Папилломавирусная инфекция (ПВИ) аногенитальной области (АГО) широко распространена во всем мире.

Данные, полученные в ходе эпидемиологических исследований последних лет, свидетельствуют об ускорении развития аногенитальных раков и увеличении фактического онкологического риска при ранней экспозиции инфекции вирусом папилломы человека (ВПЧ) [6].

В России ВПЧ-ассоциированные заболевания АГО характеризуются высокой инвалидизацией, смертностью, поздней выявляемостью и «омоложением» [4, 5]. Это обусловливает необходимость своевременного лечения возникшего заболевания и профилактики инфицирования ВПЧ. Вместе с тем существующие методы лечения ПВИ АГО являются недостаточно эффективными, дают множество побочных эффектов, оказывают кратковременный терапевтический эффект, недопустимы к применению у детей, что делает актуальной проблему поиска новых методов лечения [1, 3].

Актуальным вопросом остается разработка эффективного способа лечения ПВИ АГО у детей и подростков. Оптимальным методом терапии в настоящее время является сочетание лазерной деструкции с одним из способов иммунокоррекции [2].

Цель исследования - оптимизация методов диагностики и лечения ПВИ АГО у детей и подростков.

Для достижения намеченной цели и решения поставленных задач за период с 2005 по 2009 г. проведены динамическое наблюдение и клинико-лабораторное обследование 165 детей и подростков в возрасте от 3 мес до 17 лет, из них 135 (15 мальчиков и 120 девочек) больных ПВИ АГО. Контрольную группу составили 30 детей без ПВИ АГО в анамнезе и на момент исследования.

Исследования проводились в отделениях лазерной хирургии и гинекологии Российской детской клинической больницы Росздрава (гл. врач - д.м.н., проф. Н.Н. Ваганов), в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздрава России (дир. - член-корр. РАН, проф. А.Г. Румянцев); на кафедре акушерства и гинекологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

Критерием включения служили клинические проявления ВПЧ-инфекции в виде кондилом наружных половых органов: генитальной, перианальной области и ануса с распространением на переходную зону прямой кишки. Критерием исключения являлись гиперчувствительность к препаратам интерферона, которая устанавливалась по данным анамнеза или в момент первого введения препарата; гиперчувствительность к препаратам глицирризиновой кислоты; ВПЧ-отрицательные результаты ПЦР-анализа; ВИЧ-инфекция; алкоголизм и/или наркомания; прием противовирусных или иммуномодулирующих препаратов в течение 3 предшествующих месяцев (для 3-й подгруппы исследования); терапия препаратами цитокинов - интерлейкинами (ИЛ-1, ИЛ-2), эритропоэтином, интерферонами и индукторами цитокинов в течение 3 предшествующих месяцев; субклинические и латентные формы ВПЧ-инфекции АГО.

Обследование, лечение и сбор фотоматериалов детей проводились после получения информированного согласия родителей и в их присутствии с соблюдением правил асептики и антисептики, с учетом психологических особенностей пола и возраста детей, этических норм и с выяснением факторов риска. На проведение работы было получено разрешение локального этического комитета.

Дизайн исследования включал период обследования - 1 нед; лечебный период 4-6 нед; период наблюдения и оценки отдаленных результатов на 27-й и 54-й неделях.

В зависимости от использованного метода лечения все пациенты основной группы (n=135) с подтвержденной ПВИ АГО были разделены на три подгруппы: 1-я подгруппа (n=30) - 4 мальчика и 26 девочек в возрасте от 3 мес до 16 лет с ПВИ АГО, у которых лечение кондилом проводилось с помощью лазерной деструкции. Для лазерной деструкции мы применили Nd:YAG-лазер с длиной волны 1064 нм, работающий в импульсном режиме от 3 до 100 Гц, при мощности излучения 10-15 Вт, диаметре луча от 1,5 до 3,0 мм и глубине деструкции от 1 до 3 мм. Лазерная деструкция кондилом проводилась под ингаляционным наркозом с использованием севофлюрана. В после­операционном периоде у всех пациентов применялась стандартная схема ухода за лазерной раневой поверхностью: 1% раствор бриллиантового зеленого 2 раза в день в течение 7-10 дней; при обильной экссудации раневой поверхности - припудривание присыпкой, содержащей неомицина сульфат и бацитрацин 2 раза в день, в течение 7 дней; 2-я подгруппа (n=30): 3 мальчика и 27 девочек в возрасте от 1 мес до 16 лет. Этим детям была выполнена лазерная деструкция кондилом вышеуказанным хирургическим лазером, как и в 1-й подгруппе, но в послеоперационный период добавлен курс низкоинтенсивной лазерной терапии гелий-неоновым лазером (длина волны 630 нм, мощность излучения 7-10 мВт, диаметр пятна 2-5 см, экспозиция 2-3 мин) ежедневно в течение 10 дней. Целью низкоинтенсивной лазерной терапии было получение противовоспалительного, обезболивающего, десенсибилизирующего, бактерицидного, регенераторного и компенсаторного клинических эффектов. Нами использовался аппарат лазерный терапевтический МУСТАНГ Модель 026-БИО, Москва.

3-я подгруппа (n=75): 8 мальчиков и 67 девочек в возрасте от 3 мес до 17 лет. Пациентам данной подгруппы была проведена этапная комбинированная терапия, состоявшая из трех этапов. На I этапе после проведения обследования и установления диагноза экзофитной формы ПВИ АГО назначался препарат интерферона-α2b в свечах в дозировке по 150 000 ЕД детям младше 7 лет, по 250 000 ЕД детям старше 7 лет, 2 раза в день в течение 10 дней, 3 курса по альтернирующей схеме с 20-дневным перерывом. Местно на патологические очаги назначался препарат глицирризиновой кислоты 4 раза в день в течение 4-6 нед. На II этапе на 5-й неделе лечения на фоне второго 10-дневного курса интерферонотерапии выполнялась лазерная деструкция кондилом и проводилась низкоинтенсивная лазерная терапия в послеоперационном периоде в тех же режимах, что и во 2-й подгруппе пациентов. На III этапе через 3 нед после лазерной деструкции - профилактический 10-дневный курс интерферонотерапии в дозировках, указанных выше.

В послеоперационном периоде мы провели сравнительную оценку динамики заживления деструктивных ран у 124 пациентов всех трех подгрупп. Ежедневно проводили вульвоскопию и осмотр АГО, оценивали длительность болевых ощущений, мокнутия раневой поверхности, сроки формирования корочек и полной эпителизации деструктивной раны.

При анализе результатов лечения в обследуемых подгруппах отмечено, что у пациентов 3-й подгруппы на фоне I этапа комбинированной терапии улучшилось клиническое состояние, в связи с чем возникла необходимость проведения сравнительного анализа пациентов 3-й подгруппы до консервативной иммунотропной терапии и после нее (I этап).

Клиническое состояние пациентов оценивалось нами по следующему комплексу жалоб и клинических симптомов: наличие разрастаний, зуда, выделениям, дискомфорту при дефекации и/или мочеиспускании, контактной кровоточивости, распространенности, интенсивности патологического процесса и локализации кондилом. Динамика изменений клинического состояния представлена на рисунке.

Как видно из рисунка, на патологические разрастания при первом посещении жаловались все пациенты, после проведения I этапа комбинированной терапии у 11 (14,7%) пациентов отмечено полное исчезновение кондилом (p<0,001). При первом посещении на зуд жаловался 21 пациент из 75, после прохождения курса иммунотерапии их число уменьшилось до 4 (односторонний критерий Фишера: j=0,93; p=0,0002). Неприятные ощущения при дефекации и/или мочеиспускании при первом посещении отмечали 16 детей, при повторном - один ребенок (j=0,99; р=0,0001). Выделения белого цвета, без запаха, в незначительном количестве были выявлены у 13 больных из 75, после проведения курса иммунотерапии выделений не было обнаружено ни в одном случае (j=0,95; р=0,0001). При первичном осмотре контактная кровоточивость наблюдалась у 6 пациентов из 75, после прохождения курса иммунотерапии - у одного (j=0,24; р=0,058).

Распространенность процесса характеризует количество патологических элементов (кондилом) в АГО. Описание распределения данного признака представлено в табл. 1.

Как видно из табл. 1, после предварительной консервативной терапии в 3-й подгруппе пациентов было отмечено улучшение клинического состояния, характеризовавшееся уменьшением количества кондилом. В 11 (14,7%) случаях отмечено полное клиническое выздоровление (критерий Вилкоксона: Т=0,0; z=5,9; р=0,0000).

Интенсивность патологического процесса - параметр, характеризующий площадь поражения (площадь основания кондилом). Его характеристика также была оценена в баллах. Распределение оценок у пациенток 3-й подгруппы до лечения и после него представлено в табл. 2.

Как видно из представленных данных, отмечалось статистически достоверное (критерий Вилкоксона: Т=21,5; z=4,97; р=0,000001) уменьшение интенсивности патологического процесса после предварительной неспецифической противовирусной терапии.

Локализация кондилом также была оценена в баллах (табл. 3).

Как видно из табл. 3, в результате проведенного I этапа консервативной терапии в 3-й подгруппе отмечалось статистически достоверное (критерий Вилкоксона: Т=0,00; z=5,23; р=0,000000) улучшение клинического состояния пациентов.

Таким образом, можно констатировать, что проведение предварительной консервативной терапии препаратом интерферона α2b системно курсами по 10 дней 2 раза в день и препаратом глицирризиновой кислоты местно 4 раза в сутки в течение 4-6 нед статистически достоверно улучшает клиническое состояние больных, фактически уменьшая все характерные клинические признаки заболевания. В 14,7% случаев отмечено клиническое выздоровление. Все указанные изменения свидетельствуют, скорее всего, о прекращении жизненного цикла ВПЧ и переходе его в неактивное состояние, благоприятное для последующего удаления инфицированного эпителия.

С целью изучения качества регенерации лазерной раны в послеоперационном периоде мы провели сравнительную оценку динамики заживления ран после лазерной деструкции у 124 пациентов всех трех подгрупп. Ежедневно проводились вульвоскопия и осмотр АГО, оценивались длительность болевых ощущений, мокнутия раневой поверхности, сроки формирования корочек и полной эпителизации раны. На эти параметры влияли такие факторы, как интенсивность патологического процесса, распространенность, т.е. условия, определяющие объем оперативного вмешательства. Кроме объема лазерной деструкции на скорость репаративных процессов влияет способ ведения лазерной раны. Как указывалось выше, в 1-й подгруппе (n=30) проводился стандартный уход (обработка 1% раствором бриллиантового зеленого 2 раза в день в течение 7 дней), во 2-й (n=30) и 3-й (n=64) подгруппах в послеоперационном периоде с целью ускорения репаративных процессов проводился курс низкоинтенсивной лазерной терапии (10 процедур) гелий-неоновым лазером. Средние сроки репаративных процессов лазерной раны представлены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, сроки репаративных процессов в трех обследованных подгруппах достоверно различаются. При сравнении средних данных видно, что во 2-й подгруппе длительность и тяжесть послеоперационного периода имеют тенденцию к уменьшению по сравнению с этими данными в 1-й подгруппе, а в 3-й подгруппе имели место еще более короткие сроки регенерации по сравнению с таковыми в 1-й и 2-й подгруппах. У всех детей, получивших лечение с помощью лазерной деструкции, регенерация ран проходила первичным натяжением.

Основными критериями эффективности лечения мы считали частоту рецидивов, нормализацию имунограммы. Частота рецидива в трех подгруппах пролеченных пациентов в зависимости от варианта проведенного лечения оценивалась через 2, 6 и 12 мес (табл. 5).

Наименьшая частота рецидива отмечена в 3-й подгруппе больных.

Для сравнения распространенности рецидивов у больных нами был использован непараметрический критерий &khgr;². Данные сравнения подгрупп через 2 мес представлены в табл. 6.

Данные сравнения частоты рецидивов в подгруппах через 6 мес представлены в табл. 7.

Данные сравнения частоты рецидивов в подгруппах через 1 год представлены в табл. 8.

Как видно из табл. 7 и 8, спустя 6 мес и через 1 год после проведенного лечения у пациентов прослеживалась единая тенденция в виде достоверного снижения частоты рецидивов заболевания в 3-й подгруппе по сравнению с 1-й и 2-й подгруппами.

Таким образом, максимально эффективной оказалась этапная комбинированная терапия, проведенная в 3-й подгруппе. Ее эффективность можно объяснить тем, что прежде чем удалять патологические элементы, необходимо медикаментозно воздействовать на вирусную экспрессию. Проведение интерферонотерапии в свечах в возрастной дозировке по альтернирующей схеме в сочетании с местным применением препарата глицирризиновой кислоты за 4-6 нед до деструктивного лечения является патогенетически оправданным. На фоне неспецифической противовирусной терапии по указанной выше схеме происходят достоверное снижение интенсивности и ограничение патологического процесса, что является благоприятным фактором для проведения деструктивного лечения.

С учетом полученных результатов в ходе данного клинического исследования считаем целесообразным применение разработанного алгоритма диагностики и лечения детей с экзофитной формой ПВИ АГО.

Максимальная эффективность получена при использовании 3-этапной комбинированной терапии детей и подростков с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области: при проведении интерферонотерапии (интерферон-2b) в свечах в возрастной дозировке по альтернирующей схеме в сочетании с местным применением препарата глицирризиновой кислоты за 4-6 нед до применения лазерной деструкции; выполнении деструкции Nd:YAG-лазером и проведении низкоинтенсивной лазерной терапии гелий-неоновым лазером в послеоперационном периоде, через 3 нед после лазерной деструкции - профилактического 10-дневного курса интерферонотерапии.