50—79), использование непрерывного режима приема конъюгированных эквин-эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата было ассоциировано с более высокой частотой новых цитологических отклонений в цервикальных мазках (ОР 1,4; 95% ДИ 1,2—1,6). Однако возникновение высокодифференцированных сквамозных интраэпителиальных поражений клеток (n=54) или инвазивного рака (n=10) не увеличивалось при лечении в среднем в течение 5,6 года.

J. Lacey и соавт. [19] проанализированы результаты использования комбинированного режима МГТ и риска развития рака шейки матки различных типов. Авторами установлена тенденция к увеличению риска развития аденокарциномы шейки матки (n=13) (ОШ 2,1; 95% ДИ 0,95) и тенденция к снижению риска развития плоскоклеточного рака шейки матки (n=7) (ОШ 0,85; 95% ДИ 0,34—2,1).

Аналогичные результаты получены и другими учеными: использование ЕРТ связано с уменьшением риска (66%) развития плоскоклеточного рака и повышенным риском (83%) развития аденокарциномы шейки матки после 5 лет использования. Эти результаты предполагают, что использование EPT может замедлить прогрессирование поражения CIN в плоскоклеточный рак, тогда как аденокарцинома ввиду наличия чувствительных к гормонам железистых клеток, напротив, может быть простимулирована EPT. Авторами установлено, что в мазках из цервикального канала предраковые заболевания и плоскоклеточный рак можно обнаружить более точно, чем аденокарциному шейки матки [20].

Вместе с тем в когортных исследованиях не выявлено увеличения риска развития рака шейки матки на фоне МГТ. Результаты ранее цитируемого исследования WHI также не выявили риска развития рака шейки матки на фоне МГТ. Таким образом, риск развития рака шейки матки при использовании МГТ не повышен. Поскольку плоскоклеточный рак и дисплазия шейки матки не являются эстрогензависимыми заболеваниями, МГТ не противопоказана при наличии этих заболеваний в анамнезе. МГТ не противопоказана после лечения плоскоклеточного рака шейки матки или аденокарциномы шейки матки [21, 22].

Единственные относительно объективные данные, касающиеся применения МГТ и рака шейки матки и предраковых поражений, получены в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях — WHI и HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) [15, 18]. В исследовании WHI (группа комбинированной терапии) цитологические результаты оценивались в течение 6-летнего периода последующего наблюдения, при этом годовой показатель выявления цитологических отклонений был статистически значимо выше в группе применения МГТ, чем в группе плацебо (ОШ 1,4; 95% ДИ 1,2—1,6), но при этом не выявлено различий по частоте выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки [15]. Недостоверно более высокая частота цитологических отклонений (ОШ 1,4; 95% ДИ 0,9—2,0) выявлена в исследовании HERS у женщин, принимавших МГТ, но так же, как и в исследовании WHI, риск рака шейки матки не был повышен [18]. Любая связь между применением МГТ и аденокарциномой шейки матки остается неясной. Недавно в ретроспективном регистрационном исследовании, проведенном в Финляндии и изучавшем пациенток в постменопаузе (n=243 857), которые в течение 5 лет принимали МГТ, было выявлено увеличение риска развития аденокарцином (СКЗ — стандартизованный коэффициент заболеваемости — 1,83; 95% ДИ 1,24—2,59), в то время как риск развития плоскоклеточной карциномы уменьшался (СКЗ 0,34; 95% ДИ 0,16—0,65) [23]. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Таким образом, в рандомизированных контролируемых исследованиях WHI и в исследовании HERS не было установлено увеличения риска развития рака шейки матки при применении МГТ. Долгосрочные когортные исследования показали отсутствие повышения риска развития рака шейки матки при применении МГТ [10, 24].

Риск развития гиперплазии эндометрия с потенциалом развития рака эндометрия увеличивается только у женщин с интактной маткой, использующих монотерапию эстрогенами. С целью снижения риска развития гиперплазии эндометрия женщинам с интактной маткой рекомендуется назначение комбинированного режима МГТ (эстроген + прогестаген). Тот факт, что использование низких доз эстрогенов связано с увеличением риска развития гиперплазии эндометрия по сравнению с употреблением плацебо при длительности приема в течение одного года, не подтвержден крупными рандомизированными исследованиями. Существуют различные причины использования низких доз гормонов с целью облегчения симптомов менопаузального синдрома (МС) [25, 26]. Во-первых, женщинам, возможно, потребуется принимать МГT в течение длительного времени, так как в настоящее время считается, что средняя продолжительность симптомов МС составляет 4 года [6]. Во-вторых, дополнение приема прогестагена к приему эстрогена, как представляется, при длительном использовании несколько повышает риск развития рака молочной железы. В связи с этим важным является использование комбинации самой низкой возможной дозы эстрогена и прогестагена. Представленные результаты научных исследований помогут врачам назначать низкодозированные препараты МГТ не только для купирования симптомов МС [25], но и для защиты эндометрия. Влияние трансдермального и внутриматочного применения гормонов на риск развития опухолевых новообразований в органах репродуктивной системы требует дальнейшего изучения.