Факторами, определяющими повышенное внимание к проблеме гнойно-септических осложнений в современном акушерстве, являются следующие: существенный удельный вес сепсиса в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности; рост частоты инвазивных вмешательств и сопряженных с ними инфекционных осложнений; возможность обострений экстрагенитальных заболеваний и вспышек гнойно-септической инфекции у родильниц и новорожденных; наличие определенных экономических затрат (высокая стоимость лечения, с длительным пребыванием в стационаре) [1, 2].

В Узбекистане гнойно-септические осложнения (ГСО) в акушерстве также не имеют тенденции к снижению. Минздравом Республики Узбекистан разработаны Национальные руководства, содержащие рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению ГСО. Среди них имеются протоколы, направленные на снижение внутрибольничной инфекции, инфекций, передаваемых от матери к плоду, протоколы по применению антибиотиков при преждевременных родах, дородовом излитии околоплодных вод, инфекции мочевых путей, при септических осложнениях во время беременности, в родах и послеродовом периоде и по соблюдению правил асептики и антисептики в родах и в послеродовом периоде. Однако, несмотря на проводимые мероприятия, в ближайшее время возможно значительное увеличение числа беременных с риском развития сепсиса в связи с внедрением инвазивных медицинских технологий, увеличением количества микробов, устойчивых к применению антибиотиков при преждевременных родах, дородовом излитии околоплодных вод, инфекции мочевых путей, при септических осложнениях во время беременности, в родах и послеродовом периоде и при недостаточном соблюдении правил асептики и антисептики в родах и в послеродовом периоде. При этом увеличение количества микробов, устойчивых к антибактериальным и антисептическим препаратам, обусловлено бесконтрольным применением такого рода препаратов широкого спектра действия. В связи с указанными обстоятельствами в последнее время высокую актуальность приобретают работы, направленные на изучение клинической эффективности иммуномодуляторов в составе комплексной терапии и профилактики ГСО в акушерской практике.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности применения иммуномодулятора галавит в комплексной терапии родильниц с ГСО на основе изучения диагностических маркеров воспаления.

В исследование были включены 50 беременных, поступивших в родильные комплексы № 2 Ташкента, Ташкентской и Сырдарьинской областей; возраст пациенток составил от 18 до 37 лет (средний возраст 25±0,8 года). Из них первородящей была 21 женщина, повторнородящими — 29 пациенток. У 24 женщин роды были преждевременными в сроки от 24 до 36 нед, у остальных 26 пациенток роды были срочными. С ранним излитием околоплодных вод в стационар поступили 29 беременных, у которых безводный промежуток составил от 11 до 24 ч. Роды с помощью кесарева сечения (КС) закончились у 19 из 50 пациенток. Среди них экстренное КС имело место у 15, в плановом порядке прооперированы 4 пациентки. Показаниями к экстренному КС были следующие: тяжелая преэклампсия — у 7, дистресс плода — у 3, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — у 2, клинический узкий таз — у 2, слабость родовых сил — у 1. Показаниями к плановому КС были: рубец на матке — у 2, миопия высокой степени — у 1, крупный плод — у 1.

Среди 50 поступивших женщин у 13 (26%) течение настоящей беременности осложнилось инфекцией мочеполового тракта (бессимптомная бактериурия, цистит, пиелонефрит), причем рецидивирующее течение отмечено у 11 (22%) пациенток.

Продолжительность родов в среднем составила 12,8±1,1 ч. Послеродовой период осложнился кровотечением, причинами которого были дефекты плаценты и плодных оболочек у 13 (26%) родильниц, гипотония матки — у 6 (18%), разрывы влагалища и шейки матки II—III степени — у 14 (28%).

Всем родильницам проводили бактериологические исследования до начала антибактериальной терапии, общий анализ крови, подсчет лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по Кальф—Калифу (лейкоцитарный индекс интоксикации высчитывается по формуле

[сегментоядерные + 2 (палочкоядерные) + 3 (метамиелоциты) + 4 (миелоциты)]·[плазмоциты + 1]

[лимфоциты + моноциты]·[эозинофилы + 1]

и отражает степень эндогенной интоксикации организма при септических состояниях), в норме ЛИИ=1; определение прокальцитонина (ПКТ) (ПКТ отражает степень генерализации инфекционного процесса) иммунохроматографическим методом. Все пациентки (n=50) были тестированы на наличие возбудителей TORCH-инфекции с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), в результате которого были выявлены хроническая форма цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекций у 31 (62%) пациентки, уреаплазмоз — у 3 (6%), хламидиоз — у 5 (10%), гарднереллез — у 9 (18%), среди них смешанные инфекции были выявлены у 26% обследованных. Результаты бактериологического исследования слизи цервикального канала и мочи свидетельствуют о разнообразии возбудителей: E. coli — в 9 посевах, энтерококки и клебсиеллы — в 4, золотистый стафилококк — в 6 и коагулазоотрицательный стафилококк — в 5, негемолитический стрептококк и α-гемолитический стрептококк — в 4, стрептококк группы В — в 3, Cаndida albicans — в 9. Ассоциации двух микробов были выявлены у 12 и трех микробов — у 8 пациенток.

Исходя из данных анамнеза, лабораторных исследований, клинических проявлений синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), в соответствии с Национальными руководствами нами был разработан алгоритм ведения родильниц с диагнозом ССВР и с патологическими изменениями в матке, в котором было предусмотрено эмпирическое назначение антибиотиков (аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды и метронидазол), противовирусных препаратов, инфузионной терапии, витаминов.

В основном назначались антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда: цефтриаксон (у 32 пациенток), цефазолин (у 18), метронидазол — всем 50 пациенткам, но из них только 17 получали метронидазол одновременно с цефалоспорином, а в остальных случаях этот препарат назначали с 3—4-х суток после проявления патологического процесса; кратность и дозы препаратов были идентичны в обеих группах. Ацикловир (200—400 мг/сут) был назначен 18 родильницам по результатам ИФА на наличие возбудителей TORCH-инфекции, из них только у 4 отмечалась стадия обострения.

Были выделены две группы: 1-я — основная — 25 родильниц с ГСО, которым проводили высокочувствительные диагностические тесты для раннего выявления септического процесса с последующим проведением комплексной терапии с включением иммуномодулятора (галавит). 2-ю группу — группу сравнения составили также 25 родильниц с ГСО, которым иммуномодуляторы не назначались. Контрольную группу составили 20 здоровых родильниц с физиологическим течением послеродового периода. Нами был впервые использован галавит у родильниц с ГСО с тем условием, что на протяжении курса лечения этим препаратом они приостанавливали грудное вскармливание [3—5]. Применялись следующие схемы лечения галавитом: в форме ректальных суппозиториев (100 мг) по 1 свече 1 раз в сутки или в форме инъекций по 100 мг внутримышечно в течение 5—10 дней, далее переходили на таблетированную форму по 25 мг 4 раза в сутки через каждые 6 ч в течение 10—14 дней ежедневно.

Галавит (5-амино-1, 2, 3, 4-тетрагидрофталазин-1, 4-диона натриевая соль) — иммуномодулирующее и противовоспалительное лекарственное средство. Галавит действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета. Его основные свойства обусловлены способностью воздействовать на функциональную и метаболическую активность моноцитов/макрофагов [3, 6, 7].

Результаты исследований в основной группе сравнивали с данными, полученными при лечении пациенток контрольной группы. Эффективность лечения оценивали по динамике клинических симптомов, биохимических и иммунологических показателей, а также по данным УЗИ матки. Пациентки находились под наблюдением в течение 2—3 нед после выписки из стационара.

Общее состояние родильниц оценивалось как тяжелое у 11 пациенток, средней тяжести — у 39. Температура тела повышалась в диапазоне от 37,5 до 39,7 °С, тахикардия составила в среднем 104±12 уд/мин, число дыхательных движений — от 18 до 26 в минуту. Пациентки часто становились адинамичными, эмоционально лабильными, жаловались на отсутствие аппетита, головную боль, слабость, а также на тянущие боли внизу живота. При мануальном исследовании матка превышала нормальные размеры, пальпация и движения ее были болезненными, при надавливании на дно матки усиливались выделения из половых путей, которые были вишневого цвета или гноевидными.

В формуле крови у родильниц (табл. 1) с ГСО до лечения наблюдался лейкоцитоз с появлением незрелых форм — от 9,9·109/л до 15,4·109/л, ЛИИ был равен 6,3, что свидетельствовало о тяжелом течении ГСО. Показатели прокальцитонина (ПКТ) составили 0,5—2 нг/мл при средней тяжести ГСО, а при тяжелом течении ГСО — выше 2 нг/мл (но не превышали 10 нг/мл).

Достоверная разница показателей гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, протеинемии, ферментов, креатинина (см. табл. 1) до лечения наблюдалась у родильниц 1-й и 2-й групп по сравнению с таковыми в контрольной группе. При этом сохранялась значимость различий показателей гемоглобина, лейкоцитов, АСТ, АЛТ в 1-й и 2-й группах по сравнению с таковыми в контрольной группе и после лечения. Следовало бы отметить, что данные диагностические маркеры воспаления являются недорогими и доступными, следовательно, специалисты во всех случаях использовали их для диагностики ГСО.

Клинически у родильниц 1-й (основной) группы улучшение общего состояния наступило уже после 18—24 ч лечения в виде уменьшения субъективных проявлений интоксикации (появился аппетит, улучшилось настроение). В группе сравнения (2-я группа) на фоне традиционной терапии эти признаки исчезали на 28—36 ч позднее. Нормализация температуры тела у пациенток, получавших в составе комплексной терапии иммуномодулятор галавит, происходила в 1,5 раза быстрее, чем у больных 2-й группы на фоне традиционной терапии (на 2,8±0,2 дня против 5,7±0,4 дня, р<0,001). В 1-й группе быстрее регрессировали острофазовые показатели крови: лейкоцитоз уменьшился в среднем до 9,2; ЛИИ — до 1—1,4; концентрация прокальцитонина — менее 0,5 нг/мл, становились нормальными показатели тромбоцитов и креатинина.

Положительная динамика сокращения матки, по данным УЗИ, наблюдалась к 5-му дню лечения у 16 пациенток 1-й группы, получавших комплексное лечение с включением иммуномодулятора, и лишь у 8 больных группы сравнения.

Благодаря более быстрому купированию симптомов ССВР и регрессу ГСО на фоне комплексной терапии с включением иммуномодулятора у пациенток основной группы удалось достичь сокращения сроков лечения и госпитализации в среднем до 14 дней против 17 дней во 2-й группе.

Положительная клиническая динамика у пациенток 1-й группы сопровождалась выраженным иммуномодулирующим эффектом (табл. 2). На фоне комплексной терапии с включением галавита у 96,7% больных повышалось количество зрелых Т-лимфоцитов. К концу курса лечения относительное и абсолютное число лимфоцитов CD3+ у больных основной группы было достоверно выше (р<0,001), чем у пациенток 2-й группы.

У всех пациенток 1-й группы относительное содержание Т-хелперов (CD4+) возрастало, и к концу лечения его средний показатель достигал 39±0,8% против 24,6±0,9% во 2-й группе (р<0,001). Абсолютное количество Т-хелперов увеличилось почти в 2 раза и на 12-й день лечения составило 0,8±0,04·109/л против 0,52±0,02·109/л в группе без применения иммуномодуляторов (р<0,001).

У больных 1-й группы к концу лечения достоверно увеличивалось абсолютное количество цитотоксических Т-лимфоцитов, а во 2-й группе, наоборот, уменьшался показатель как относительного, так и абсолютного значения этих клеток (см. табл. 2), что согласуется с данными ряда авторов [2, 5, 8].

После проведенной иммунокоррекции почти у всех 25 пациенток 1-й группы наблюдалась нормализация иммунорегуляторного индекса — CD4+/CD8+ (ИРИ): к концу лечения он был достоверно выше, чем во 2-й группе (р<0,01) (см. табл. 2).

Также у больных данной группы достоверно увеличилось абсолютное количество натуральных киллеров (NK): к концу курса лечения уровень CD16+ составил 0,39±0,03·109/л против 0,32±0,01·109/л во 2-й группе (р<0,05).

Весьма примечательно, что положительная динамика клеточного иммунитета у 96,7% родильниц основной группы сопровождалась повышением уровня IL-2, а к 7-му дню лечения среднее значение этого показателя составило 8,2±1,3% (в группе без галавита — 4,2±0,5%) (р<0,01).

При традиционном лечении пациенток 2-й группы содержание CD25+ оставалось без изменения (см. табл. 2).

Комплексная терапия с включением галавита в 1-й группе приводила к восстановлению ранее сниженных показателей Т-системы иммунитета: число Т-лимфоцитов повысилось на 14,3% и достигло показателя здоровых лиц, уровни Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов увеличились соответственно на 9,9 и 8,2% с параллельным повышением ИРИ — CD4+/CD8+ на 19,4%.

У пациенток 1-й группы наблюдалась положительная динамика показателей не только клеточного, но и гуморального иммунитета. Достоверно уменьшилось исходно повышенное содержание В-лимфоцитов и снизились уровни IgM и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (см. табл. 2). Наряду с этим отмечалось снижение уровня IgG.

Во 2-й группе положительная динамика наблюдалась у меньшего числа показателей (уровень ЦИК), при этом она была менее выраженной, что совпадает с данными ряда исследователей [2, 4, 7]. Кроме того, у родильниц данной группы отмечено достоверное увеличение уровня IgG. В 1-й группе фагоцитарная активность нейтрофилов под влиянием лечения незначительно изменялась, в то время как во 2-й наблюдалось достоверное повышение фагоцитарного индекса (см. табл. 2).

Таким образом, комплексная терапия ГСО с включением галавита приводила к нормализации основных количественных и функциональных параметров Т-клеточного иммунитета. Параллельно снижалась активность гуморальной системы иммунитета. В отличие от этого у больных группы сравнения происходило усугубление Т-клеточной депрессии, повышались фагоцитарная активность нейтрофилов и уровень IgG. По-видимому, недостаточность антиинфекционной защиты против возбудителей, циркулирующих в крови, связанная с ослаблением Т-клеточного иммунитета, приводит к персистенции инфекции в организме пациенток, а в иммунной системе — к сохранению активности фагоцитоза и гуморального иммунитета в форме усиленной продукции антител IgG.

С.Н. Буянова и соавт. [7] и другие исследователи [3, 4], используя галавит в комплексной терапии больных с гнойно-септическими заболеваниями, также продемонстрировали его влияние на увеличение количества лимфоцитов CD3+, CD4+, СD8+. Повторные госпитализации в гинекологическое отделение по поводу гематометры или субинволюции матки при гнойно-септических осложнениях и наличия признаков ССВР имели место у 1 (4%) пациентки 1-й группы и у 8 (25%) 2-й группы.

У 23 (92%) обследуемых по истечении 3 нед после лечения галавитом отсутствовали специфические антитела в сыворотке крови, в то время как в контрольной группе у 10 (50%) больных в сыворотке крови определялись IgG-антитела к изучаемым микроорганизмам в диагностических титрах. Полученные данные можно объяснить тем, что терапия иммуномодулятором галавит, восстанавливая исходно угнетенное клеточное звено иммунитета, в комбинации с антимикробными препаратами приводит к элиминации возбудителя заболевания, уменьшению частоты возникновения рецидивов ГСО и случаев хронизации инфекционного процесса, что перекликается с данными ряда исследователей [2, 6]. Традиционная терапия (без иммуномодуляторов) усугубляет недостаточность Т-клеточного иммунитета, что способствует более длительной персистенции и репродукции возбудителя, часто с развитием рецидивов. Лабораторным подтверждением персистенции инфекции у больных с ГСО, не получавших иммунотерапию, является сохранение активности гуморального иммунитета (повышение уровня общего IgG, обнаружение специфических антител к IgG) [5, 8].

Установлено, что снижение лейкоцитов, уровня ЛИИ и показателя ПКТ у родильниц 1-й группы на фоне комплексной терапии с применением галавита наступает быстрее, чем у больных, не получавших иммуномодулятор, приближаясь к показателям у здоровых беременных.

Таким образом, включение иммуномодуляторов в комплексное лечение послеродовых ГСО бактериальной и вирусной природы способствует более быстрому наступлению клинического эффекта, проявляющегося уменьшением интоксикационных симптомов и полиорганных нарушений уже через 18—24 ч после начала лечения, сокращением лихорадочного периода в 1,5—2 раза; сокращением сроков достижения клинико-лабораторной ремиссии и койко/дня в среднем на 3—5 дней; четкой положительной УЗ-динамикой инволюции матки с улучшением клинических и биохимических параметров крови; значительным уменьшением вероятности развития рецидивов и хронизации инфекционного процесса.

1. Установлено, что для родильниц с гнойно-септическими осложнениями вирусной и бактериальной природы являются характерными лейкоцитоз с появлением незрелых форм, повышение лейкоцитарного индекса интоксикации более чем в 6 раз, уровень прокальцитонина выше 2 нг/мл, депрессия Т-клеточного звена иммунитета со снижением функциональной активности Т-лимфоцитов, а также компенсаторная активация гуморального звена иммунитета с увеличением количества В-лимфоцитов, уровней IgM и ЦИК.

2. На фоне традиционной терапии у родильниц с ГСО происходит усугубление Т-клеточной депрессии, что создает условия для персистенции возбудителей и повышает вероятность развития рецидивов и хронизации процесса.

3. Включение иммуномодулятора галавита в комплексное лечение пациенток с ГСО в послеродовом периоде приводит к повышению исходно сниженных показателей клеточного звена иммунитета, стабилизации гуморального иммунитета, сокращению длительности клинических симптомов и сроков лечения, уменьшению вероятности развития рецидивов гнойно-септических заболеваний и хронизации процесса, тем самым к снижению показателей материнской заболеваемости и смертности.