Инфекции верхних отделов женского репродуктивного тракта являются одними из наиболее часто встречающихся инфекционно-воспалительных заболеваний у женщин детородного возраста [1]. В настоящее время для обозначения данной патологии как за рубежом, так и в России широко используется термин «воспалительные заболевания органов малого таза» (ВЗОМТ). К ВЗОМТ относятся эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс и пельвиоперитонит как по отдельности, так и в сочетании [2]. Также часто встречается словосочетание хронические ВЗОМТ, однако оно не совсем корректно, так как ВЗОМТ — это всегда острый процесс с более или менее выраженной клинической симптоматикой. То, что подразумевают под «хроническими» эндометритами, сальпингитами и т. д., как правило, является последствием перенесенного острого процесса в виде спаек, образования рубцов и непроходимости маточных труб.

Помимо прямых убытков от ВЗОМТ в виде временной утраты трудоспособности, затрат на диагностику, лечение и реабилитацию, указанная патология приводит к серьезным негативным последствиям для репродуктивного здоровья. Так, около 30% всех случаев бесплодия, до 50% эктопических беременностей и значительное количество проблем, связанных с синдромом хронической тазовой боли, являются следствиями перенесенных ВЗОМТ [1]. Пациентки могут переносить ВЗОМТ несколько раз в течение жизни. Причем с увеличением количества эпизодов растет частота развития трубного бесплодия (с 8% после первого эпизода до 19,5% после второго и 40% после третьего) и внематочной беременности (с 6% после первого эпизода до 12% после второго и 22% после третьего) [3, 4]. То же самое можно отметить и в отношении синдрома хронической тазовой боли, который развивается у 12% пациенток после однократно перенесенного ВЗОМТ и у 67% — после трех эпизодов ВЗОМТ и более в анамнезе [5]. Лечение и реабилитация пациенток с подобными осложнениями не бывают быстрыми и не всегда дают положительный результат, а для восстановления репродуктивной функции зачастую требуются вспомогательные репродуктивные технологии (экстракорпоральное оплодотворение). Стоимость этих мероприятий может в несколько раз превышать стоимость лечения первичного эпизода ВЗОМТ.

Все это позволяет отнести инфекции органов малого таза к социально значимым заболеваниям, своевременная диагностика и эффективное лечение которых позволяют снизить негативное воздействие на репродуктивное здоровье и сократить расходы как государственной системы здравоохранения, так и личные затраты пациенток. В исследованиях было показано, что чем раньше поставлен диагноз ВЗОМТ и назначена антибактериальная терапия, тем реже развиваются осложнения. Так, если лечение начато в течение первых 2 дней после появления симптомов, то частота последующего бесплодия составляет 8,3%, если через 3 дня и более, то 19,7% [6]. Таким образом, в основе успешной борьбы с ВЗОМТ лежат своевременная диагностика и ранняя адекватная терапия.

К сожалению, бо́льшая часть инфекций органов малого таза (около 60%) протекает бес- или малосимптомно (субклинически), что не мотивирует пациенток обращаться за медицинской помощью и затрудняет выявление заболеваний медицинскими специалистами [1]. Для улучшения диагностики ВЗОМТ в различных национальных и международных руководствах используются группы объективных и субъективных симптомов, а также ряд лабораторных и инструментальных исследований. Наиболее систематизировано они представлены в американских руководствах по лечению заболеваний, передаваемых половым путем (Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines), разработанных Центром по контролю и профилактике заболеваний в Атланте (CDC, Atlanta), которые изданы в последней редакции в 2010 г. [2].

Минимальные критерии, выявляемые при бимануальном влагалищном исследовании:

— болезненные тракции шейки матки;

— болезненность при пальпации матки;

— болезненность при пальпации придатков.

Дополнительные критерии:

— температура в полости рта более 38,3 ^оС;

— аномальные слизисто-гнойные выделения из цервикального канала или из влагалища;

— большое количество лейкоцитов в вагинальном секрете;

— повышение СОЭ;

— повышение уровня С-реактивного белка;

— обнаружение N. gonorrhoeae или Ch. trachomatis в цервикальном канале.

Специфические критерии:

— гистологические признаки эндометрита при биопсии эндометрия;

— обнаружение с помощью трансвагинального УЗИ или МРТ утолщенных, заполненных жидкостью маточных труб в сочетании со свободной жидкостью в малом тазу или тубоовариальным комплексом или без такового, или подозрение на инфекцию в малом тазу (например, гиперемия маточных труб) при допплерографическом исследовании;

— лапароскопические признаки ВЗОМТ.

В соответствии с рекомендациями CDC эмпирическое лечение необходимо начинать у живущих половой жизнью женщин при наличии у них тазовой боли или болей внизу живота в сочетании хотя бы с одним и более «минимальным» критерием диагностики ВЗОМТ, если других причин, кроме ВЗОМТ, выявить не удается. Для подтверждения и верификации диагноза используются «дополнительные» и «специфические» критерии. К сожалению, иногда их невозможно выявить вследствие недоступности соответствующего метода исследования или использования неадекватных методов (например, микроскопии вместо посева или полимеразной цепной реакции (ПЦР) для диагностики гонококковой инфекции, иммуноферментного анализа вместо ПЦР — хламидийной инфекции). Более того, при субклиническом течении заболевания многие «дополнительные» и «специфические» критерии не появляются. Поэтому их отсутствие при дальнейшем обследовании не должно быть причиной преждевременного прекращения лечения, за исключением случаев, когда в ходе дальнейшего наблюдения подтверждается неинфекционная природа симптомов. Такой подход, вероятно, ведет к гипердиагностике, однако в данном случае вред от неназначения лечения значительно превышает потенциальный вред недостаточно обоснованной антибактериальной терапии.

Рутинное микробиологическое исследование материала из верхних отделов женского репродуктивного тракта при подозрении на ВЗОМТ не является целесообразным и рациональным, так как требует значительных затрат средств и времени. Как показывают результаты многочисленных научных исследований, инфекции органов малого таза у женщин имеют полимикробную этиологию, и в течение последних 30—40 лет спектр возбудителей остается достаточно стабильным. Спектр возбудителей включает с незначительными расовыми и географическими вариациями возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (N. gonorrhoeae, Ch. trachomatis, возможно, Mycoplasma genitalium), аэробную и анаэробную эндогенную флору влагалища (например, Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Peptostreptococci spp., Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae и аэробные стрептококки) [1, 2, 7—12]. Это довольно широкий круг возбудителей, включающий атипичную флору, грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы и анаэробы. Микробиологическое или молекулярно-биологическое исследования при диагностике ВЗОМТ проводятся только с клиническим материалом из цервикального канала для выявления лейкоцитоза, гонококков, хламидий либо M. genitalium и подтверждения диагноза инфекции малого таза.

Лечение больных ВЗОМТ должно быть комплексным, включающим адекватное обезболивание, дезинтоксикацию, своевременное хирургическое вмешательство, но в основе всего лежит рациональная эмпирическая антибактериальная терапия. В условиях отечественной системы здравоохранения традиционно существует тенденция госпитализировать большинство пациенток, если не с легкой степенью ВЗОМТ, то, несомненно, со средней и тяжелой формами. В исследовании, проведенном в США, на популяции из 831 больной с инфекциями малого таза было показано, что при легкой и средней степени тяжести заболевания клиническая и микробиологическая эффективность лечения и отдаленные результаты (наступление беременности, повторные эпизоды ВЗОМТ, развитие эктопической беременности, синдрома хронической тазовой боли) не отличались в группах, получавших пероральную терапию амбулаторно и парентеральную терапию в условиях стационара [9]. Таким образом, в международной практике пациентки с легкими и среднетяжелыми формами ВЗОМТ лечатся амбулаторно пероральными формами антибиотиков, а госпитализация и соответственно парентеральное введение препаратов производятся при наличии определенных критериев.

Рекомендации CDC 2010 г.:

— невозможность исключения острой хирургической патологии (например, аппендицита);

— беременность;

— отсутствие эффекта от пероральной терапии;

— неспособность пациента соблюдать или переносить амбулаторный пероральный режим терапии;

— тяжелая форма заболевания — тошнота, рвота, высокая лихорадка;

— тубоовариальный абсцесс.

Европейские рекомендации 2007 г.:

— диагностическая неопределенность;

— неэффективность перорального лечения;

— тяжелые симптомы;

— тубоовариальный абсцесс;

— непереносимость перорального лечения;

— беременность.

Эффективное лечение больных с ВЗОМТ возможно только при соблюдении основных принципов антимикробной терапии. Эти принципы сформулированы ведущими международными сообществами:

— антибактериальная терапия должна быть назначена как можно раньше при подозрении на ВЗОМТ, так как при задержке с началом лечения на 3 дня и более после появления абдоминальных болей риск возникновения эктопической беременности или бесплодия возрастает в 3 раза;

— она должна быть назначена эмпирически антибактериальными препаратами с охватом всего спектра вероятных возбудителей на 10—14 дней;

— лечение пероральными препаратами может быть назначено амбулаторно при ВЗОМТ легкой и средней степени тяжести, так как клинические исходы среди женщин, получающих пероральные препараты, такие же, как и при использовании парентеральных режимов терапии [2, 13].

При амбулаторном или стационарном лечении легких и среднетяжелых форм ВЗОМТ предпочтительна пероральная терапия. Причем к таким режимам относят и те, при которых используется не более чем однократное парентеральное введение препаратов в начале терапии [8]. Лечение больных с тяжелыми формами всегда необходимо начинать с парентерального назначения антибиотиков. В дальнейшем через 24—48 ч после клинического улучшения возможен переход на пероральный прием [2, 7, 8]. Такая тактика (ступенчатая антибактериальная терапия) позволяет не только экономить средства, но и более комфортна для пациентки. Если пероральная терапия продолжается тем же препаратом, можно в значительной степени быть уверенным в сохранении ее эффективности и хорошей переносимости в течение всего курса лечения, в то время как при смене препарата нельзя гарантировать, что он будет так же эффективен и/или хорошо переносим.

Необходимо отметить, что адекватных контролируемых клинических исследований по эффективности той или иной схемы антимикробной терапии ВЗОМТ проведено не так много. Кроме того, не все препараты, рекомендуемые, например, в США или Европе (цефотетан, цефокситин, пробенецид), доступны или широко распространены в России или других странах. Поэтому рекомендации по режимам антибактериальной терапии при ВЗОМТ, в отличие от диагностики, варьируют в зависимости от страны, но основные принципы выбора схемы лечения ВЗОМТ являются общепринятыми. Следует обеспечить элиминацию всего спектра возможных возбудителей (гонококков, хламидий, генитальной микоплазмы, грамотрицательной кишечной флоры, грамположительных аэробов и анаэробов). При этом нужно стремиться одновременно назначать меньшее количество препаратов (предпочтительна монотерапия), выбирать антибиотики с большим интервалом дозирования и хорошей переносимостью (повышается комплаентность), создающие высокие концентрации в тканях репродуктивных органов, имеющие как парентеральную, так и пероральную формы выпуска, а также те препараты, эффективность которых подтверждена в контролируемых исследованиях. На основании этих принципов разрабатывались американские, европейские рекомендации по терапии ВЗОМТ, в нашей стране ведущие институты предлагают различные схемы терапии, однако, к сожалению, официальных Российских национальных рекомендаций по лечению ВЗОМТ на данный момент не существует. Поэтому целесообразно использовать в практике схемы, предложенные Европейскими рекомендациями 2012 г. по лечению ВЗОМТ, основанные на принципах доказательной медицины, с учетом доступности этих препаратов в России [13].

Европейские рекомендации по лечению ВЗОМТ (2012 г.)

Режимы для стационарного лечения:

— цефокситин 2 г внутривенно 4 раза в день или цефотетан 2 г внутривенно 2 раза в день + доксициклин 100 мг внутрь или внутривенно каждые 12 ч, затем доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в день до 14 дней + метронидазол 400 мг внутрь 2 раза в день до14 дней;

— клиндамицин 900 мг внутривенно 3 раза в день + гентамицин 2 мг/кг внутривенно, затем 1,5 мг/кг 3 раза в день или 3—5 мг/кг каждые 24 ч, затем клиндамицин 450 мг 4 раза в день до 14 дней или доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в день до 14 дней + метронидазол 400 мг внутрь 2 раза в день до 14 дней.

Режимы для амбулаторного лечения:

— цефтриаксон 500 мг внутримышечно 1 раз в день или цефокситин 2 г внутримышечно 1 раз с пробенецидом 1 г внутрь + доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в день 14 дней + метронидазол 400 мг внутрь 2 раза в день 14 дней;

— офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в день или левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в день + метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в день 10—14 дней.

Альтернативные режимы:

— офлоксацин 400 мг внутривенно 2 раза в день 14 дней + метронидазол 500 мг внутривенно 3 раза в день 14 дней;

— ципрофлоксацин 500 мг внутривенно 2 раза в день 14 дней + доксициклин 100 мг внутрь или внутривенно 2 раза в день + метронидазол 500 мг внутривенно 3 раза в день 14 дней;

— цефтриаксон 500 мг внутримышечно 1 раз в день + азитромицин 1 г внутрь в 1-й и 8-й день;

— моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день 14 дней.

В процессе лечения необходимы тщательный контроль эффективности и своевременное принятие решения о смене антибактериального препарата. Это следует делать при отсутствии эффекта в течение 2—3 сут или еще раньше при утяжелении состояния, развитии нежелательных лекарственных реакций у пациентки. Также в случае отсутствия признаков клинического улучшения в течение 72 ч от начала лечения требуется уточнение диагноза (возможно, необходимо хирургическое вмешательство) и переход с перорального на парентеральное применение препаратов. Как и при других инфекциях, антибиотики необходимо назначать в адекватных дозах [14].

В последних европейских рекомендациях 2012 г. фторхинолоны рекомендуется назначать в комбинации с цефтриаксоном 0,5 г внутримышечно однократно пациенткам с высоким риском развития ВЗОМТ, ассоциированных с гонококками, в связи с повсеместной распространенностью среди них штаммов, резистентных к данному классу антибиотиков, например в случае гонококковой инфекции у полового партнера, в регионах с высокой распространенностью гонореи или при тяжелом течении заболевания [13].

Оптимальная продолжительность назначения антибиотиков при ВЗОМТ базируется не на сравнительных исследованиях, а на данных по фармакокинетике и фармакодинамике препаратов и основанных на них заключениях экспертов. Большинство авторов считают, что независимо от вида антимикробной терапии (парентеральная, ступенчатая или пероральная) общая ее продолжительность должна составлять 14 дней. Во всех ведущих рекомендациях по лечению ВЗОМТ: европейских (2012), американских (CDC — 2010), британских (2011) — длительность терапии ВЗОМТ составляет 14 дней. Все предложенные схемы терапии были изучены в клинических исследованиях в течение 14 дней. Только в европейских рекомендациях 2012 г. упоминается, что терапия может быть назначена на 10—14 дней, хотя далее все схемы представлены на 14 дней [2, 7, 13, 14].

Возможно, такая длительность необходима для проведения полной эрадикации возбудителей с целью предотвращения рецидивов и осложнений в дальнейшем, однако данных по отдаленной эффективности различных режимов терапии практически нет.

Большинство контролируемых исследований по выбору схем лечения ВЗОМТ проводилось в конце 70-х, в 80-е и начале 90-х годов прошлого века, и все они предполагают назначение как минимум двух антибиотиков. После внедрения в 1999 г. в клиническую практику фторхинолона IV поколения — моксифлоксацина (авелокс) —возникло предположение о его потенциальной эффективности при инфекциях репродуктивного тракта как у мужчин, так и у женщин. Данный препарат обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам антибиотиков), анаэробов и атипичных возбудителей. По анаэробной активности он не уступает метронидазолу, и, самое главное, он высокоактивен в отношении хламидий и генитальных микоплазм, причем превосходит другие противохламидийные фторхинолоны. Например, по данным одного из исследований [15], авелокс в течение 7 дней был эффективен в 100% случаев после безуспешного лечения азитромицином или офлоксацином ВЗОМТ, вызванных M. genitalium. Эффективность азитромицина и офлоксацина в данном исследовании составила 79 и 56% соответственно. Моксифлоксацин способен перекрыть весь спектр возможных возбудителей ВЗОМТ.

Также моксифлоксацин эффективен против доксициклинрезистентных Ureaplasma spp. и Mycoplasma hominis [16—20]. Моксифлоксацин обладает фармакокинетическими параметрами, позволяющими принимать его 1 раз в сутки. После однократного введения 400 мг моксифлоксацин накапливается в течение 24 ч в тканях матки в концентрациях, значительно превышающих достаточные для эрадикации всех потенциальных возбудителей ВЗОМТ [21, 22].

Моксифлоксацин (авелокс) — один из немногих антибактериальных препаратов, которые были тщательно изучены в клинических исследованиях для лечения неосложненных ВЗОМТ. За последние 6 лет были опубликованы результаты нескольких контролируемых рандомизированных исследований эффективности и безопасности перорального применения моксифлоксацина при ВЗОМТ (см. таблицу). Из представленных в таблице данных видно, что клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии авелоксом была довольно высокой и, как показал статистический анализ, существенно не отличалась от таковой у традиционно используемых комбинаций препаратов. Возможность использовать один антибиотик вместо схем с двумя или тремя препаратами положительно влияет на переносимость лечения, снижает вероятность неблагоприятных явлений. Так, по результатам одного из исследований [23], где авелокс сравнивался с комбинацией офлоксацина и метронидазола, частота таких неблагоприятных явлений, как расстройства желудочно-кишечного тракта, нарушения со стороны нервной системы, головная боль, была меньше в группе применения авелокса.

Хорошая безопасность моксифлоксацина также была подтверждена в недавно опубликованном метаанализе его эффективности и безопасности при лечении урогенитальных инфекций [24]. Интересен тот факт, что число пациенток (n=701), получавших в трех приведенных клинических исследованиях моксифлоксацин и вошедших в оценку эффективности, превышает размеры популяций, которые участвовали в исследованиях эффективности всех ранее изучавшихся пероральных режимов терапии ВЗОМТ, в том числе входящих в американские и европейские рекомендации [25].

Согласно исследованию, в котором изучалось выполнение пациентами назначенного лечения антибиотиками, увеличение кратности приема в сутки антибиотика приводит к существенному снижению приверженности к терапии — при двукратном приеме антимикробного препарата в день она составляла около 70%, а при трехкратном — еще меньше — 50%. Даже прием препарата 1 раз в день не соблюдался пациентами в 100% случаев, хотя, несомненно, однократный прием в сутки значимо повышал приверженность к лечению [26]. Низкая приверженность к сложным схемам терапии, состоящей из нескольких антибиотиков, может приводить к досрочному прерыванию терапии после купирования основных проявлений заболевания, что ведет к неполной эрадикации возбудителей и, соответственно, к обострениям в дальнейшем или формированию осложнений ВЗОМТ — бесплодию, эктопической беременности и хронической тазовой боли. Авелокс способствует высокой приверженности к терапии благодаря удобному режиму ежедневного дозирования — 1 таблетка 1 раз в день.

Таким образом, монотерапия моксифлоксацином в дозе 400 мг внутрь 1 раз в день в течение 14 дней может рассматриваться как удобная альтернатива существующим комбинированным режимам лечения инфекций органов малого таза легкой и средней степени тяжести у женщин, эффективность и безопасность которой подтверждена в широких клинических исследованиях. Эти данные уже нашли отражение в европейских (2007, 2012) и британских (2011) рекомендациях по ведению пациенток с ВЗОМТ, где единственный препарат — моксифлоксацин — рекомендуется для амбулаторного лечения в режиме монотерапии [7, 13, 27—29].

Широкая распространенность воспалительных заболеваний органов малого таза и частое развитие осложнений приводят к выраженному нарушению репродуктивного здоровья как пациенток и их семей, так и нации в целом. Учитывая преобладание субклинических форм, у врачей всех специальностей должна присутствовать настороженность в плане возможного наличия инфекций органов малого таза у женщин репродуктивного возраста при предъявлении всякого рода неспецифических жалоб со стороны нижних отделов живота и отсутствии других очевидных причин. При этом пациентка должна быть направлена к гинекологу для уточнения диагноза. Такой подход несомненно будет способствовать раннему выявлению и своевременному лечению ВЗОМТ, что является залогом снижения риска негативных осложнений. При назначении антибактериальной терапии необходимо учитывать полимикробную природу данной патологии, существующие национальные и международные рекомендации, а также вновь появляющиеся данные о резистентности возбудителей и результатах контролируемых клинических исследований. Следует помнить, что большинство пациенток могут лечиться амбулаторно. Кроме того, успешная борьба с ВЗОМТ невозможна без профилактических мероприятий, включающих повышение медицинской и сексуальной культуры населения, широкое использование барьерных методов контрацепции, своевременное выявление и лечение инфекций, передаваемых половым путем.