В последние годы отмечается повышение заболеваемости раком шейки матки в мире и в России, особенно в возрастной группе от 20 до 40 лет [1—4]. Основной причиной карциногенеза является персистенция в тканях шейки матки высокоонкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) [5—8]. Для развития рака шейки матки, помимо персистенции ВПЧ в интегрированной форме, необходимо наличие кофакторов: высокая вирусная нагрузка, курение, длительный прием гормональных препаратов, урогенитальные инфекции, дисбиоз влагалища, дисбаланс половых гормонов, снижение неспецифической резистентности организма [9—12]. В комплексном лечении CIN используется иммунокорригирующая и фотодинамическая терапия с высокой противоопухолевой и пролонгированной противовирусной активностью [13—16]. Однако существующая в настоящее время тактика лечения пациенток с преинвазивной цервикальной патологией не обеспечивает снижения частоты развития инвазивного рака [17—20]. Для повышения эффективности терапии необходима комплексная реабилитация репродуктивного здоровья женщин [21—23].

Цель исследования — оценка эффективности комплексной двухэтапной терапии тяжелых форм преинвазивных заболеваний шейки матки у пациенток разных возрастных групп.

Проведено обследование и лечение 196 пациенток с тяжелой дисплазией шейки матки, в том числе 52 пациенток активного репродуктивного возраста (23—35 лет) — 1-я группа, 74 — старшего репродуктивного возраста (36—45 лет) — 2-я группа и 70 женщин старше 45 лет (в том числе 23 в постменопаузе) — 3-я группа. В комплекс диагностических мероприятий включены расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование мазков с экзоцервикса, зоны трансформации и цервикального канала, определение микрофлоры влагалища с помощью системы ФЕМОФЛОР-17, высокоонкогенных типов ВПЧ (ВПЧ ВКР) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), гормонального статуса методом иммуноферментного анализа (ИФА), ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез, морфологическое исследование биопсийного материала тканей шейки матки, соскобов цервикального канала и эндометрия. После обследования на первом этапе лечения всем пациенткам после коррекции биоценоза влагалища произведена деструкция патологического очага на шейке матки методом радиоволновой (РВХ) эксцизии. В дальнейшем в зависимости от проводимого лечения сформированы основная и контрольная группы. В контрольную группу были включены 95 пациенток, лечение у которых ограничивалось деструктивным воздействием, в основную — 101 пациентка с проведением, помимо РВХ-эксцизии комплексной, в том числе противовирусной терапии с применением фотодинамики (56 женщин) и/или иммунокорригирующих препаратов: инозин пранобекс, ферровир, панавир согласно рекомендованным схемам (45 женщин), а также гормональной терапии (дидрогестерон, комбинированные гормональные контрацептивы) на протяжении 6 мес с учетом показаний и репродуктивных планов больных.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) проводилась через 6—8 нед после эксцизии в два этапа. На первом этапе осуществлялось введение фотосенсибилизатора в виде раствора внутривенно в дозе 1 мг/кг массы тела или нанесение в форме геля на шейку матки в дозе 1—2 мл (Фотодитазин), на втором — лазерное воздействие на шейку матки аппаратом Аткус-2 с длиной волны 662 нанометра. Общее время воздействия и число полей облучения рассчитывались с учетом объема шейки матки и необходимой плотности энергии (200—250 Дж/см²).

Для реабилитации репродуктивного здоровья в течение 6 мес назначалась гормональная терапия. У 45 пациенток, планировавших в последующем беременность, использовался дидрогестерон в суточной дозе 20 мг перорально с 11-го или 16-го дня менструального цикла в течение 10—14 дней. У 56 женщин, не планировавших беременность, использовали комбинированные гормональные контрацептивы (пероральные или в виде интравагинальной системы). Повторное обследование проводилось через 6 мес по окончании лечения, оценка отдаленных результатов — спустя 1 и 3 года.

у 66,3% обследованных женщин имелись в анамнезе роды, у 27% — медицинские аборты, у 12,2% — самопроизвольные выкидыши, у 7,1% — полостные операции, в том числе 4% пациенток — по поводу гинекологической патологии (кисты яичников, наружный эндометриоз). На момент включения в исследование сопутствующая гинекологическая патология и заболевания молочных желез были диагностированы у 81,1% пациенток, при этом в 1-й группе — у 67,3%, во 2-й — у 81,1%, в 3-й — у 91,4%. Среди гинекологических заболеваний в анамнезе преобладали воспалительные процессы в органах малого таза (49,5% в общей группе; 51,9, 51,4 и 45,7% в 1, 2 и 3-й группах соответственно), бактериальный вагиноз (53,6% в общей группе; 44,9, 64,8 и 58% в 1, 2 и 3-й группах соответственно), вагинит (46,4% в общей группе; 51,9, 48,6 и 40,0% в 1, 2 и 3-й группах соответственно), цервицит (52,6% в общей группе; 69,2, 51,4 и 41,4% в 1, 2 и 3-й группах соответственно), миома матки (34,2% в общей группе; 23,1, 37,8 и 38,6% в 1, 2 и 3-й группах с учетом возраста), эндометриоз (23,5% в общей группе; 17,3, 29,7 и 21,4% в 1—3-й возрастных группах), гиперплазия эндометрия (29,1% в общей группе; 23,1, 32,4 и 30% соответственно в 1—3-й группах), нарушения менструальной функции (НМФ) (29,6% в общей группе и 26,9, 31,1 и 30% в 1—3-й группах). В структуре гинекологической заболеваемости связь с возрастом отмечена у больных с папилломами вульвы и влагалища (встречались чаще в 1-й группе: 40,4% против 20,3 и 10% во 2-й и 3-й группах), мастопатией (чаще во 2-й и 3-й группах: 79,2 и 80,0 против 40,4% в 1-й), атипической гиперплазей эндометрия (всего 7 наблюдений — и только в 3-й группе) и раком молочной железы (только у женщин 3-й группы — 3 пациентки).

В структуре нарушений менструальной функции в 1-й группе преобладали дисменорея (57,6%) и ановуляция (35,7%), во 2-й группе — недостаточность лютеиновой фазы (43,4%) и дисменорея (39,1%), в 3-й группе — аномальные маточные кровотечения (38,1%). Гиперандрогения диагностирована у 15,3% обследованных, чаще у женщин моложе 35 лет (12 случаев из 30), гиперпролактинемия — у 10,7%, чаще у пациенток моложе 45 лет (17 случаев из 23).

Деструктивные вмешательства на шейке матки ранее производились у 35,2% больных. В структуре воздействий преобладали диатермокоагуляция (30,4%), криолечение (26,1%) и радиоволновая аблация (15,9%). Эксцизионные вмешательства (LEEP/LLETZ) выполнены у 19 (9,6%) женщин. В структуре воздействий в 1-й группе преобладали криолечение и радиоволновая терапия (39,1 и 21,7%), во 2-й и 3-й группах чаще использована диатермокоагуляция (29,2 и 40,9% соответственно). Неоднократное деструктивное лечение имело место у 14,7% обследованных, из них в 1-й группе — у 2 (3,8%) женщин, во 2-й — у 11 (14,9%), в 3-й — у 16 (22,8%; р≤0,05).

Через 6 мес после лечения нормативная цитограмма и нормальная кольпоскопия у женщин основной группы диагностировались чаще по сравнению с контрольной (78,2 и 52,6% соответственно, р<0,01 и 91,1% против 84,6%; р<0,05). Признаки воспаления отмечались чаще в контрольной группе (38,9 и 16,8%; р<0,01). Аномальная кольпоскопическая картина (КСК) типа LSIL в контрольной группе диагностировалась несколько чаще (11,6 и 7,9%), а типа HSIL — достоверно чаще по сравнению с основной группой (8,4 и 1%; р<0,05).

У женщин моложе 35 лет после завершения лечения нормальные цитограммы выявлены в 76,9% случаев в основной группе и в 57,6% — в контрольной группе. Клетки типа ASCUS диагностировались только у пациенток контрольной группы — 11,5%. Нормальная кольпоскопия отмечена у 100% женщин основной и у 84,6% контрольной группы (р<0,05). Противовирусная эффективность составила 100% в основной группе, в контрольной группе у 19,3% больных отмечен положительный тест на онкогенные типы ВПЧ.

Среди пациенток в возрасте от 36 до 45 лет нормальная цитограмма диагностировалась достоверно чаще в основной группе (79,3 и 52%; р<0,05), воспалительная — чаще в контрольной (37,1 и 14,9%; р<0,05). Противовирусный эффект чаще регистрировался в основной группе (87,2 и 62,8% в контроле; р<0,05).

В группе пациенток старше 45 лет нормальная цитограмма после лечения также чаще отмечалась в основной группе по сравнению с контрольной (77,8 и 50% соответственно; р<0,05), а признаки воспаления — в контрольной группе (38,2% против 13,8%; р<0,05). Противовирусный эффект при проведении комплексной терапии был несколько выше в основной группе (83,2% в основной группе и 67,6% в контрольной; р>0,05).

Среди пациенток моложе 36 лет (1-я группа) спустя 1 год после лечения отрицательный ПЦР-тест на ВПЧ ВКР сохранялся у 92,3% больных основной группы (после комплексного лечения) и у 73,1% — контрольной группы (p>0,05). Кольпоскопическая картина LSIL отмечена только в контрольной группе у 19,2% женщин (р<0,05), HSIL выявлено не было. Нарушения менструальной функции диагностированы у 3,8% женщин основной группы, что реже по сравнению с контрольной группой (23,1%; р<0,05), где данный показатель не различался с исходным (21,1%). Гиперпластические процессы в эндометрии (ГПЭ) в основной группе не диагностировались (исходно эти нарушения наблюдались у 24,2%; р<0,01), в контрольной группе их число составило 11,5%. Клинические и ультразвуковые признаки мастопатии после комплексного лечения выявлены у 15,4% женщин (исходно — у 42,3%; р<0,05), в контрольной группе они составили 34,6% (р>0,05 по сравнению с исходным числом). Спустя 3 года атипия при цитологическом исследовании и кольпоскопии отмечена достоверно чаще в контрольной группе по сравнению с основной (30,7% против 11,5%; р<0,01 и 30,7% против 7,6%; р<0,05 соответственно). Отрицательный ПЦР-тест на ВПЧ ВКР сохранялся у 92,3% обследованных основной группы, что достоверно чаще, чем в контрольной группе (65,4%; р<0,05). В основной группе нарушения менструальной функции диагностированы у 2 (7,6%) пациенток, в контрольной группе — у 8 (30,7%; р<0,05). ГПЭ в основной группе не диагностировались, в контрольной группе у 23,6% женщин выявлены повторно (р<0,05). В контрольной группе по окончании 3-го года наблюдения отмечена тенденция к увеличению частоты гинекологической патологии по сравнению с исходными показателями: миома матки диагностирована у 34,6% пациенток (исходно у 23,1%), эндометриоз — у 30,8% (исходно у 17,3%). В рассматриваемой 1-й возрастной группе рецидив дисплазии при повторной биопсии выявлен у 4 (7,7%) больных, в том числе у одной пациентки основной группы через 2,5 года — СIN I—II. Ей повторно проведена фотодинамическая терапия. В контрольной группе рецидив CIN диагностирован у 3 пациенток, в том числе у 1 спустя 1,5 года после проведения терапии, у 2 — в течение 3-го года наблюдения. Во всех 3 случаях диагностирована CIN II—III, потребовавшая конизации шейки матки.

Планировали беременность после завершения терапии 30 (57,7%) пациенток 1-й группы, в том числе из основной — 18 (69,2%), из контрольной — 12 (46,2%) женщин. Планирование беременности им было рекомендовано спустя 1,5 года после завершения терапии при условии отрицательных результатов цитологического исследования. 5 женщин контрольной группы не выполнили данных рекомендаций или использовали низкоэффективные методы контрацепции, в результате чего беременность наступила в течение первого года наблюдения и закончилась у 3 пациенток медицинским абортом и у 2 — самопроизвольным абортом в ранние сроки. Спустя 3 года беременность наступила у 27 женщин (у 90% планировавших). Беременность завершилась родами у 10 женщин (у 5 в основной и 5 в контрольной группах), в том числе преждевременными у 2 женщин (по одной из основной и контрольной групп). Самопроизвольный аборт в ранние сроки произошел у 3 пациенток основной и у 2 — контрольной группы. В процессе гестации в настоящее время находятся 6 пациенток основной и 3 — контрольной группы.

Во 2-й группе пациенток позднего репродуктивного возраста (36—45 лет) через год после лечения атипичная цитограмма была диагностирована у 7,7% больных основной и у 25,7% — контрольной группы (р<0,05). Аномальная кольпоскопическая картина чаще была отмечена в контрольной группе (25,5 и 5,1%; р<0,01). Отрицательный ПЦР-тест на ВПЧ ВКР в основной группе регистрировался чаще, чем в контрольной (89,7 и 62,8%; р<0,01). Нарушения менструальной функции в основной группе отмечены у 10,3% женщин (против 31,1% исходно; р<0,01), в контрольной — у 22,8% (различия с исходными недостоверны). ГПЭ диагностированы после проведения терапии у 2,5% пациенток основной и у 17,1% контрольной группы (р<0,05), мастопатия — соответственно у 33,3 и 77,1% (р<0,01). Рецидив дисплазии в течение 1-го года наблюдения отмечен только в контрольной группе у 2 (5,7%) женщин. В обоих случаях по данным биопсии диагностирована CIN II, произведена повторная конизация шейки матки.

Спустя 3 года после лечения среди пациенток 2-й группы (от 36 до 45 лет) отсутствие рецидива дисплазии отмечено у 91,9%. Повторно CIN диагностирована у 6 женщин, в том числе у 1 пациентки основной и у 5 контрольной группы. При повторной биопсии у пациентки в основной группе диагностирована СIN II, пациентке проведена повторная эксцизия в сочетании с фотодинамической терапией. В контрольной группе CIN I—II вв.ыявлена у 2 женщин, им проведена ФДТ. CIN II диагностирована у 1, CIN III — у 2 обследованных. Им всем произведена повторная конизация шейки матки в сочетании с ФДТ. Отрицательный ПЦР-тест на ВПЧ ВКР сохранялся в основной группе у 89,7% женщин, в контрольной — у 65,7% (р<0,05).

У женщин 2-й группы ГПЭ через 3 года после лечения чаще были диагностированы в контрольной группе по сравнению с основной (31,4 и 10,3%; р<0,05). Частота мастопатии после лечения снизилась в основной группе до 41%, в контрольной группе — достоверно не отличалась от исходного показателя (79,2 и 62,9%; р>0,05). Частота нарушений менструальной функции в основной группе имела тенденцию к снижению (с 31,1 до 23,1%), в контрольной группе отмечено повышение данного показателя до 37,1%.

В данной 2-й возрастной группе 13 (17,6%) женщин планировали беременность после лечения. Беременность наступила у всех, в том числе у 9 пациенток основной и у 4 — контрольной группы. Беременность закончилась в основной группе у 8 женщин своевременными и у 1 — преждевременными родами в 37 нед, в контрольной — своевременными родами у 2 и ранним самопроизвольным абортом также у 2 женщин.

Среди пациенток старше 45 лет (3-я группа) спустя год после терапии в основной группе рецидив CIN диагностирован у 3 (8,3%) женщин, в том числе CIN I—II — у 2, CIN III — у одной женщины. Пациенткам с CIN I—II проведена повторно ФДТ, при CIN III выполнена экстирпация матки без придатков. В контрольной группе рецидив верифицирован у 9 (26,5%) женщин, что чаще по сравнению с основной (р<0,05), в том числе CIN II—III имелась в 6 случаях, что потребовало радикальной операции. У 3 обследованных c CIN II произведена повторная эксцизия шейки матки в пределах здоровых тканей с последующей ФДТ. Гиперплазия эндометрия обнаружена у 8,3% женщин основной и у 20,6% — контрольной группы (р<0,05), в том числе атипическая ГПЭ у 2 женщин контрольной группы. Пациенткам с атипической гиперплазией эндометрия произведена экстирпация матки с придатками. Частота нарушений менструальной функции в основной и контрольной группе через 1 год после лечения составила соответственно 33,3 и 35,3% и не отличалась от исходных показателей (30%). У 2 (5,9%) пациенток контрольной группы проведено оперативное лечение выявленных фибром молочной железы.

Среди женщин 3-й группы через 3 года рецидив CIN выявлен у 7 (10%), в том числе тяжелые формы CIN — у 18,6% больных. Рецидив CIN II—III значительно чаще отмечен в контрольной группе: у 5 (35,2%) женщин против 2 (2,7%) в основной (р<0,01). В основной группе в обоих случаях верифицирована CIN I—II, потребовавшая повторного консервативного лечения (гормональная терапия + ФДТ). В контрольной группе CIN I—II обнаружена у 2 женщин, им проведена консервативная терапия, CIN II—III вв.ерифицирована у 3 пациенток, у 1 из них выполнена повторная конизация шейки матки в сочетании с ФДТ, у 2 — экстирпация матки.

В данной возрастной группе (старше 45 лет) ГПЭ спустя 3 года повторно диагностированы у 5,6% женщин основной и у 11,7% контрольной группы, что реже по сравнению с исходными показателями (30%; р<0,01 и р<0,05 соответственно). Атипическая гиперплазия эндометрия выявлена у 2 женщин (по одному случаю в контрольной и в основной группе). Обеим пациенткам выполнена экстирпация матки с придатками, у одной из них в контрольной группе верифицирована аденокарцинома эндометрия. Метахронный рак молочной железы обнаружен у одной пациентки в контрольной группе.

На выполнение репродуктивной функции после лечения были настроены 2 пациентки в возрасте 46 лет. Беременность в течение 3 лет наблюдения ни у одной из них не наступила.

Таким образом, наиболее высокая эффективность лечения пациенток с преинвазивной патологией шейки матки отмечена в возрасте моложе 35 и 36—45 лет, у них частота рецидивов в течение 3 лет составила соответственно 7,6 и 10,8%. В группе старше 45 лет аналогичный показатель был достоверно выше — 29,7% (р<0,01 по сравнению с 1-й и р<0,05 — со 2-й возрастной группой). Лучшие показатели отмечались у женщин основной группы, прошедших после оперативного лечения комплексную противовирусную и гормональную терапию (частота рецидивов в течение 3 лет составила в целом 3,9% и не различалась в группах с разным возрастом: 3,8% — в 1-й, 2,6% — во 2-й и 5,8% — в 3-й; р>0,05). В группе женщин, пролеченных только методом радиоволновой эксцизии, частота рецидивирования была наиболее высокой среди пациенток 3-й группы (41,2%) и значительно превышала аналогичные параметры в 1-й группе (11,5%; р<0,01) и во 2-й группе (19,4%; р<0,05). Показатели репродуктивного здоровья улучшались после комплексного лечения во всех возрастных группах чаще по сравнению с таковыми в контрольной группе: число случаев нарушения менструальной функции в группах активного и старшего репродуктивного возраста (1-я и 2-я группы) составило 3,8 и 23,1% против 23,1% (р<0,01) и 37,1% (р<0,05) соответственно; показатели ГПЭ после терапии в 1, 2 и 3-й основных группах составили соответственно 0, 10,3 и 5,6% против 24,2% (р<0,01), 31,4% (р<0,01) и 11,7% (р<0,05).

Включение комплексной противовирусной и гормональной терапии в тактику лечения пациенток с тяжелыми формами дисплазии шейки матки способствует более эффективному лечению предраковых процессов, восстановлению репродуктивного здоровья, что позволяет обеспечить реализацию репродуктивных планов, особенно у пациенток активного репродуктивного возраста.