Невынашивание беременности до настоящего времени остается одной из основных форм акушерской патологии и важнейшей составляющей репродуктивных потерь, достигая 12-15 тыс. в год в виде спонтанных выкидышей и неразвивающейся беременности, а у 2-2,5 тыс. супружеских пар отмечаются повторные прерывания беременности [14]. В структуре общих репродуктивных потерь самопроизвольные аборты составляют 65,3%. При этом важно отметить, что распространенность самопроизвольных абортов в последние годы имеет тенденцию к росту: с 4,21 на 1000 женщин фертильного возраста в 2001 г. до 4,63 в 2010 г. [19]. Наибольшее число пренатальных потерь происходит в ранние сроки беременности: самопроизвольные аборты до 12 нед имели место у 142 859 (82,8%) женщин, в сроке 12-21 нед - у 20 034 (11,6%), в 22-27 нед - у 9636 (5,6%) [19].
В структуре самопроизвольных абортов наблюдается достоверное увеличение доли неразвивающейся беременности (синоним: несостоявшийся аборт, англ. - missed abortion). Число ее наблюдений среди всех случаев самопроизвольных выкидышей в ранних сроках возросло с 10-20% до 45-88,6% в последние годы и не имеет тенденции к снижению [2, 15]. Актуальность этой проблемы связана не только c масштабами репродуктивных потерь, но и с неблагоприятным репродуктивным прогнозом - в 27,4% случаев после перенесенной неразвивающейся беременности отмечается привычное невынашивание беременности [7]. Эта проблема носит не только медицинский, но и социальный характер, поскольку такое осложнение нередко становится неблагополучным исходом желанной и планированной беременности, в том числе после применения вспомогательных репродуктивных технологий. По данным В.Е. Радзинского и соавт. [15], невынашивание беременности наблюдается в 10-25% всех желанных беременностей.
Причины внутриутробной задержки погибшего плода и патологической интактности матки после его гибели до настоящего времени точно не установлены. Основу патогенеза неразвивающейся беременности, независимо от причин возникновения, составляет хронический эндометрит [15]. Наиболее часто в качестве причины неразвивающейся беременности рассматриваются инфекционные заболевания, гормональные и иммунные нарушения у матери, хромосомные аномалии [7, 12, 14]. В структуре этиологических факторов большую группу составляют острые и хронические инфекционные заболевания матери и смешанная вирусно-бактериальная инфекция [7, 8, 23, 30]. В абортном материале и материале прилежащего эндометрия при ранних и поздних самопроизвольных выкидышах обнаруживаются признаки инфекционно-воспалительного процесса, а через 3-4 мес после самопроизвольного аборта у всех пациенток выявляется хронический эндометрит различной степени активности [2].
Вирусные заболевания женских половых органов чаще формируются на фоне иммунодефицитных состояний, и сами способствуют утяжелению вторичных иммунодефицитов. Основной причиной хронизации воспалительного процесса, по современным представлениям, является неадекватность проводимого антибактериального лечения, связанная как с полипрагмазией, так и с изменившейся в последние годы этиологической структурой инфекционной заболеваемости. Воспалительный процесс может развиваться и в результате активизации симбионтной флоры влагалища, например, при всех формах иммунодефицита.
Одной из основных причин неразвивающейся беременности являются гормональные нарушения, все многообразие которых проявляется на уровне эндометрия недостаточностью лютеиновой фазы [3, 18]. Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор, воздействуя на NK-клетки (естественные киллеры), направляет иммунный ответ матери на эмбрион с привлечением менее активных клеток-киллеров - больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD56+, CD 16–. Показано также, что прогестерон стимулирует местную продукцию протеинов, которые связывают NK-клетки, вызывая у них апоптоз [18].
Среди патогенетических факторов возникновения неразвивающейся беременности необходимо отметить структурно-функциональную неполноценность эндометрия в зоне имплантации в связи с предшествующими выскабливаниями слизистой оболочки стенок полости матки [6]. У пациенток репродуктивного возраста с отягощенным акушерским и гинекологическим анамнезом наблюдается высокая частота спорадических прерываний беременности по типу неразвивающейся беременности [11, 13].
В настоящее время общепризнана необходимость незамедлительного прерывания неразвивающейся беременности при любом сроке гестации, поскольку длительная внутриутробная задержка плодного яйца на фоне угнетения ее сократительной деятельности матки сопровождается высоким риском развития инфекционных и гемостазиологических осложнений [10, 15, 17]. Традиционной тактикой при неразвивающейся беременности является хирургическая эвакуация погибшего плодного яйца. Хотя инструментальное выскабливание стенок полости матки является высокоэффективным методом лечения и позволяет добиться результатов в кратчайшие сроки, оно имеет свои недостатки. К ним относятся кровотечение, инфекционные осложнения, травмы шейки и тела матки, синдром Ашермана, бесплодие и возможные осложнения наркоза. Частота развития осложнений в среднем составляет 5,8% [15, 26]. После удаления погибшего плодного яйца процесс восстановления эндометрия более длительный, чем после артифициального аборта [2, 7, 15].
Таким образом, традиционное выскабливание стенок полости матки способствует дополнительной травматизации эндометрия и усугублению имеющихся патогенетических нарушений, что может осложнить наступление и течение последующей беременности. Поэтому чрезвычайно актуальными являются вопросы использования современных методов эвакуации погибшего плодного яйца (плода), позволяющих избежать осложнений хирургического аборта.
В настоящее время в качестве щадящего метода прерывания беременности в ранние сроки рассматривается медикаментозное прерывание беременности с использованием антипрогестогенов, действующим веществом которых является мифепристон - синтетический 19-норстероид, специфически блокирующий рецепторы прогестерона и глюкокортикоидов. Механизм прерывания беременности в ранние сроки предположительно связан с блокадой прогестероновых рецепторов в железистых клетках эндометрия, что изменяет метаболизм простагландинов. Под влиянием мифепристона предотвращается децидуализация эндометрия, возникают структурные изменения в капиллярах децидуальной оболочки на ультраструктурном уровне, что приводит к отторжению имплантированного эмбриона [1, 16, 24]. Мифепристон способствует синтезу простагландинов в эпителии децидуальных желез и угнетению простагландиндегидрогеназы [20, 40]. Возросшие в результате этого концентрации простагландинов индуцируют сокращения матки. В некоторых случаях этого эффекта бывает достаточно, чтобы изгнать плодное яйцо из матки. Однако в большинстве случаев изолированное применение мифепристона не обеспечивает адекватную сократимость миометрия, поэтому он применяется в сочетании с аналогом простагландинов - мизопростолом [20, 29].
Для осуществления медикаментозного аборта в ранние сроки рекомендуется использование мифепристона в дозе 600 мг с введением через 36-48 ч аналога простагландина. С момента утверждения данного метода в большинстве стран, где разрешено применение мифепристона для прерывания беременности ранних сроков, клинические исследования были сфокусированы, главным образом, на поиске оптимальной схемы данной процедуры. Проведенные исследования не выявили взаимосвязи между дозой мифепристона и эффективностью осуществления аборта в ранних сроках: при осуществлении аборта в I триместре беременности эффективность дозы мифепристона 600 мг и однократной дозы 200 мг с последующим введением простагландина одинакова [4, 9, 32].
Однако применение этих препаратов с целью опорожнения полости матки при неразвивающейся беременности пока не нашло широкого применения в нашей стране в связи с недостаточностью данных об их эффективности и безопасности. На общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: от безопасного аборта и контрацепции к безопасным родам», состоявшемся в Казани в 2010 г., В.Е. Радзинский призвал к изысканию возможности применения технологии медикаментозного аборта при неразвивающейся беременности.
Нами был проведен обзор зарубежной литературы, посвященной данной проблеме. В настоящему времени проведено несколько рандомизированных и перспективных исследований с использованием мифепристона и мизопростола для прерывания неразвивающейся беременности. Некоторые из них представлены в таблице.
H. El-Refaey и соавт. в 1992 г. у 60 женщин с неразвивающейся беременностью в сроке менее 13 нед применили мифепристон в дозе 600 мг с последующим через 36-48 ч приемом мизопростола в дозе 600 мкг в два этапа (400 мкг, через 2 ч 200 мкг). Полный аборт произошел в 92% случаев. Подобные результаты были получены C. Lelaidier и соавт. (1993), которые применили мифепристон в дозе 600 мг перорально без простагландинов у 23 женщин с неразвивающейся беременностью. По их данным, мифепристон был эффективен в 82% случаев по сравнению с 8% в группе плацебо.
С целью определения оптимальной дозы мифепристона L. Coughlin и соавт. [27] сравнили результаты медикаментозного прерывания неразвивающейся беременности с использованием 200 мг (у 60 женщин) и 600 мг (у 44 женщин) мифепристона в сочетании и в той, и в другой группе с 400 мкг мизопростола, принятого через 48 ч в два приема по 200 мкг с интервалом 2 ч. В 1-й группе больных положительный результат был достигнут в 82% случаев, во 2-й группе - в 84% случаев. Авторы пришли к выводу, что применение мифепристона в более низкой дозе не снижает его эффективность, а переносится пациентками лучше.
Исследователями [21, 22, 25, 31, 33, 37, 38, 43, 44] широко обсуждаются вопросы способа введения мизопростола, причем предпочтение отдается вагинальному пути введения в связи с большей эффективностью и лучшей переносимостью. При пероральном приеме максимальная концентрация препарата в крови достигается через 15-30 мин, при вагинальном - через 60 мин и сохраняется в крови дольше, этим объясняется более длительный клинический эффект [43, 44]. Перспективным является изучение эффективности сублингвального приема мизопростола [20].
G. Аra и соавт. [22] в 2009 г. опубликовали результаты вагинального применения мизопростола у 300 женщин с неразвивающейся беременностью со сроком до 12 нед: через 24 ч опорожнение матки произошло в 84% случаев, через 48 ч - в 91% случаев, через 7 дней - у 92% больных. По мнению авторов, выжидательная тактика улучшает результаты применения препарата.
N. Ncog и соавт. [34] сравнили эффективность перорального (n=100) и вагинального (n=98) применения мизопростола в дозе 800 мкг при неразвивающейся беременности. Полное изгнание плодного яйца из полости матки при вагинальном применении мизопростола произошло в 92,9% случаев, при пероральном - в 89%. Средняя продолжительность аборта с момента приема препарата до полного опорожнения полости матки при пероральном пути введения (21,04 ч) оказалась достоверно больше, чем при вагинальном (13,47 ч; р=0,041).
Интересна работа R. Machtinger и соавт. [33], в которой они сравнили эффективность применения двух доз по 400 мкг мизопростола, получаемых вагинально, затем перорально с интервалом 24-72 ч у 220 пациенток с неразвивающейся беременностью, наступившей спонтанно (n=167) и после вспомогательных репродуктивных технологий (n=53). Успех лечения составил 72,5 и 92,4% соответственно.
Ряд исследований посвящены изучению эффективности применения мизопростола без предварительного приема мифепристона при неразвивающейся беременности. Авторы предположили, что в связи с патологической имплантацией плодного яйца и низким уровнем прогестерона необходимости применения антипрогестогена нет. При этом существенных различий в результатах медикаментозного прерывания неразвивающейся беременности с использованием мизопростола в сочетании с мифепристоном и без его предварительного приема не обнаружено. Так, по данным A. Gronlund и соавт. [31], применивших мифепристон 600 мг перорально через 48 ч и мизопростол 400 мкг (по 200 мкг с интервалом 2 ч) вагинально (n=54) и две дозы по 200 мкг мизопростола вагинально с интервалом 2 ч (n=73), эффективность составила 74 и 71% соответственно. В исследовании D. Stоckheim и соавт. [42] у 115 женщин с несостоявшимся абортом сроком менее 9 нед сравнивали эффективность и безопасность применения двух разных схем: приема мифепристона 600 мг + мизопростола 800 мкг и приема двух доз мизопростола по 800 мкг с интервалом 48 ч. Эффективность составила 65,5 и 73,6% соответственно.
К факторам, определяющим успех медикаментозного ведения неразвивающейся беременности, по данным ряда авторов [22, 31, 33, 36], относятся низкий паритет и малый срок беременности. Известно, что неоднократная механическая травма эндометрия вызывает его морфофункциональную неполноценность, повреждение рецепторного аппарата, развитие хронического эндометрита и может служить причиной неэффективности медикаментозного аборта [22, 36]. Риск неудачи значительно выше у пациенток, которые имели, по крайней мере, пять предыдущих беременностей (из них 3 аборта и более), чем у пациенток с одной или двумя беременностями в анамнезе, а также при беременности, наступившей в естественном цикле, по сравнению с беременностью после индукции овуляции [33].
Следует отметить, что ни в одном из исследований не сообщалось о случаях тяжелого кровотечения, требующих переливания крови, после медикаментозного прерывания неразвивающейся беременности. Так, A. Davis и соавт. [28] изучили длительность и объем кровяных выделений у 80 женщин с неразвивающейся беременностью сроком менее 11 нед при применении 800 мкг мизопростола вагинально. Длительность кровотечения, по их данным, составила 12-14 дней, по данным H. El-Refaey и соавт. в 1992 г. - 2-22 дня (в среднем 7 дней). Объем кровопотери определялся по количеству использованных прокладок - в среднем 30,5 штуки (от 2 до 125) за 2 нед. Достоверного различия в уровне гемоглобина до прерывания беременности и через 14 дней после него не было выявлено [28, 33].
Частота инфекционных осложнений при применении мифепристона в сочетании с мизопростолом у женщин с неразвивающейся беременностью, по данным A. Gronlund и соавт. [31], составляет 1,9%, тогда как при использовании мизопростола без мифепристона и хирургической эвакуации она была одинаковой и составила 1,4%. Следует отметить, что Г.Б. Дикке и Д.М. Кочев [5] в работе, посвященной осложнениям искусственного прерывания нежелательной беременности в I триместре, указывают частоту данного осложнения после медикаментозного прерывания прогрессирующей беременности менее 1%.
В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях у достаточного числа обследуемых проведено сравнение возможностей медикаментозного и хирургического лечения неполного выкидыша и неразвивающейся беременности в раннем сроке. В исследовании MIST (miscarriage treatment - лечение самопроизвольного аборта) показана значительно более высокая частота экстренной госпитализации и внеплановых процедур хирургического выскабливания стенок полости матки при выжидательной тактике и после медикаментозного аборта, чем после хирургического лечения, хотя риск заражения оказался низким и составил 2-3%, независимо от метода лечения [45].
A. Sotiriadis и соавт. [39] представили результаты метаанализа работ, посвященных количественной оценке относительных преимуществ и рисков различных методов ведения самопроизвольного аборта в I триместре. Авторы сообщают о более высокой эффективности хирургического лечения по сравнению с выжидательной тактикой и медикаментозным прерыванием беременности, однако отмечают низкое методологическое качество большинства анализируемых исследований.
Таким образом, анализ литературы, посвященной проблеме прерывания неразвивающейся беременности, свидетельствует о преимуществе применения медикаментозного аборта в ранние сроки беременности перед традиционным хирургическим лечением. Ограничением применения мифепристона и мизопростола для более бережного опорожнения полости матки при неразвивающейся беременности является риск коагулопатических кровотечений. Коагулопатические нарушения при внутриматочной гибели эмбриона развиваются, как правило, спустя 2-3 нед [15]. Поэтому ранняя диагностика неразвивающейся беременности с помощью ультразвукового исследования, разработка критериев отбора пациенток с учетом оценки семейного тромботического анамнеза, показателей гемостазиограммы, определение оптимальных доз и путей введения препаратов делают потенциально возможным применение технологии медикаментозного аборта для консервативного ведения неразвивающейся беременности.